第六章-精神神經(jīng)疾病治療藥-2011.ppt

第六章精神神經(jīng)疾病治療藥 PsychotherapeuticDrug 2 學(xué)習(xí)重點 掌握精神障礙治療藥和抗精神病藥的分類掌握吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)改造 構(gòu)效關(guān)系 一般合成方法掌握丁酰苯類藥物的基本結(jié)構(gòu) 構(gòu)效關(guān)系掌握代表藥物氯丙嗪 氟哌啶醇 3 抗精神病藥 抗精神分裂癥藥 降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性或降低多巴胺受體的敏感性 抗抑郁藥 抑制神經(jīng)末梢生物胺的再吸收及抑制單胺氧化酶 以提高單胺的活性 可治療抑郁癥 改善患者的情緒 無錐體外副作用 久用可產(chǎn)生習(xí)慣性 抗躁狂藥 主要治療病態(tài)的情感活動過度高漲 鋰鹽 碳酸鋰Li2CO3 抗焦慮藥 緩解不安 消除精神緊張等狀態(tài) 精神神經(jīng)疾病治療藥的分類 4 吩噻嗪類 鹽酸氯丙嗪 噻噸類 硫雜蒽類 泰爾登 丁酰苯類及其類似物 氟哌啶醇 苯酰胺類 舒必利 奈莫必利 二苯并二氮 類和苯并氧氮 類 氯氮平 氯噻平 抗精神病藥分類 非經(jīng)典抗精神病藥 氯氮平 奧氮平 利培酮 奎硫平 5 抗精神病藥Antipsychoticdrugs 精神病 精神分裂癥 的病因是由于腦內(nèi)多巴胺 dopamine DA 神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn) 使腦部多巴胺過量或者是由于多巴胺受體超敏所致 典型性抗精神病藥物 都有不同程度的錐體外系副反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動障礙 即一種類似Parkinson的病狀 非典型性抗精神病藥物 能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元 治療精神病有效 而較少產(chǎn)生錐體外系副作用 與運(yùn)動功能有關(guān) 6 何謂帕金森病 帕金森病 Parkinson sdisease 又稱震顫麻痹 Paralysisagitans 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙疾病 慢性 進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 多發(fā)于老年人 癥狀 受累肢體自主運(yùn)動時肌肉震顫不止 行動遲緩和震顫 肌僵直 表現(xiàn) 肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動障礙 并伴有知覺 識別或記憶障礙 從1997年開始 每年的4月11日被確定為 世界帕金森病日 這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者 英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯 帕金森博士的生日 7 一 吩噻嗪類 Phenothiazines 氯丙嗪 異丙嗪 抗組胺 引入Cl 抗過敏作用消失抗精神病作用增強(qiáng) 8 吩噻嗪類抗精神病藥物的構(gòu)效關(guān)系 相隔 個 為基本結(jié)構(gòu)特征 且側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核方向重要結(jié)構(gòu)特征 中間 上無取代時效果最好 否則效果減弱且左旋體效果稍強(qiáng) 無取代基時無抗精神病作用 為吸電子基時作用增強(qiáng) 為含硫取代基時用于止吐 錐體外系副作用較小 3 4位有苯環(huán)取代基時活性下降 側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺 可為直鏈的二甲胺基也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基 修飾成前藥可延長左右時間 9 2 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 StructureoftheHumanDopamineD3ReceptorinComplexwithaD2 D3SelectiveAntagonist Science 2010 330 6007 1091 1095 依替必利 3PBL 10 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 吩噻嗪類藥物作用于多巴胺受體 1964年提出藥物與受體間的三點相互適應(yīng)學(xué)說 吩噻嗪類藥物與受體之間的相互作用有A B C三個部分 其中B區(qū)的立體專屬性最高 C區(qū)次之而A區(qū)立體專屬性最小 11 B區(qū)無取代基常具較好作用 引入取代基則產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體 左旋 右旋 且使抗組胺和抗瘙癢作用增大 碳鏈要有一定的自由旋轉(zhuǎn)度 若引入基團(tuán)限制或使自由旋轉(zhuǎn)消失 活性降低 氯丙嗪指數(shù) 0 1 氯丙嗪指數(shù) 0 2 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 12 C區(qū)所有化合物都沿N S軸折疊 使二個苯環(huán)平面互為直角 且取代在2位 致使X取代基對受體結(jié)合僅有很小的空間影響 而其電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度 通常吸電性基團(tuán)對活性有利 因而X為 Cl COCH3 CF3等活性增強(qiáng) 而為 OCH3或 OH則活性下降 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 13 A區(qū)堿基取代基的橫向?qū)挾葘Y(jié)構(gòu)有高度專屬性 這可能與藥物分子結(jié)構(gòu)與受體上的窄縫相適應(yīng)有關(guān) 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 14 氯丙嗪苯環(huán)2位的氯原子 引起分子的不對稱性 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核是該類藥物抗精神病作用的重要結(jié)構(gòu)特征 吩噻嗪類藥物與受體的作用方式 15 3 吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝 活性代謝物 16 4 吩噻嗪類藥物的合成 17 吩噻嗪類藥物的合成 在氯苯中溶解度大 18 5 吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 吩噻嗪母核易氧化 在空氣中放置漸變?yōu)樽丶t色 日光及重金屬離子催化氧化作用 部分病人口服或注射氯丙嗪在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生光毒化反應(yīng) 可能機(jī)理是 加抗氧化劑 對氫醌 連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉或Vc等 19 代表藥物 鹽酸氯丙嗪 ChlopromazineHydrochloride 化學(xué)名稱 2 氯 N N 二甲基 10H 吩噻嗪 10 丙胺鹽酸鹽 作用 主要用于治療精神分裂癥 躁狂癥 20 二 硫雜蒽類 噻噸類 Thioxanthenes 氯丙嗪 泰爾登 吩噻嗪類 噻噸類 將 變 換 為 并 以 雙 鍵 與 側(cè) 鏈 相 連 抗精神病作用較弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng) 并有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用 21 幾何異構(gòu)體 22 三 丁酰苯類 Butyrophenones 哌替啶 丙酰苯類似物 丁酰苯類似物 用于治療急 慢性各型精神分裂癥和躁狂癥 23 藥物名稱R藥物名稱R氟哌啶醇氟哌利多 Haloperidol Droperidol 三氟哌多替米哌隆 Trifluperidol Timiperone 螺哌隆 Benperidol 24 丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系 所有的有效化合物在此都為氟取代 延長 縮短三個碳原子的側(cè)鏈或引入支鏈 都會引起活性下降 叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中 如哌啶 四氫吡啶 哌嗪 通常在環(huán)的4位上還有其它取代基 羰基 3C 叔胺為抗精神病作用基本結(jié)構(gòu) 酮基若被硫酮基 烯基 苯氧基取代或被還原 則抗精神分裂作用減弱 25 代表藥物 氟哌啶醇 Haloperidol 化學(xué)名 4 4 對氯苯基 4 羥基哌啶基 4 氟丁酰苯作用 通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體而發(fā)揮作用 作用持久而強(qiáng) 臨床用于治療精神分裂癥 躁狂癥 反應(yīng)性精神病及其它重癥精神病 也可有效止吐 毒副作用 錐體外系副作用高達(dá)80 且有致畸作用 26 四 苯酰胺類 benzamides 在局麻藥研究中發(fā)現(xiàn)了甲氧普胺 保留了很強(qiáng)的止吐活性 局麻作用變小 1960年首次用于胃腸道疾病及止吐 稱為胃復(fù)安和滅吐靈 由于甲氧普胺具有中樞多巴胺拮抗作用 后又證明其是一抗精神病藥物 甲氧普胺 舒必利 止吐并抑制胃液分泌 27 硫必利 奈莫必利 瑞莫必利 苯酰胺類 benzamides 28 五 二苯并氮雜 類和苯并氧氮 類 特異性拮抗多巴胺受體 是非典型精神病藥物 錐體外系不良反應(yīng)較輕 氯氮平 1966開始使用 典型副作用為粒性白細(xì)胞減少 1990重新使用 抗抑郁藥 29 第二節(jié)非經(jīng)典抗精神病藥 氯氮平 化學(xué)名 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮 作用機(jī)制 調(diào)節(jié)多巴胺與D1受體和D2受體的結(jié)合功能 拮抗5 HT2作用 還與許多非多巴胺能的受體相結(jié)合 臨床用途 廣譜抗精神病藥 用于難治性的精神分裂癥 30 對5 HT2及多巴胺DA2受體具有拮抗活性 療效高 錐體外系副作用較輕 非經(jīng)典抗精神病藥 31 抑郁癥一種情感病態(tài)變化的精神病 繼發(fā)性 反應(yīng)性 抑郁癥 多在意外刺激后 或不堪長期沉重負(fù)擔(dān)后發(fā)病 內(nèi)源性抑郁癥 主要受遺傳基因的影響 雙相性抑郁癥 躁郁癥 是一種嚴(yán)重的精神疾病 患者在極端煩躁和抑郁的情緒拉鋸中飽受折磨 第三節(jié)抗抑郁藥 32 抗抑郁藥作用機(jī)制 33 抗抑郁藥分類 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 5 羥色胺重攝取抑制劑 氟西汀 舍曲林 單胺氧化酶抑制劑 異煙肼 苯乙肼 嗎氯貝胺 托洛沙酮 2腎上腺素受體阻斷劑 米氮平 34 一 單胺氧化酶抑制劑 異煙肼1957年 苯乙肼 異卡波肼 反苯環(huán)丙胺 單胺類遞質(zhì) 去甲腎上腺素 腎上腺素 多巴胺 5 羥色胺 和酪胺的重要滅活酶 MAO 副作用較大使其應(yīng)用受到限制 35 嗎氯貝胺 托洛沙酮 可逆性MAO A抑制劑 在體內(nèi)高度選擇性和可逆性地抑制MAO A 36 代表藥物 嗎氯貝胺 化學(xué)名 4 氯 N 2 4 嗎啉基 乙基 苯甲酰胺作用 特異性MAO A的可逆性抑制劑 用于精神抑郁癥 37 合成 38 二 5 羥色胺重攝取抑制劑 作用機(jī)制 選擇性地抑制神經(jīng)細(xì)胞對5 HT的重攝取 提高其在突觸間隙中的濃度 發(fā)揮抗抑郁作用 口服吸收良好 生物利用度100 較強(qiáng)抗抑郁作用 強(qiáng)效選擇性5 HT重攝取抑制劑 既無興奮 鎮(zhèn)靜作用 又無抗膽堿 抗組胺作用 對心血管系統(tǒng)亦無影響 39 舍曲林 茚達(dá)品 文拉法新 5 HT NE重攝取抑制劑 小劑量是主要抑制5 HT的再攝取 大劑量時對5 HT和NE的再攝取均有抑制作用 5 羥色胺重攝取抑制劑 40 三 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 三環(huán)類抗抑郁藥 1 二苯并氮雜卓類 以氨基的質(zhì)子化形式發(fā)生作用 甲基的立體效應(yīng)極其重要 若換成乙基 丙基等則失去作用 41 莫沙帕明 適用于治療精神分裂癥 奧匹哌醇 適用于輕型憂郁癥 阿莫沙平 適用于各型憂郁癥 馬普替林 四環(huán)類 類似于丙咪嗪 作用機(jī)制 三環(huán)類藥物都是通過抑制神經(jīng)突觸前端對去甲腎上腺素和5 羥色胺的重攝取 二苯并氮雜卓類 42 2 二苯并庚二烯類 多塞平抗焦慮作用較強(qiáng) 用于抑郁癥 神經(jīng)官能癥 普羅替林 三環(huán)類中鎮(zhèn)靜效應(yīng)最強(qiáng) 43 代表藥物 鹽酸阿米替林 Amitriptylinehydrochloride 化學(xué)名稱 3 10 11 二氫 5H 二苯并 a d 環(huán)庚烯 5 亞基 N N 二甲基丙胺鹽酸鹽作用 適用于治療焦慮性或激動性抑郁癥 優(yōu)于丙米嗪 具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用 副作用 合成 44 理化性質(zhì) 雙苯并稠環(huán)共軛體系 脂肪族叔胺 對光敏感 易被氧化 1 2 水溶液 緩沖溶液 不穩(wěn)定 有三種分解產(chǎn)物 金屬離子能催化降解 加入0 1 乙二胺四乙酸二鈉 可增加穩(wěn)定性 45 代謝 活性代謝物 46 四 2腎上腺素受體阻斷劑 米氮平 作用機(jī)制 中樞突觸前膜 2腎上腺素受體拮抗劑 增加5 HT釋放 光學(xué)異構(gòu)體差異 左旋體阻斷 2 5 HT2受體 右旋體阻斷5 HT3受體 并有H1受體作用 起鎮(zhèn)靜作用 47 第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥 一 苯二氮雜 類 首選藥 1 4 苯二氮雜 類 如地西泮 奧沙西泮等1 5 苯二氮雜 類 如氯巴占等 二 氨基甲酸酯 甲丙氨酯 三 其它類型 羥嗪 丁螺環(huán)酮 用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的藥物 抗精神病作用弱 但可使精神病人穩(wěn)定情緒 減輕焦慮 緊張狀態(tài)及改善睡眠 無錐體外系副作用 但長期應(yīng)用可產(chǎn)生習(xí)慣性 48 羥嗪 尋找二