制藥工程 專業(yè)英語 Unit 25ppt課件

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineering,WangXinliangEastChinaUniversityofScienceandTechnology,Words,physicochemicalpharmacologicalantidoteantimetaboliteantiulcerleuk(a)emias(leucemias)arthritispoliomyelitisinvivo/invitromalignantcondescensionserendipityparadigmfreeenergy/enthalpy/entropyretrospectiverepositorycircumspectregressionanalysisCADD:Computer-AidedDrugDesignSAR:structure-activityrelationshipmorbidity(mortality),a.物理化學的，物化的a.藥理學的n.解毒劑n.抗代謝物（藥）n.抗胃潰瘍的n.白血病n.關節(jié)炎n.脊髓灰質炎；小兒麻痹癥在體內/體外a.惡性的；有害的；n.懷惡意的人n.謙虛；屈尊；傲慢態(tài)度n.意外發(fā)現；偶然發(fā)現n.范例n.自由能/焓/熵a.回顧性的；懷舊的；n.回顧展n.儲藏室；知識庫；智囊團a.周到的；慎重的回歸分析計算機輔助藥物設計構效關系n.發(fā)病率；致病率(死亡率；死亡數),目前的藥物設計與其說是富有成績（成效），不如說是充滿希望的。這意味著在最廣泛意義上運用過去所認知的生物活性與物化特性之間的關系，并且希望可以預測還未合成出來的化合物在藥理學的成功。,Drugdesigntodayismoreofahopethananachievement.Itmeanstheapplicationofpreviouslyrecognizedcorrelationsofbiologicalactivitywithphysicochemicalcharacteristicsinthebroadestsense,inthehopethatthepharmacologicalsuccessofanotyetsynthesizedcompoundcanbepredicted.,但目前所使用的藥物很少是完全按照這種方法被發(fā)現出來。膽堿酯酶抑制劑解毒劑吡啶肟甲基碘化物，抗胃潰瘍藥西咪替丁，以及對抗白血病有活性的一些抗代謝藥都是這樣的例子。,Fewdrugsinusetodaywerediscoveredentirelyinthisway.Thecholinesteraseinhibitorantidotepyridinealdoximemethiodide,theantiulcerdrugCimetidine,andsomeantimetabolitesactiveagainstleukemiasareexamples.,這種方法的主要難點在于：可得的且非常復雜的預測藥物作用機制的方法既不能預測其毒性和副作用，也無法有助于預料在體內藥物的傳輸特性和代謝途徑。當然，在體外產生成功治療療效的藥物或藥劑學上的細胞效應，這些都同樣重要。,Oneoftheprincipaldifficultiesinthisapproachisthattheavailableandverysophisticatedmethodsforpredictingdrugactioncannotforetelltoxicityandsideeffects,nordotheyhelpinanticipatingthetransportcharacteristicsormetabolicfateofthedruginvivo.Theseare,ofcourse,asimportantinproducingatherapeuticallysuccessfuldruginvitroorcellulareffectofthepharmacy.,由于對一種疾病(有關)的生物學或生物化學(方面的知識)基本上無知，我們最好的努力也常常遭受挫折；于是，我們就傾向于劉易斯托馬斯在他的系列精辟文章之一中，所稱謂的“不徹底的技術”，即由于不能理解疾病的基本致病因素所采用的復雜而昂貴的疾病治療方法。,Veryoftenourbesteffortsarefrustratedbybasicignoranceofthebiologyorbiochemistryunderlyingadisease,andwearereducedtowhatLewisThomas,inoneofhisincisiveessays,calls“halfwaytechnology”inreferencetothecomplexandcostlymanagementofdiseaseswhosebasiccausesarenotunderstood.,而與大多數細菌性傳染疾病以及甚至像脊髓灰質炎類某些病毒性疾病的治療方案的簡單性形成鮮明對照的是，對風濕性關節(jié)炎、大多數惡性腫瘤和全部精神類疾病的治療都可歸為此類。,Thetreatmentofrheumatoidarthritis,mostmalignanttumors,andallmentaldiseasesfallsintothiscategory,andcontrastsglaringlywiththesimplicityofdealingwithmostinfectiousdiseasesofbacterialoriginandevensomeviraldiseaseslikepoliomyelitis.,雖然一些臨床藥用化學家和分子藥物學家一直帶著一些謙虛態(tài)度和難以隱忍的急躁情緒努力從事合理的藥物設計，但緩慢卻有前途的發(fā)展仍不斷帶來希望：在該領域的進展比將生物和物理化學運用到人類和動物病理學（所取得的進展）快得多。計算機輔助三維藥物設計的蓬勃發(fā)展有希望產生真正合理藥物設計的紀元（時代）。,Althoughsomepracticingmedicinalchemistsandmolecularpharmacologistsstillregardeffortsatrationaldrugdesignwithsomecondescensionandill-concealedimpatience,aslowrapidbutpromisingdevelopmentgivesrenewedhopethatprogressinthisareawillnotbelessthanintheapplicationofbiologyandphysicalchemistrytohumanandanimalpathology.Theexplosivedevelopmentofcomputer-aideddrugdesigninthreedimensionspromisestoleadtotheeraoftruerationaldrugdesign.,直到二十世紀六十年代早期，藥物設計還是基于長期經驗、敏銳的觀察力、意外發(fā)現、純粹的運氣、和大量艱苦工作的一種直觀上的努力。發(fā)現一種臨床上有效的藥物的概率并不高，據估計為了生產一個具有實用（價值）的藥物需要合成3000-5000個化合物。,Untiltheearly1960s,drugdesignwasanintuitiveendeavorbasedonlongexperience,keenobservation,serendipity,sheerluck,andalotofhardwork.Theprobabilitiesoffindingaclinicallyusefuldrugwerenotgood;itwasestimatedthatanywherefrom3000to5000compoundsweresynthesizedinordertoproduceonepracticaldrug.,隨著當今越來越嚴格的藥品安全監(jiān)管，這個（成功的）比例甚至更小，費用突升，也勢必嚴重延緩新藥的上市。藥物研發(fā)通常所采用的經典方法是分子修飾設計已確證活性的先導化合物的類似物。其指導原則的范例是：在分子結構中的微小改變導致其生物作用的微小、定量的變化。,Withtodaysmorestrictdrugsafetyregulations,theproportionsareevenworseandthecostsskyrocket,retardingtheintroductionofnewdrugstoadangerousextent.Theclassicalmethodusuallyappliedindrugdevelopmentwasmolecularmodificationthedesignofanaloguesofaprovenactive“l(fā)ead”compound.Theguidingprinciplewastheparadigmthatminorchangesinamolecularstructureleadtominor,quantitativealterationsinitsbiologicaleffects.,雖然這在緊密相關的同系物中可能是正確的，但這又取決于“微小變化”的定義。將兩個非常小的氫原子加入麥角堿的8雙鍵上，會消除它們的子宮收縮活性；但嗎啡的N-CH3取代基用更大的苯乙基官能團替代后，則增加其活性近十倍。,Althoughthismaybetrueincloselyrelatedseries,itdependsonthedefinitionofminorchanges,Theadditionoftwoverysmallhydrogenatomstothe8doublebondofergotalkaloidseliminatestheiruterotonicactivity,butreplacementoftheNCH3substituentbythelargephenethylgroupinmorphineincreasestheactivitylessthantenfold.,而只將二乙吖嗪的側鏈只用一個C原子進行延長竟導致氯丙嗪和現代精神藥理學的意外發(fā)現。1983年就有了一篇關于經典設計的回顧性評述。,ExtensionofthesidechainofdiethazinebyonlyonecarbonatomledtotheserendipitousdiscoveryofChlorpromazineandmodernpsychopharmacology.Aretrospectiveaccountofclassicaldrugdesignwasprovidedin1983.,從這些隨機實例中可以得到兩個結論。首先，在構效關系（SAR）研究中，只要其理化性質仍未被探究或其作用的分子基礎仍未知，僅僅是有機分子的結構改變是毫無意義的。在有機化學概念中，結構僅僅是知識庫具有藥物活性的至關重要的大量參數的載體。,Therearetwoconclusionstobedrawnfromtheserandomexamples.First,amerelystructuralchangeinanorganicmoleculeismeaninglessinstructure-activityrelationship(SAR)studiesaslongasitsphysicochemicalconsequencesremainunewploredandthemolecularbasisofitsactionremainsknown.Structure,intheorganicchemicalsense,isonlyarepository,acarrierofnumerousparametersofvitalimportanceofdrugactivity.,從上述實例和無數的其他例子所可以得出的第二個結論是：定性新藥理作用的發(fā)現經常是基于另外的單純系列藥物類似物上的不連續(xù)跳躍性（發(fā)現的結果）；即使采用相當精密的方法，也很難預測。,Thesecondconclusiontobedrawnfromtheaboveexamplesandinnumerableothersisthatthediscoveryofqualitativelynewpharmacologicaleffectsisoftenadiscontinuousjumpinanotherwisemonotonousseriesofdruganaloguesandishardtopredict,evenwithfairlysophisticatedmethods.,Despitethegreatsuccessoftheclassicalmethodsofdrugdesign,theirunpredictabilityandthetremendousamountofwastedeffortexpendedhavenecessitatedthedevelopmentofmorerationalmethodswithamuchhigherpredictivecapability,inanefforttoelevatedrugdesignfromanarttoascience.,盡管藥物設計的經典方法取得了巨大成功，它們的不可預測性和需要付出大量的無效努力使得具有更高預測能力的更合理方法的研發(fā)極為需要，并努力使藥物設計由藝術提升至科學。,Theapproachinvolvingthedesignofanaloguesofanactiveleadcompoundremainsunchanged,andtheexpertiseofthemedicinalchemistisasmuchindemandasever;however,theintuitiveprocessofselectingstructuralmodificationsforsynthesisbecomescircumspectinthisapproach,andmodelsbasedonmultipleregressionanalysisandpatternrecognitionmethods,usingverypowerfulcomputertechniques,areemployedasaids.,盡管涉及活性先導化合物的類似物的設計方法仍未改變，且藥物化學家需要的專業(yè)知識仍象以前那樣多；但在該方法中直觀選擇待合成的結構修飾的過程變得周到全面了，采用非常強大的計算機技術的基于多元回歸分析的模型及模式識別方法也被應用作輔助工具。,Itisobviouslymuchfasterandcheapertocalculatetherequiredpropertiesofnovelcompoundsfromalargepoolofdataontheiranaloguesthantosynthesizeandscreenallsuchnew,compoundsintheclassicalfashion.Onlypromisingcandidatesareinvestigatedexperimentally.,從大量新化合物的類似物的數據庫中計算其所需的性質，比采用經典方式合成并篩選所有這些新化合物，顯然要既快又便宜得多。只有有希望的候選化合物通過實驗才徹底研究。,Theresultsgainedthiswayareincorporatedintothedatabase,expandingandstrengtheningthetheoreticalsearch.Eventually,sufficientmaterialaccumulatestoaidinmakingaconfi