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第四十三章人工合成抗菌藥 第一節(jié)喹諾酮類藥物 quinolones 第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹諾酮類 一 藥物發(fā)展史 第三代氟喹諾酮類 諾氟沙星 norfloxacin氟哌酸 環(huán)丙沙星 ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin氟嗪酸 依諾沙星 enoxacin 洛美沙星 lomefloxacin 培氟沙星 pefloxacin 氟羅沙星 fleroxacin 蘆氟沙星 rufloxacin 司氟沙星 sparfloxacin 曲伐沙星 trovafloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 1 抗菌譜廣 G 綠膿 G 金菌 結(jié)核 支原體 衣原體 厭氧菌 2 無交叉耐藥性 自身和與其它 3 口服吸收良好 體內(nèi)分布廣組織濃度高 半衰期長 血漿蛋白結(jié)合率低 尿中濃度高 4 主要用于敏感菌所致呼吸道 尿路 前列腺 淋病及骨 關(guān)節(jié) 皮膚 軟組織感染 5 不良反應(yīng)少 惡心 嘔吐 食欲減退 皮疹 頭痛 眩暈 二 氟喹酮共同特性 三 抗菌作用機(jī)制1抑制DNA螺旋酶 阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡 因氟喹諾酮可與DNA雙鏈中非配對堿基結(jié)合 抑制DNA螺旋酶A亞單位 使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口 DNA單鏈暴露 導(dǎo)致mDNA與蛋白合失控 細(xì)菌死亡 2抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 形成 正超螺旋 DNA斷裂 A B C D 封閉 負(fù)超螺旋 1 與DNA回旋酶A亞基結(jié)合G 抑制DNA回旋酶 阻礙DNA合成 導(dǎo)致細(xì)菌死亡 作用機(jī)制 2 與拓?fù)洚悩?gòu)酶IVG 解環(huán)連 四 細(xì)菌耐藥機(jī)制 基因突變 1 細(xì)菌DNA螺旋酶改變 2 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道改變 3 胞漿膜上形成特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)通道藥物泵出增多 口服吸收較好 血藥濃度較高t1 2較長 3 5 7h血漿蛋白結(jié)合率低體內(nèi)分布廣 主要經(jīng)肝代謝 腎排泄差異較大 五 體內(nèi)過程 六 臨床用途1泌尿道感染前列腺炎2呼吸系統(tǒng)感染肺炎3腸道感染與傷寒痢疾胃腸炎 七 不良反應(yīng) 少且輕微有胃腸反應(yīng) CNS興奮癥狀 過敏反應(yīng) 軟骨損害 抗酸藥可減少其生物利用度依諾沙星 環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝與非甾體類抗炎藥 阿司匹林 增加其中樞毒性反應(yīng)因抑制GABA與其受體結(jié)合 八 藥物相互作用 諾氟沙星 norfloxacin 用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星 ciprofloxacin 應(yīng)用廣抗菌活性強(qiáng)用于G 耐藥菌株感染氧氟沙星 ofloxacin 用于全身感染洛美沙星 lomefloxacin 和氟羅沙星 fleroxacin 抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)口服吸收好司氟沙星 sparfloxacin 主要對G G 用于耐藥菌株感染 八 常用藥物特點 磺胺類抗菌藥 第二節(jié) 一 藥物發(fā)展史最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥甲氧芐啶的增效作用 二 抗菌作用與機(jī)制影響葉酸代謝 對氨苯甲酸 二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸 谷氨酸一碳單位核酸合成 磺胺類 甲氧芐啶 TMP 磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用 能 增強(qiáng)抗菌作用 擴(kuò)大抗菌譜 延緩耐藥性 抗菌譜 抗菌范圍廣 具有抑菌作用 敏感菌有 1 對G G 球菌 大部分G 桿菌 溶血性鏈球菌 肺炎球菌 腦膜炎球菌 淋球菌 志賀菌屬 大腸桿菌 傷寒桿菌 產(chǎn)氣桿菌 變形桿菌 2 其它 少數(shù)真菌 衣原體 原蟲 瘧原蟲 弓形體 有效 抗菌特點 1 為慢效抑制劑2 必須足量足程 首次加倍3 易受膿液壞死組織或普魯卡因代產(chǎn)物PABA的影響 使磺胺藥效下降 故在局部感染應(yīng)清創(chuàng)排膿 且不應(yīng)與普魯卡因合用 4 哺乳動物可利用外原性葉酸 故對人毒性小 三 抗藥性較易產(chǎn)生 磺胺藥之間有交叉抗藥性 產(chǎn)生機(jī)制是與細(xì)菌改變代謝途徑有關(guān) 1 全身性感染短效磺胺異惡唑 SIZ 尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶 SMD 少用中效磺胺嘧啶 SD 和磺胺甲惡唑 SMZ SD 流腦首選SMZ 泌尿道 消化道和呼吸道感染與甲氧芐啶合用 四 藥物分類 2 腸道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine 抗炎 抗菌 免疫抑制 治療非特異性結(jié)腸炎 3 外用藥磺胺嘧啶銀 SD Ag 和磺胺米隆 SML 燒傷 創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰 SA 無刺激性 穿透力強(qiáng) 治療眼疾 五 體內(nèi)過程1 吸收 用于全身性感染的藥物 口服后吸收迅速而完全 4小時達(dá)高峰 難吸收藥物 腸道內(nèi)濃度高 可用于腸道感染 2 分布 吸收后 全身各組織和體液均可分布 1 游離型 有抗菌作用 2 結(jié)合型 喪失作用 不透過血腦屏障 血清蛋白結(jié)合多 不易從腎排出 3 代謝 磺胺主要在肝內(nèi)代謝 主要是磺胺乙酰化 乙?；幕前?可喪失抗菌作用 且乙?；锶芙舛冉档?在腎小管中尤其尿液呈酸性時易析結(jié)晶 4 排泄 以原形或乙酰化物從腎排出 六不良反應(yīng)及其防治 一 腎臟損害磺胺類藥物原形或其乙?；锶芙舛鹊?在尿液呈酸性時 在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶 引起腰痛 血尿 尿少 尿閉等癥狀 SD SMZ SIZ 1 堿化尿液 加等量NaHCO3 多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄2 聯(lián)合用藥3 避免長期 定期查尿 如有結(jié)晶尿則停藥4 老年腎功能不良 脫水 少尿及休克病人慎用 預(yù)防措施 多為皮疹 藥熱 哮喘 剝脫性皮炎 輕者停藥或用抗組胺藥 重者宜用糖皮質(zhì)激素 二 過敏反應(yīng) 1 G 6 PD缺乏可致溶血性貧血2 大量使用可致粒細(xì)胞減少 血小板減少 3新生兒黃疸 幼兒肝功能不完善 解毒能力差 處理血中游離膽紅素差 磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合 使血中游離膽紅素增多 預(yù)防 G 6 PD缺乏 孕婦 早產(chǎn)兒 新生兒不宜用 三 造血系統(tǒng)影響 四 其它 惡心 嘔吐 眩暈 頭痛 五 神經(jīng)中樞癥狀頭暈乏力 七 臨床應(yīng)用及制劑的選擇1 流腦首選SD 抗菌效力強(qiáng) 血清蛋結(jié)合率低 腦脊液濃度高 重者加青霉素或氯霉素靜滴2 泌尿道感染 SIZ SMZ 抗菌作用強(qiáng) 口服吸收快 排泄快 尿中濃度中 溶解度大 乙?；实?3 呼吸道感染 SD SMZ抗菌作用強(qiáng) 體內(nèi)乙酰化率低 游離型多 4 腸道感染 菌痢 腸炎 口服難吸收 腸道濃度高5 鼠疫 SD 鏈霉素6 局部軟組織或創(chuàng)面感染 如燒傷 SD Ag對綠膿桿菌作用強(qiáng) 具有收斂作用 刺激小SML 甲磺天膿 不受PABA膿液影響7 眼部疾患 沙眼 結(jié)膜炎 SA中性 刺激性小 穿透力強(qiáng) 第三節(jié)其他合成抗菌藥 甲氧芐啶 TMP 又稱磺胺增效劑 作用及應(yīng)用 抗菌譜與磺胺類相似而較強(qiáng) 單用易產(chǎn)生抗藥性 故常與磺胺藥合用 原理 1 能選擇性地抑制二氫葉酸還原酶 使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸 阻止細(xì)菌核酸的合成而 2 與磺胺合用 可使菌體葉酸遭雙重阻斷 作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍 且減少用藥劑量并降低抗藥性 使抑菌變?yōu)闅⒕?3 臨床上常與SMZ用 兩者除雙重阻斷作用外 因體內(nèi)過程 半衰期大致相同 血濃度穩(wěn)定 可以發(fā)生協(xié)同作用 4 可與抗生素如慶大霉素 四環(huán)素合用 也有增強(qiáng)作用 不良反應(yīng) 一般副作用小 長期應(yīng)用因抑制葉酸代謝 可引起粒細(xì)胞性減少 血小板減少和巨幼紅細(xì)胞性貧血 可用甲酰四氫葉酸防治 臨床應(yīng)用 常與SMZ和SD合用 治療呼吸道 泌尿道 腸道感染 以及腦膜炎 敗血癥 傷寒 副傷寒 呋喃妥因 呋喃坦啶 nitrofurantoin 治療泌尿道感染 酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)呋喃唑酮 痢特靈 furazolidone 口服不吸收 治療腸炎和痢疾甲硝唑 滅滴靈metronidzole 抗厭氧菌抗滴蟲抗阿米巴