細胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué).doc

第一章 細胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)的目標是維護與促進人類健康?；仡欋t(yī)學(xué)發(fā)展史，可以看到，醫(yī)學(xué)的發(fā)展和生物學(xué)的發(fā)展是相互依賴和豐富的?，F(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)有四大基礎(chǔ)學(xué)科，即細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和生態(tài)學(xué)。毫無疑問，細胞生物學(xué)是生命科學(xué)最重要的基石；當然，細胞生物學(xué)也是醫(yī)學(xué)科學(xué)的重要基礎(chǔ)。本書的標題為醫(yī)學(xué)細胞生物學(xué)，因此其重點是闡述與醫(yī)學(xué)密切相關(guān)的細胞生物學(xué)內(nèi)容。第一節(jié)細胞和細胞生物學(xué)細胞（cell），是英國科學(xué)家Hooke于1665年發(fā)現(xiàn)的，他當時見到的僅僅是植物細胞壁。與此同時，荷蘭科學(xué)家Leeuwenhoek于1677年觀察了人和哺乳動物的精子以及細胞與纖毛蟲等。19世紀中葉，德國科學(xué)家Schleiden與Schwann兩人共同提出“一切植物、動物都是由細胞組成的?！边@就是著名的細胞學(xué)說（cell theory）。這個學(xué)說的建立對現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展具有重要意義。恩格斯把細胞學(xué)說、能量守恒定律與達爾文的進化論并列為19世紀自然科學(xué)的“三大發(fā)現(xiàn)”。正由于一切生物都無不由細胞所組成，這就使人們從無限多樣的生物世界中看到了它的統(tǒng)一性。隨后的100余年，由于研究技術(shù)的限制，主要集中研究細胞的化學(xué)組成及形態(tài)結(jié)構(gòu)，被稱之為細胞學(xué)（cytology）。20世紀30年代以后，由于大量采用了近代物理與化學(xué)技術(shù)，同時，物理學(xué)家、生化學(xué)家、遺傳學(xué)家及微生物學(xué)家等一起闖入細胞與生命科學(xué)的研究，這一階段的細胞研究已由純形態(tài)的細胞學(xué)階段發(fā)展形成細胞生物學(xué)（cell biology）。值得指出的是，電子顯微鏡的發(fā)明，使人們得以了解細胞的超微結(jié)構(gòu)（ultrastructure）。此后，英國科學(xué)家Watson與Crick于1953年提出了DNA分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，在此基礎(chǔ)上又提出了遺傳信息傳遞的“中心法則?！痹诖嘶A(chǔ)上形成的分子生物學(xué)（molecular biology）是繼細胞學(xué)說與進化論以來生物學(xué)的第二次革命。從此細胞生物學(xué)與分子生物學(xué)分別從細胞、亞細胞與分子水平三個層次來研究細胞的結(jié)構(gòu)與機能，并將三個層次的研究有機地結(jié)合起來，動態(tài)地探索細胞的基本活動規(guī)律，包括細胞的代謝、增殖、生長、分化、發(fā)育、運動與衰老和死亡等一系列生命現(xiàn)象。兩門學(xué)科相互滲透與融合，發(fā)展成為分子細胞生物學(xué)（molecular cell biology）?？梢灶A(yù)見，分子細胞生物學(xué)的研究必將為整個醫(yī)學(xué)科學(xué)從理論到實踐開拓出無限廣闊的光輝前景。今天的地球是個瑰麗多彩的生態(tài)世界，包括數(shù)以百萬計的動物、植物和微生物品種。所謂生物多樣性（biodiversity）是指地球上所有生命形式的總和。必須指出的是，細胞是一切生命活動的基本單位，沒有細胞就沒有完整的生命。這意味著一切有機體均由細胞構(gòu)成，細胞是構(gòu)成有機體的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。以人體為例，卵子與精子融合為受精卵（單細胞）時，便是人的生命的起始。受精卵細胞一分為二，然后不斷分裂與分化，直至發(fā)育成為由多達1014個細胞的人體。人體內(nèi)大約有200多種不同類型的細胞，功能相同的細胞群體構(gòu)成機體的各種組織（tissues）。人體的細胞雖然都是高度“社會化”的細胞，具有分工與協(xié)同的相互關(guān)系，但每個細胞具有自己獨立的有序的完整結(jié)構(gòu)與功能體系?？傊?，細胞是有機體生長與發(fā)育的基礎(chǔ)，必須指出的是病毒（virus）是非細胞形態(tài)的生命體，但病毒必須寄生在細胞內(nèi)才能表現(xiàn)出它的基本生命特征（繁殖與遺傳）。因此，即使就病毒而言，也應(yīng)當認為細胞是生命活動的基本單位。第二節(jié) 細胞的進化生命，只是原始地球發(fā)展到一定時期的產(chǎn)物。大約30多億年以前，我們這個星球還是一片死寂荒漠。原始細胞(primordial cell)的出現(xiàn)，標志著生物發(fā)展史上的一次大的飛躍。從某種意義上來說，細胞是由分子進化到人類之間的中間階段。進化是生物學(xué)的中心法則。整個進化過程包括從分子到原始細胞、從原核細胞到真核細胞以及從單細胞生物到多細胞機體三個發(fā)展階段。一、 從分子到原始細胞生命的進化是通過化學(xué)的進化而實現(xiàn)的。在生命出現(xiàn)以前的遠古時代，經(jīng)歷了元素形成（C、H、O、N、P、S、鹵素及金屬）及簡單化合物（CH4、CO2、H2O、H2S、H3PO4及NH3等）兩個階段，然后形成了四大類有機物，即氨基酸、核苷酸、糖類及脂肪酸，在此基礎(chǔ)上又進一步聚合演變成多肽、多核苷酸、多糖及脂類。從分子生物學(xué)的角度來看，進化包括遺傳信息的形成、傳遞與選擇三個要素。蘊藏在多核苷酸中的堿基序列信息即為遺傳信息的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。多核苷酸RNA由四種核苷酸組成，構(gòu)成四種核苷酸的堿基分別為腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）。生命進化的關(guān)鍵是遺傳信息能正確無誤地傳遞下去，在此過程中堿基的互補配對原則起著決定性的作用。根據(jù)堿基配對互補原則，A與U、C與G可以專一地互補配對，這樣就能合成與原來RNA鏈互補的新的RNA分子，而該RNA分子又可作為模板，合成與它互補的RNA鏈,這個RNA鏈與原先的RNA鏈的堿基順序完全相同，這樣就完成了自我復(fù)制。在RNA復(fù)制的過程中，會產(chǎn)生各種各樣的拷貝，通過選擇過程只有那些能精確復(fù)制而穩(wěn)定的RNA分子才能保存下來并最終占優(yōu)勢。 約在40億年前，一些RNA分子開始發(fā)揮不同的功能，有的可催化其本身的復(fù)制，有的可催化其他RNA構(gòu)型的復(fù)制，更有些分化為與氨基酸相對應(yīng)的特殊RNA構(gòu)型，這樣遺傳信息就由多核苷酸鏈流向多肽鏈，形成了最原始的RNA指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的框架。膜（membrane）的形成是原始細胞形成的重要標志。有復(fù)制能力的RNA及其指導(dǎo)下合成的蛋白質(zhì)，只有被磷脂構(gòu)成的膜包圍以后才能形成一個獨立的單位，即原始細胞。原始細胞分裂很慢，遺傳信息量也不多，細胞內(nèi)只有種類與數(shù)量有限的蛋白質(zhì)。原始細胞進一步進化的里程碑是DNA的出現(xiàn)。由于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的特點，其結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定。這樣一來，DNA取代了RNA成為遺傳信息的儲庫，而RNA則成為DNA與蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系紐帶。二、 從原核細胞到真核細胞約在35億年之前，由原始細胞的分裂與進化形成了原核細胞（prokaryotic cell）(圖1-1)，然后又經(jīng)過了漫長的歲月，約在15億年之前，原核細胞發(fā)展到一個更高級的階段，也即真核細胞（eukaryotic cell）（圖1-2）。高等動物、植物及人類均由真核細胞構(gòu)成。當今世界上生存著的細菌、立克次氏體及支原體等微生物仍屬原核細胞。表1-1列舉了原核細胞與真核細胞的主要區(qū)別。圖1-1 原核細胞（細菌）結(jié)構(gòu)模式圖原核細胞一般體積較小。其主要特點是無細胞核，僅由細胞膜包繞細胞質(zhì)而成。其細胞膜外常有一層堅韌的細胞壁，其主要成分為蛋白多糖和糖脂。原核細胞的DNA為環(huán)形分子，為一條不與組蛋白結(jié)合的裸露分子，其結(jié)構(gòu)特點是很少有重復(fù)序列，構(gòu)成某一基因的編碼序列排列在一起，無內(nèi)含子。細胞質(zhì)內(nèi)，無細胞器與細胞內(nèi)膜系，但有核糖體存在，大部分核糖體游離在細胞質(zhì)中，只有一小部分附著在細胞膜的內(nèi)表面。原核細胞蛋白質(zhì)合成的特點是其RNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)翻譯在同時同地進行，即一邊轉(zhuǎn)錄一邊翻譯，無需對轉(zhuǎn)錄而來的mRNA進行加工。表1-1 原核細胞與真核細胞的區(qū)別區(qū)別點 原核細胞 真核細胞 分布 細菌、支原體、立克次氏體 原蟲、真菌、植物、動物、人類大小 110um 10100um代謝 厭氧或需氧 需氧細胞器 無或極少 豐富而發(fā)達細胞骨架 無 有細胞內(nèi)膜系 無或十分簡單 發(fā)達而復(fù)雜細胞質(zhì)流 無 有胞吞與胞吐 無 有細胞核 無 有核膜及核仁DNA 環(huán)狀，裸露于胞質(zhì)中 與組蛋白結(jié)合的長鏈內(nèi)含子 無 有RNA與蛋白質(zhì) RNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成在同時同地進行 RNA轉(zhuǎn)錄加工在核內(nèi)，蛋白質(zhì)合成在胞質(zhì)中細胞分裂 出芽或無絲分裂 有絲分裂、減數(shù)分裂 圖1-2 真核細胞結(jié)構(gòu)模式圖與原核細胞相比，真核細胞體積大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。真核細胞的DNA集中于細胞核內(nèi)，細胞核與細胞質(zhì)之間以雙層核膜相界。真核細胞中DNA量豐富，是線狀并被組蛋白包裝成高度濃縮的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。真核細胞中的DNA含量大大超過其蛋白質(zhì)密碼所需要的量。真核細胞中DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA在核中進行，經(jīng)過剪輯加工，然后運輸?shù)郊毎|(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì)。真核細胞質(zhì)內(nèi)有豐富的細胞器與發(fā)達的內(nèi)膜系和細胞骨架系統(tǒng)，細胞器主要有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體、過氧化物酶體和線粒體等，每一種細胞器都有其特有的酶系統(tǒng)和分子組成，行使不同的代謝和生理功能。三、 從單細胞生物到多細胞機體像細菌、原蟲、支原體這些單細胞生物至今還生活在地球上，這些單細胞生物能利用環(huán)境中少數(shù)幾種簡單的原料合成其必須的蛋白質(zhì)。這些單細胞生物分裂繁殖迅速，有些幾乎每一個小時分裂一次，但畢竟單細胞生物在進化上是最原始的。隨著生物的進化就出現(xiàn)了細胞的集合體，然后再演變成為具有不同特化細胞的多細胞生物。多細胞生物有兩個基本特點：一是細胞產(chǎn)生了特化與分工；二是特化了的細胞之間相互協(xié)調(diào)合作，構(gòu)成一個統(tǒng)一的整體。在人體中，至少有幾百種不同分化類型的細胞，依靠細胞之間的通訊聯(lián)絡(luò)以及細胞外基質(zhì)（extracellular matrix）的粘合調(diào)節(jié)，使人體能在復(fù)雜的環(huán)境中得以生存與發(fā)展。 在許多多細胞機體內(nèi)，有一部分細胞高度特化，成為下一代機體的起源，這就是生殖細胞（germ cell），以別于機體內(nèi)的其他細胞，即體細胞（somatic cell）。在高度進化的復(fù)雜機體（尤其是人體）內(nèi)，細胞之間的協(xié)調(diào)、整合與分工至關(guān)重要。在進行過程中不斷發(fā)育完善的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)是多細胞機體高度復(fù)雜性的兩個頂峰。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是由巨大的神經(jīng)細胞網(wǎng)絡(luò)及內(nèi)分泌激素網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。通過對信息的接收、加工、儲存和利用，建立精確而又復(fù)雜的聯(lián)絡(luò)信號傳遞機制，包括各種細胞因子及其他化學(xué)信使，使機體各部分協(xié)調(diào)合作，并能對外界刺激及時作出適當?shù)姆磻?yīng)。免疫系統(tǒng)則是脊椎動物為對抗病原微生物、惡性腫瘤及外來大分子侵入而發(fā)展起來的防御系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)也是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，及時清除衰老細胞與分子的重要機制。第三節(jié)細胞生物學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的每一項重大成就，其直接根源常常是來自于對某個問題的生物學(xué)上的認識的深化。大量醫(yī)學(xué)重大前沿課題的攻克，諸如思維與記憶的奧秘、生殖與胚胎發(fā)育、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、器官移植、新藥研制與開發(fā)，直至延年益壽與提高人類素質(zhì)等都離不開細胞生物學(xué)的研究，近代細胞與分子生物學(xué)的研究已經(jīng)為整個醫(yī)學(xué)科學(xué)的理論與實踐開拓出以前無法想象的廣闊前景。當前醫(yī)學(xué)細胞生物學(xué)的主要研究領(lǐng)域包括以下幾個方面： 細胞器與細胞骨架結(jié)構(gòu)和功能以及與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。 細胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，尤其是細胞膜表面受體與離子通道的研究。 細胞核、染色體以及基因表達，尤其是基因表達時空調(diào)節(jié)的機制。 細胞的增殖、分化與凋亡及其分子機制。 細胞之間相互識別以及細胞間通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機理。 細胞的衰老與死亡，包括染色體端粒以及一些基因與衰老的關(guān)系。細胞的各種生命現(xiàn)象的基礎(chǔ)是細胞、亞細胞與生物大分子的結(jié)構(gòu)以及其相互作用關(guān)系。研究正常與疾病狀態(tài)下，細胞膜、細胞器與細胞骨架的結(jié)構(gòu)與機能，將能更深入地了解人體各種疾病的發(fā)病機制，并為開發(fā)新的診斷與治療方法提供線索。細胞與細胞之間的相互識別與信息傳遞機制是醫(yī)學(xué)細胞生物學(xué)的重要研究領(lǐng)域。毫無疑問，闡明細胞通訊和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制對了解人體生命活動及疾病發(fā)生機制有重要意義。目前研究的重點是細胞間通訊聯(lián)絡(luò)的分子基礎(chǔ)、信號分子的種類及其受體、跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。從某種意義上來說，許多疾病的本質(zhì)是細胞識別與通訊障礙。例如，精子不能識別卵子造成的不孕癥。醫(yī)學(xué)研究的一項任務(wù)是增強識別（如增加對腫瘤細胞的識別以抗腫瘤）或防止識別（器官移植中防止排斥）。從受精卵發(fā)育成為一個成年機體是一個從單細胞向多細胞發(fā)展的過程。這個發(fā)育過程中不但有細胞增殖，也有細胞分化，與此同時還有一些細胞發(fā)生凋亡，細胞的增殖、分化與凋亡維持著一個精確的平衡關(guān)系，一旦這個平衡關(guān)系打亂。則會造成異常病變。以腫瘤的發(fā)生與發(fā)展為例，早年的研究集中在比較正常細胞與癌細胞在結(jié)構(gòu)與功能上的區(qū)別，取得了不少有價值的資料，但還不能從本質(zhì)上說明腫瘤發(fā)生與發(fā)展的機理。隨著近代細胞生物學(xué)的進展，當前在腫瘤研究中有三個重要領(lǐng)域：一是研究癌基因與抑癌基因和腫瘤發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系；二是研究腫瘤細胞中跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的特點，以期找到逆轉(zhuǎn)細胞癌變的新途徑；三是從細胞增殖、分化與凋亡三者的關(guān)系來研究腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。細胞的增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)的，所以研究細胞增殖的基本規(guī)律及細胞周期的調(diào)控機制是研究細胞癌變發(fā)生及控制的重要途徑。從某種意義上來說，腫瘤是細胞的無限增殖及分化障礙的結(jié)果。如能了解細胞增殖、分化與凋亡的分子機制，就能設(shè)計新的腫瘤治療方案抑制增殖，促進分化與加速凋亡，可望大大提高腫瘤的治療效果。細胞生物學(xué)的理論研究一旦轉(zhuǎn)化為實用產(chǎn)品和技術(shù)就有廣闊的應(yīng)用前景。例如干細胞（stem cell）是指一種能不斷分裂繁殖復(fù)制自身，又能在一定條件下分化為具有不同功能的其他細胞。細胞分化是指從受精開始的個體發(fā)育過程中細胞之間逐漸產(chǎn)生穩(wěn)定性差異的過程。細胞分化的分子基礎(chǔ)是細胞固有基因選擇性的、嚴格有序的表達，轉(zhuǎn)錄出相應(yīng)的mRNA，指導(dǎo)合成了某種特殊蛋白質(zhì)（如酶、受體、肽類激素和細胞因子等）。對干細胞進行體外培養(yǎng)，擴增建系并應(yīng)用各種方法誘導(dǎo)其分化為專業(yè)化的功能細胞，則有可能用于：（1）細胞治療：利用干細胞誘導(dǎo)分化為所缺陷的相應(yīng)功能細胞，例如用胰島干細胞治療I型糖尿病，神經(jīng)干細胞治療帕金森氏病等；（2）組織器官重建：利用干細胞移植或植入病人體內(nèi)，以誘導(dǎo)其器官組織再生，例如利用神經(jīng)干細胞移植到脊髓損傷處，可望促進神經(jīng)細胞再生；（3）醫(yī)藥研究模型：干細胞及其分化細胞的培養(yǎng)建系可提供大量生物特性一致的細胞，可用于疾病機理研究及藥物作用分析的模型。又如細胞工程（cell engineering）是指在細胞水平上進行遺傳操作（如細胞融合、核質(zhì)移植、染色體或基因移植等），按照人們的意愿改造細胞的某些生物特性，從而造福于人類。其中“轉(zhuǎn)染色體工程”將是“基因工程”之后的又一次生物技術(shù)革命?！稗D(zhuǎn)染色體工程”是對基因群體進行設(shè)計和工程改造的一種綜合性技術(shù)。人體有3-4萬個基因，特定的基因控制特定的生命活動的某一環(huán)節(jié)?；蚪M序列在細胞內(nèi)的載體是染色體。如果將染色體片段進行重新組合，構(gòu)成新的染色體，就稱為“人工染色體”。如果將這種人工染色體轉(zhuǎn)移到其他物種的細