《細胞信息傳遞》PPT課件

細胞信息轉(zhuǎn)導SignalTransduction 內(nèi)容 第一節(jié)信息物質(zhì)第二節(jié)受體第三節(jié)信息的傳遞途徑第四節(jié)信息傳遞途徑的交互聯(lián)系第五節(jié)信息傳遞與疾病 第一節(jié)信息物質(zhì) 一 細胞間信息物質(zhì)二 細胞內(nèi)信息物質(zhì) 一 細胞間信息物質(zhì) 凡由細胞分泌的 調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)統(tǒng)稱為細胞間信息物質(zhì) 又稱為第一信使 根據(jù)信息物質(zhì)的分泌方式將其分為四大類 1 神經(jīng)遞質(zhì) 又稱突觸分泌信號 由神經(jīng)元突觸前膜釋放 如乙酰膽堿 作用時間短 2 激素 又稱內(nèi)分泌信號 如胰島素 腎上腺素等 特點 通過血液循環(huán)到達靶細胞 作用時間長 3 局部化學介質(zhì) 又稱旁分泌信號 如炎癥介質(zhì)特點 通過擴散作用到達靶細胞 作用時間短4 氣體信號 NO由NOS氧化精氨酸胍基生成CO由血紅素加單氧酶氧化血紅素產(chǎn)生 二 細胞內(nèi)信息物質(zhì) 在細胞內(nèi)傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì) 稱為細胞內(nèi)信息物質(zhì) 通常將其中的小分子物質(zhì)如Ca2 DAG IP3 Cer cAMP cGMP稱為第二信使 secondarymessenger cAMP的生成 AC cGMP的生成 GC 磷脂酰肌醇4 5 二磷酸 PIP2 三磷酸肌醇 IP3 二脂酰甘油 DAG 磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C PI PLC IP3和DAG的生成 第三信使 指負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì) 是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白 如立早基因編碼蛋白 c fosc junAP1 第二節(jié)受體 受體 receptor 細胞膜上或胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合 把信號傳遞到細胞內(nèi)部 進而引起生物學效應的特殊蛋白質(zhì) 個別是糖脂 配體 ligand 能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子 包括細胞間信息物質(zhì) 藥物 維生素 毒物等 受體的分類 一 膜受體 二 胞內(nèi)受體 一 膜受體 1 環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道2 G蛋白偶聯(lián)受體 七個跨膜受體3 單個跨膜 螺旋受體4 具有GC活性的受體 1 環(huán)狀受體配體依賴性離子通道 Extracellular Cytoplasmic COOH NH2 i1 i2 i3 e1 e2 e3 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 D R Y 2 G蛋白偶聯(lián)受體 400 600個氨基酸殘基組成的多肽 G protein coupledreceptors S S 與配體結(jié)合 G蛋白作用部位 G蛋白偶聯(lián)受體 1000多種 七個 螺旋受體蛇型受體特點 由一條肽鏈組成的糖蛋白 N端在胞外側(cè) C端在胞內(nèi) 中段形成七個跨膜螺旋結(jié)構(gòu) 有三個胞外環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán) 胞漿面第三個環(huán)能與G蛋白偶聯(lián) G蛋白 一類和GTP或GDP相結(jié)合 位于細胞膜細胞漿面的外周蛋白 由三個亞基 組成 非活化型 三聚體結(jié)合GDP活化型 與 解聚結(jié)合GTP已發(fā)現(xiàn)多種G蛋白 常見的有激動型Gs 抑制型Gi和磷脂酶C型Gp 兩種構(gòu)象 G proteins inhibitionofcAMPproductioninhibitionofCa2 channelsactivationofGIRKK channels G proteinsubtypes increasedsynthesisofcAMPactivationofCa2 andK channels activationofPLC leadingtoactivationofPKC DAG intracellularCa2 release IP3 mediatessignallingbetweenGPCRsandRhoA GTPase functionunderinvestigation G蛋白的 亞基的效應分子及其功能 3 單個跨膜 螺旋受體 酪氨酸蛋白激酶受體型EGFIGF 1PDGFFGF非酪氨酸蛋白激酶受體型GHIFN EPOIL 2 6 具有酪氨酸蛋白激酶的受體 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶的受體 轉(zhuǎn)化生長因子 受體 TGF 型 型 酪氨酸蛋白激酶受體型IGF 1 非酪氨酸蛋白激酶受體型IFN 受體 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶的受體轉(zhuǎn)化生長因子 受體 T R 能自身磷酸化和磷酸化 型受體 4 具有鳥苷酸環(huán)化酶 GC 活性的受體 膜受體由同源的三聚體或四聚體組成配體心鈉素 ANP 鳥苷蛋白部位心血管細胞小腸精子視網(wǎng)膜桿狀細胞可溶性受體 二聚體 具有GC結(jié)合域和血紅素結(jié)合域配體NOCO部位腦肺肝腎 鳥苷酸環(huán)化酶 GC 二 胞內(nèi)受體 包含四個區(qū)高度可變區(qū)DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū) 胞內(nèi)受體 二 受體作用的特點 1 高度專一性2 高度親和力3 可飽和性4 可逆性5 特定作用模式 第三節(jié)信息的傳遞途徑 一 膜受體介導的信息傳遞cAMP 蛋白激酶A途徑 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑cGMP 蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶 TPK 途徑核因子 B途徑TGF 途徑二 胞內(nèi)受體介導的信息傳遞 1 cAMP 蛋白激酶A途徑 G蛋白的調(diào)節(jié)cAMP的生成與降解cAMP的作用機制PKA的作用 激素 H HRG蛋白腺苷酸環(huán)化酶 AC cAMP受體 R 蛋白激酶A PKA 酶或功能蛋白磷酸化生物學效應 與第二信使cAMP有關(guān)的激素 激活腺苷酸環(huán)化酶 促cAMP生成 的激素 抑制腺苷酸環(huán)化酶 抑cAMP生成 的激素 促腎上腺皮質(zhì)素 ACTH 乙酰膽堿 抗利尿激素 ADH 血管緊張素 腎上腺素 腎上腺素 降鈣素類鴉片 卵泡刺激素 FSH 生長激素釋放抑制因子 黃體生成激素 LH 甲狀旁腺素 PTH 促甲狀腺素 TSH 胰高血糖素 機制 C2R2 4cAMPR2 4cAMP C2無活性PKA有活性PKA cAMP生成 腺苷酸環(huán)化酶cAMP降解 磷酸二酯酶 PKA的作用Ser Thr殘基磷酸化 對代謝的調(diào)節(jié)作用對基因表達的調(diào)節(jié)作用cAMP應答元件 cAMPresponseelement CRE cAMP應答元件結(jié)合蛋白 cAMPresponseelementbindingprotein CREB 對功能蛋白的調(diào)節(jié)作用 腎上腺素能受體胰高血糖素受體 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促進心肌鈣轉(zhuǎn)運心肌收縮性增強 增加肝臟糖原分解 進入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄 腎上腺素 受體 腎上腺素 受體復合物 PKA cAMP 磷酸化酶b激酶 磷酸化酶a 糖原合成酶 ATP 磷酸化酶b 磷蛋白磷酸酶 糖原合成 糖原分解 血糖 腎上腺素對糖代謝的調(diào)節(jié) G蛋白 AC 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) PKA對底物蛋白的磷酸化作用 底物蛋白磷酸化的后果生理意義 組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄的阻遏作用加速轉(zhuǎn)錄 促進蛋白質(zhì)的合成 核中酸性蛋白質(zhì)加速轉(zhuǎn)錄加速轉(zhuǎn)錄 促進蛋白質(zhì)的合成 核蛋白體蛋白加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成 細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及功能改變改變膜對水及離子的通透性 微管蛋白構(gòu)象及功能改變影響細胞分泌 心肌肌原蛋白易與Ca2 結(jié)合加強心肌收縮 心肌肌漿網(wǎng)膜蛋白加速Ca2 攝入肌漿網(wǎng)加速肌纖維舒張 腎上腺素能 受體蛋白影響受體功能脫敏化及下調(diào) 2 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑 在收縮 運動 分泌和分裂等復雜的生命活動中 需要Ca2 參與 胞漿內(nèi)Ca2 濃度在0 01 1 mol L比細胞外Ca2 濃度 約2 5mmol L 低得多 通過磷脂酰肌醇信息傳遞的激素 激素作用及部位 促甲狀腺素釋放激素 TRH 促垂體前葉釋放激素 TSH 促性腺激素釋放激素 GnRH 促垂體前葉釋放LH及FSH 血管加壓素 AVP 協(xié)助促垂體前葉釋放ACTH 促甲狀腺素 TSH 促甲狀腺濾釋放甲狀腺素 血管緊張素 促腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮 腎上腺素促血小板釋出ADP 5羥色胺 PIP2水解圖 HHRG蛋白 Gp PI PLC膜上PIP2水解RDAG蛋白激酶C PKC 生物學效應IP3胞內(nèi)Ca2 升高CaM 鈣調(diào)圖 鈣調(diào)蛋白 Calmodulin CaM 鈣結(jié)合蛋白 一條多肽鏈組成 人體的CaM有4個Ca2 結(jié)合位點 當胞漿 Ca2 10 2mmol L時 Ca2 與CaM結(jié)合 導致CaM構(gòu)象改變 激活Ca2 CaM激酶 后者可使某些酶或蛋白質(zhì)的特定Ser Thr殘基磷酸化而改變其活性 可被Ca2 CaM調(diào)節(jié)的酶 腺苷酸環(huán)化酶肌球蛋白激酶 Ca2 依賴PKCNAD激酶 Ca2 CaM ATP酶磷脂酶A2 Ca 磷脂依賴的蛋白激酶磷酸化酶b激酶 環(huán)核苷酸磷酸二酯鍵磷酸化蛋白磷酸酶2B 3 磷酸甘油脫氫酶丙酮酸羧化酶 糖原合成酶丙酮酸脫氫酶 鳥苷酸環(huán)化酶丙酮酸激酶 鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶 IP3 Ca2 鈣調(diào)蛋白激酶途徑 與Gp 結(jié)合 PLC 質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸 PIP2 IP3 DG 肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開放 釋放鈣離子 作為第二信使調(diào)節(jié)細胞多種功能 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學效應 1腎上腺素能受體內(nèi)皮素受體血管緊張素 受體 PKC 一條多肽鏈組成 N端為調(diào)節(jié)區(qū)段 C端為催化區(qū)段 調(diào)節(jié)區(qū)段與DAG 磷脂酰絲氨酸 Ca2 結(jié)合時 PKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性 使底物蛋白Ser Thr殘基磷酸化 PKC對代謝 基因表達 細胞分化和增殖起作用 DG 蛋白激酶C途徑 DG Ca2 PKC活化 細胞膜Na H 交換蛋白磷酸化 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 AP 1 NF B H 外流增加 Na 內(nèi)流增加 促進靶基因轉(zhuǎn)錄 3 cGMP 蛋白激酶途徑 cGMP生成與降解鳥苷酸環(huán)化酶 GC 磷酸二酯酶GTPcGMP5 GMPMg2 PPiH2OcGMP的作用是激活蛋白激酶G PKG 使有關(guān)蛋白Ser Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學作用 鳥苷酸環(huán)化酶 GC 膜結(jié)合型GC胞漿可溶型GC 精氨酸 鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導途徑 此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi) 激活胞漿可溶性 心鈉素腦鈉素 激活膜結(jié)合性 GTPcGMP 激活PKG 磷酸化靶蛋白 引起血管舒張等生物學效應 4 酪氨酸蛋白激酶 TPK 途徑 受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體型TPK Ras MAPK途徑 非受體酪氨酸蛋白激酶途徑JAKs STAT途徑 受體型TPK Ras MAPK途徑 EGFIGF 1PDGFFGF 二聚體化 GRB2 SOS具有SH2 SH3結(jié)構(gòu)域 靜息時兩者結(jié)合 游離在胞漿 ras蛋白又稱小G蛋白Ras GDP無活性Ras GTP有活性 磷酸化的sos可促進GDP從ras上解離 raf蛋白 具有Ser Thrproteinkinase raf蛋白的底物是MAPK系統(tǒng) MAPK mitogenactivatedproteinkinase 絲 蘇氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶被MAPKK磷酸化激活 轉(zhuǎn)移至核內(nèi) 可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化 從而改變基因表達狀態(tài) 作用 接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi) 參與細胞增殖 分化及調(diào)亡等多種細胞功能的調(diào)控 活化受體TPK 結(jié)合生長因子后 受體TPK二聚化導致自身磷酸化 Grb2 含有SH2區(qū)的生長因子連接蛋白 SH3 SOS吸引到細胞膜 Ras GDP 活化Raf 激活MEK MAPK K K 胞漿蛋白磷酸化 進入核促進靶基因轉(zhuǎn)錄 EGF PDGF等生長因子 Ras GTP 有活性 1 經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶 一 受體酪氨酸蛋白激酶途徑 TPK PLC PKC圖 2 經(jīng)PLC 激活蛋白酶C 活化受體TPK 激活PLC PIP2 IP3 DG Ca2 PKC Raf ERK MAPK K K 靶基因轉(zhuǎn)錄 一 受體酪氨酸蛋白激酶途徑 3 經(jīng)AC激活蛋白酶A 非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導途徑JAKs STAT途徑 受體本身無酪氨酸蛋白激酶活性 常見的配體為一些細胞因子 如白介素 IL 干擾素 INF 紅細胞生成素等 以干擾素為例說明 INF 受體 胞漿內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶 JAK激酶 結(jié)合并磷酸化JAK激酶 結(jié)合并磷酸化STAT 信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 入核 誘導靶基因表達促進多種蛋白合成 進而增強細胞抵御病毒感染能力 IFNSignalPassway 配體結(jié)合活化JAKsSTAT磷酸化受體活化的STAT入核 與調(diào)控部位結(jié)合 基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉 生物學效應 5 核因子 B途徑 NF B 核因子 B nuclearfactor B NF B 途徑體系主要涉及機體防御 組織損傷和應激 細胞分化和凋亡及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞 NF B途徑 6 TGF 途徑 轉(zhuǎn)化生長因子家族 TGF 活化素 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP 調(diào)節(jié)增殖 分化 遷移 凋亡等反應 絲 蘇氨酸蛋白激酶受體 Smad分子家族同源或異源寡聚體 二 胞內(nèi)受體介導的