生物合成藥物學(xué)(總論)ppt課件

生物合成藥物學(xué) ?？←怑 mail Tel 87542763 h 2004年4月 I總論第一章序論一 生物合成藥物學(xué)概念及其沿革生物藥物 是指運(yùn)用生物學(xué) 醫(yī)學(xué) 生物化學(xué)等的研究成果 從生物體 生物組織 細(xì)胞 體液等 綜合利用物理學(xué) 化學(xué) 生物化學(xué) 生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防 治療和診斷的制品 生物合成藥物學(xué) 是一門以現(xiàn)代分子生物學(xué)理論及生物技術(shù)為主導(dǎo)來研制藥物的邊緣性應(yīng)用學(xué)科 是隨著本世紀(jì)50年代醫(yī)學(xué) 微生物學(xué) 生物化學(xué) 分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等多種學(xué)科以及近代生物技術(shù)的發(fā)展而逐漸從藥物化學(xué)中衍生獨(dú)立出來的一門新學(xué)科 日后又緊隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的誕生和DNA重組 細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù) 單克隆抗體 基因治療等新生物技術(shù)發(fā)展而長大 成為一個(gè)面向二十一世紀(jì)充滿活力的生物合成藥物新領(lǐng)域 分子生物學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)微生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)疫苗遺傳學(xué)生物技術(shù)診斷化學(xué)工程家畜生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)海洋生物技術(shù) 歷史沿革 生物合成藥物學(xué)是隨著抗生素 維生素 氨基酸 核酸藥物 酶和酶抑制劑等由微生物發(fā)酵代謝所產(chǎn)生的生物合成藥物的發(fā)現(xiàn)和必須由微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)所共同來完成的甾體激素類藥物 新青霉素和新頭孢菌素等半合成藥物的誕生而成長的 二 生物合成藥物與初期生物技術(shù)的形成及近代生物技術(shù)的發(fā)展 第二代生物技術(shù) 傳統(tǒng)生物技術(shù)近代生物技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù) 釀造工藝 工業(yè)發(fā)酵 微生物發(fā)酵 以重組DNA技術(shù)為核心的高技術(shù)綜合體 三 現(xiàn)代生物技術(shù)興起與生物合成藥物新發(fā)展 第三代生物技術(shù) 形成了以基因工程為主導(dǎo) 包括微生物工程 細(xì)胞工程和酶工程的新領(lǐng)域 其中有 重組DNA技術(shù) 原生質(zhì)體和原生質(zhì)體融合技術(shù) 突變生物合成技術(shù) 淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù) 組織培養(yǎng)技術(shù) 單克隆抗體 選擇性生物催化合成 基因治療等 例 應(yīng)用DNA重組技術(shù)研制胰島素 生長激素 紅細(xì)胞生長素等 應(yīng)用基因治療方法治療腫瘤 遺傳病 艾滋病等 四 選擇性生物催化與手性藥物的對映體不對稱合成化學(xué)方法 合成難度大 很難應(yīng)用于工業(yè) 選擇性生物催化 能合成各種復(fù)雜的立體異構(gòu)體 并能適用于大規(guī)模生產(chǎn) 五 單克隆抗體與現(xiàn)代生物合成藥物1975年 首創(chuàng)淋巴雜交瘤技術(shù) 1 單克隆抗體在免疫診斷中的應(yīng)用腫瘤單細(xì)胞抗體診斷 生物試劑的單克隆抗體診斷 環(huán)境和食品衛(wèi)生的單克隆抗體診斷 2 單克隆抗體在靶藥物中的研制和疾病中治療和預(yù)防在腫瘤治療中的應(yīng)用 在移植中的應(yīng)用 在病原體方面中的應(yīng)用 作為疫苗的抗獨(dú)特型抗體的應(yīng)用 在藥物中毒和毒素方面的應(yīng)用 六 基因治療與臨床治療及藥物研究基因治療是基因重組技術(shù)在醫(yī)學(xué)臨床治療上的一項(xiàng)新技術(shù) 是將外源基因通過載體導(dǎo)入體內(nèi)并在體內(nèi) 器官 組織 細(xì)胞等 表達(dá) 從而達(dá)到治療的目的 應(yīng)用前景 遺傳病 重要病毒性傳染病 如各類型肝炎和艾滋病等 惡性腫瘤 心腦血管疾病和老年病等 七 利用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)植物來源藥物現(xiàn)狀 我國中藥材野生資源流失嚴(yán)重 人工栽培導(dǎo)致品質(zhì)退化 大量砍伐森林導(dǎo)致生態(tài)系統(tǒng)破壞 現(xiàn)代生物技術(shù) 植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù) 單細(xì)胞培養(yǎng) 原生質(zhì)體培養(yǎng)等 八 基因工程和現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè) 1 基因工程和蛋白質(zhì)工程 人胰島素 人生長激素 干擾素等 2 代謝工程 是用基因工程技術(shù)設(shè)計(jì)和構(gòu)建細(xì)胞和生物體的代謝系統(tǒng) 以改變其代謝 產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物 提高其能量效率 3 基因診斷和基因治療 包括基因補(bǔ)償 基因糾正 反義核酸技術(shù)等 4 組織工程 器官移植 5 抗體工程 九 基因工程技術(shù)應(yīng)用于抗生素 維生素等藥物的研究和生產(chǎn)抗生素 維生素等藥物需要應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行基因設(shè)計(jì) 構(gòu)建來改良菌種性能 減少能量消耗 減少和縮短工藝步驟等才能全面提高生產(chǎn)水平 十 基因工程藥物必須嚴(yán)格的生產(chǎn)管理及質(zhì)量控制 一 生物合成藥物的特性及分類特性藥理學(xué)特性 治療的針對性強(qiáng) 如 細(xì)胞色素C 藥理活性高 如ATP 毒副作用小 營養(yǎng)價(jià)值高 如蛋白質(zhì) 核酸 糖類 脂類 生理副作用 如免疫反應(yīng) 過敏反應(yīng)等 生產(chǎn) 制備中的特殊性 原料中的有效成分含量低 穩(wěn)定性差 易腐敗 注射用藥有特殊要求 檢驗(yàn)上的特殊性 除理化檢驗(yàn)指標(biāo) 更要有生物活性檢驗(yàn)指標(biāo) 第二章生物合成藥物的分類及其發(fā)展趨勢 2 按原料來源分類人體組織來源的生物藥物 人血液制品 干細(xì)胞動(dòng)物來源的生物藥物 包括動(dòng)物臟器制藥的全部內(nèi)容植物組織來源的生物藥物 具有藥用價(jià)值的天然有機(jī)化合物微生物來源的生物藥物 抗生素 核酸 維生素 酶等海洋生物來源的生物藥物 甲殼素 海洋生物種類繁多 是豐富的藥物資源寶庫 3 按化學(xué)成分劃分 1 醇酮類藥物乙醇 丁醇 丙酮及甘油等 2 有機(jī)酸類藥物乙酸 葡萄糖酸 檸檬酸 乳酸等 3 維生素類藥物維生素A 維生素B1 維生素B2 維生素B12維生素C 維生素H等 4 氨基酸類藥物生產(chǎn)方法 化學(xué)合成法 水解法 微生物發(fā)酵法 5 生物堿類藥物麥角生物堿 托派生物堿和羥基生物堿等 6 抗生素類藥物鏈霉素 四環(huán)素類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 氨基糖甙類抗生素 4 半合成藥物半合成藥物是指一個(gè)藥物其中部分結(jié)構(gòu)從天然資源得到的或應(yīng)用生物轉(zhuǎn)化反應(yīng) 大部分是生物轉(zhuǎn)化反應(yīng) 來解決藥物化學(xué)合成中難以合成的某些中間體而制得的藥物 現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于甾體激素 維生素 氨基酸和抗生素等各類藥物的制備中 5 酶制劑與酶抑制劑 1 酶制劑鏈球菌激酶 鏈球菌脫氧核糖核酸酶 膠原酶 細(xì)胞色素C 2 酶抑制劑胃酶抑制劑 糜蛋白抑制劑 彈性酶抑制劑 脂酰輔酶A合成酶抑制劑等 3 內(nèi)酰胺酶抑制劑棒酸 與 內(nèi)酰胺抗生素配伍可預(yù)防酶對抗生素的水解 保證療效 二 基因工程技術(shù)應(yīng)用于生物合成藥物的研究及生產(chǎn)1 基因工程藥物的概念所謂基因工程藥物就是先確定對某種疾病有預(yù)防和治療作用的蛋白質(zhì) 然后將控制該蛋白質(zhì)合成過程的基因取出來 經(jīng)過一系列基因操作 最后將該基因放入可以大量生產(chǎn)的受體細(xì)胞中去 這些受體細(xì)胞包括細(xì)菌 酵母菌 動(dòng)物或動(dòng)物細(xì)胞 植物或植物細(xì)胞 在受體細(xì)胞不斷繁殖過程中 大規(guī)模生產(chǎn)具有預(yù)防和治療這些疾病的蛋白質(zhì) 即基因疫苗或藥物 2 常見的基因工程藥物細(xì)胞因子 1 干擾素 IFN 系列干擾素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛的抗病毒 抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的可溶性糖蛋白 干擾素在整體上不是均一的分子 可根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞分為3種類型 白細(xì)胞產(chǎn)生的為 型 成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的為 型 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的為 型 根據(jù)干擾素的產(chǎn)生細(xì)胞 受體和活性等綜合因素將其分為2種類型 型和 型 目前我國已批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種有IFN 1b 2a 2b 四種 干擾素可治療肝炎 流行性感冒等常見病毒性疾病 也有抗癌細(xì)胞增殖的作用 并已應(yīng)用于乳腺癌 骨髓癌等多種癌癥的治療 2 白細(xì)胞介素 IL 系列白細(xì)胞介素是一類介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子 目前已發(fā)現(xiàn)15種 目前國內(nèi)外上市僅有IL 2和125IIL 2兩種 國內(nèi)IL 3 IL 4 IL 6正在加緊研制 IL 2臨床主要應(yīng)用于抗腫瘤 如白血病 腎癌 黑色素瘤等 市場容量較小 3 集落刺激因子 CSF 系列集落刺激因子是一組控制粒細(xì)胞 單核巨噬細(xì)胞和某些造血細(xì)胞繁殖和分化的糖蛋白 是癌癥化療 放療和骨髓移植后的重要輔助治療藥物 4 促紅細(xì)胞生成素 EPO EPO具有促紅細(xì)胞生成作用和替代輸血療效 是當(dāng)今最成功的生物工程藥物 5 堿性成纖維細(xì)胞因子 bFGF 重組bFGF是由155個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽 主要作用是促進(jìn)血管新生 促進(jìn)軟組織 軟骨組織 骨組織的損傷修復(fù) 并具神經(jīng)營養(yǎng)作用 應(yīng)用于燒傷 創(chuàng)傷 燙傷 神經(jīng)潰瘍 肌肉萎縮等 其它細(xì)胞因子類藥物值得關(guān)注的品種有腫瘤壞死因子 TNF 肝細(xì)胞生長因子 HGF 神經(jīng)生長因子 NGF 等 激素 1 重組生長激素 hGH 重組生長激素主要用于作侏儒癥的治療 還可用于治療燒傷 創(chuàng)傷 骨折 出血性潰瘍等 2 基因工程胰島素 Insulin 基因工程胰島素是世界上第一個(gè)商品化的基因工程產(chǎn)品 于1982年Lilly公司研制成功 胰島素是治療胰島素依賴型糖尿病的首選藥物 具有不可替代的治療作用 酶 1 鏈激酶 rSK 鏈激酶是一種搶救急性心肌梗塞等疾病的特效藥 2 超氧化物歧化酶 SOD 1969年SOD成為第一個(gè)被定義為抗氧自由基的物質(zhì) 30余年研究表明SOD可有效地清除超氧自由基 目前在美國天然SOD已作為藥品應(yīng)用于臨床 SOD可應(yīng)用于腎移植 燒傷 早產(chǎn)兒氧中毒及抗衰老等方面 3 基因工程藥物的現(xiàn)狀主要是重組蛋白質(zhì)類藥物 如胰島素 干擾素 人血清白蛋白等 疫苗 單克隆抗體及各種細(xì)胞生長因子 2001年全球生物技術(shù)公司總數(shù)已達(dá)4284家 其中上市公司有622家 銷售總額約為348億美元 其中基因藥物的銷售額為250億美元 占總銷售額的70 從整個(gè)產(chǎn)業(yè)的分布情況看 生物技術(shù)公司主要集中在歐美 占全球總數(shù)的85 歐美公司的銷售額占全球生物技術(shù)公司銷售額的97 美國是世界生物工程產(chǎn)業(yè)的龍頭 美國的生物工程公司占全球生物工程公司總數(shù)的55 達(dá)到1466家 2001年的銷售額達(dá)285億美元 占全球銷售總額的82 美國上市生物工程公司為318家 占全球的55 市值達(dá)2500億美元左右 最典型的是紅細(xì)胞生長素 EPO 從1989年投入市場以后 它已經(jīng)為開發(fā)商安進(jìn)公司帶來了超過100億美元的利潤 也使得安進(jìn)一躍成為全美最大的生物工程公司 總資產(chǎn)已高達(dá)161億美元 日本在生物技術(shù)的開發(fā)上僅次于美國 目前共有生物制藥公司約600家 其中麒麟啤酒 中外制藥等著名廠商不僅在日本國內(nèi)處于生物工程制藥方面的領(lǐng)先地位 而且不斷加強(qiáng)世界市場的開拓 進(jìn)入歐洲和亞洲市場 歐洲在生物技術(shù)的開發(fā)上稍落后于日本 但近兩年來歐洲在生物技術(shù)的投入和新公司成立的數(shù)量上急速增長 目前歐洲的生物制藥公司約有300家 但還處于發(fā)展的開始階段 我國生產(chǎn)基因工程藥物的廠家有60余個(gè) 已有20余種基因工程藥物上市 主要有重組人干擾素 重組人胰島素 乙型肝炎疫苗等 美國批準(zhǔn)上市的部分基因工程藥物 我國現(xiàn)已批準(zhǔn)的部分基因工程藥物 我國已上市的基因工程藥物 4 基因工程技術(shù)在改進(jìn)傳統(tǒng)生物合成藥物生產(chǎn)工藝上的應(yīng)用應(yīng)用基因工程技術(shù)構(gòu)建高產(chǎn)菌株 克隆與氧傳遞有關(guān)的血紅蛋白基因 提高發(fā)酵水平 構(gòu)建外源基因克隆至產(chǎn)生菌 使產(chǎn)生菌減少步驟或由一個(gè)菌直接合成終點(diǎn)產(chǎn)物 5 應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)我國寶貴的中藥 1 大規(guī)模培養(yǎng)試管植物以保存我國稀有珍貴品種和防止品種退化 2 應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來獲得我國傳統(tǒng)的植物藥材活性成分 3 以深層發(fā)酵技術(shù)來研制我國傳統(tǒng)藥物 4 采用遺傳轉(zhuǎn)化器官的擴(kuò)增辦法來培養(yǎng)植物的根部的藥材 6 轉(zhuǎn)基因動(dòng) 植物生產(chǎn)藥物的研究 1 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的藥物研究應(yīng)用轉(zhuǎn)基因牛 羊等家畜生產(chǎn)藥物的優(yōu)點(diǎn) 可得到天然活性較高的產(chǎn)品 如乳鐵蛋白 血紅蛋白 生長激素等 2 轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)的藥物研究腦非肽 轉(zhuǎn)基因油菜和擬南芥菜 表皮生長因子和促紅細(xì)胞生長素 轉(zhuǎn)基因煙草 干擾素 轉(zhuǎn)基因蕪箐 第三章21世紀(jì)生物醫(yī)藥的展望1 生物活性蛋白的多肽和細(xì)胞因子的研究和開發(fā)繼續(xù)是本世紀(jì)非?；钴S的熱點(diǎn)2 人類基因組計(jì)劃對整個(gè)生命科學(xué)與人類健康的影響人類基因組計(jì)劃 HumanGenomeProject HGP 其全稱是 人類基因組作圖和測序計(jì)劃 此計(jì)劃是以美國為主 通過國際合作 在15年 1990 2005 內(nèi)由美國政府投資30億美元 完成人基因組23對染色體上約3 5萬個(gè)基因的作圖 和DNA全長的測序 并進(jìn)一步研究生物和醫(yī)學(xué)上有重要意義的基因的結(jié)構(gòu)和功能 我國承擔(dān)了占人類基因組1 區(qū)域的測序任務(wù) 2003年4月HGP已宣布完成 基因組的研究將轉(zhuǎn)向功能基因組的研究 人類基因組計(jì)劃的意義這一計(jì)劃的科學(xué)意義重大 可與產(chǎn)生原子彈的曼哈頓工程和人類登月阿波羅飛行任務(wù)相媲美 是當(dāng)前國際生物學(xué) 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)引人注目的工程 是人類自然科學(xué)史上最重大的研究項(xiàng)目之一 將推動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展 生物與醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究基因診斷 基因療法 基因藥物帶動(dòng)一批高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展 人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng) 1985年 美國能源部 DepartmentofEnergy DOE 提出 要將共包含約3 109堿基對的人類基因組全部堿基序列分析清楚 1986年 美國宣布啟動(dòng) 人類基因組計(jì)劃 HumanGenomeProject HGP 人類基因組計(jì)劃的發(fā)展1999年12月1日 首條人類染色體完成測序 人類第22號染色體DNA全序列測定宣布完成 2000年4月6日 美國Celera遺傳信息公司宣布 該公司已破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼 2000年5月 科學(xué)家聚集美國冷泉港 宣布人類基因組草圖的完成 六國科學(xué)家組成的國家人類基因組中心主要研究比例 美國 WASH MIT等7家研究中心 貢獻(xiàn)率為54 英國 SANGER一家研究中心 貢獻(xiàn)率為33 日本 RIKEN等兩家研究中心 貢獻(xiàn)率為7 法國 GENOSCOPE研究中心 貢獻(xiàn)率為2 8 德國 IMB等3家研究中心 貢獻(xiàn)率為2 2 中國 北京華大研究中心 國家南北方基因研究中心等三家 貢獻(xiàn)率為1 二000年六月二十六日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成 人類基因組計(jì)劃首席科學(xué)家 美國國家人類基因組研究所所長弗朗西斯 柯林斯介紹情況 人類基因組草圖基本信息 由31 65億bp組成含3 3 5萬基因與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的基因占2 人類基因組 中國人類基因組計(jì)劃 1993年 中國人類基因組計(jì)劃 CHGP 啟動(dòng) 首先開展了 中華民族基因組中若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究 1997年 我國啟動(dòng)了 重大疾病相關(guān)基因的定位 克隆 結(jié)構(gòu)與功能研究 項(xiàng)目 之后 在上海和北京相繼成立了國家人類基因組南 北兩個(gè)中心 中國人類基因組計(jì)劃研究成果 1 測序任務(wù) 第三條染色體3000萬bp精確度99 99 發(fā)現(xiàn)142個(gè)基因 其中80個(gè)為預(yù)測基因 人類基因組計(jì)劃1 測序中國實(shí)驗(yàn)室 3 轉(zhuǎn)基因動(dòng) 植物在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用 1 利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)活性蛋白的多肽及異體移植器官 2 利用轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)活性蛋白質(zhì)的多肽和因子及基因工程疫苗 3 用轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)基因工程疫苗 4 基因治療成為藥物治療上的又一次革命 5 21世紀(jì)將大力建立生物催化的手性藥物工業(yè)生產(chǎn) 6 應(yīng)用基因工程等現(xiàn)代生物技術(shù)改進(jìn)生物醫(yī)藥的生產(chǎn)工藝 7 應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)酵法代替從植物中提取天然藥物 干細(xì)胞研究與發(fā)展前景 長期以來 人類一直在研究和尋找能治愈各種疾病 抗衰老甚至長生不老的方法 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展 尤其是干細(xì)胞的研究 人類的這些幻想正在逐步變成現(xiàn)實(shí) 1998年 美國 科學(xué) 雜志將干細(xì)胞的研究成果列在十大科學(xué)進(jìn)展的首位 干細(xì)胞的定義干細(xì)胞 Stemcell 即起源細(xì)胞 在細(xì)胞的分化過程中 細(xì)胞往往由于高度化分而完全失去了再分裂的能力 最終衰老死亡 機(jī)體在發(fā)展適應(yīng)過程中為了彌補(bǔ)這一不足 保留了一部分未分化的原始細(xì)胞 因此 干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞 干細(xì)胞的分類 全能干細(xì)胞多能干細(xì)胞單能干細(xì)胞 按分化潛能 按發(fā)育狀態(tài) 胚胎干細(xì)胞成體干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞 ES細(xì)胞是一種高度未分化細(xì)胞 它具有發(fā)育的