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盤點(diǎn)：2014年醫(yī)藥研發(fā)十大III期失敗案例臨床 作者：生物谷來源：生物谷2014-10-230評論近日，F(xiàn)ierceBiotech網(wǎng)站盤點(diǎn)了2014年醫(yī)藥研發(fā)10大III期失敗案例?？赐赀@些案例，小編不得不感嘆一句，讓那些重磅預(yù)測都見鬼去吧！在10大失敗案例中，只有2個(gè)是小公司，其他全是制藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜，不過該公司今年收獲了多個(gè)新藥批文，幫助緩和了失敗的沖擊。在這些案例中，有些藥物在臨床上浪費(fèi)數(shù)百萬資金后，依然執(zhí)意挖掘一些所謂的積極信號并將項(xiàng)目再次推上臨床，結(jié)果敗得一塌糊涂。不過也有一些例外情況，有幾個(gè)失敗案例可能通過探索新藥技術(shù)的極限而推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)步。另外，從這些案例中，也可以看到一些大的趨勢。已經(jīng)有一些確鑿的證據(jù)表明，癌癥疫苗作為一種單藥療法時(shí)，并不能很好地發(fā)揮作用，而癌癥疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發(fā)展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高風(fēng)險(xiǎn)的游戲，而神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域依然是最難以逾越的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。過去幾年中該類榜單中的?？投Y來，今年又一次上榜，不過該公司已收獲了幾個(gè)重要的新藥批文，尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide，因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的沖擊要小得多。盡管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib 2個(gè)大型III期失敗，但該公司今年有不少新藥獲批，不得不算是一種安慰?？傮w而言，制藥巨頭的研發(fā)管線已上升了一個(gè)檔次。TOP 10巨頭每年在研發(fā)成本的預(yù)算超過700億美元，這就是一個(gè)重要的標(biāo)志。第1名：Darapladib葛蘭素史克（GSK）適應(yīng)癥：冠心?。╟oronary heart disease, CHD）總結(jié)：2個(gè)大型III期研究涉及3萬患者，時(shí)長2年多，賭注太大。失敗原因：GSK在Darapladib上押注實(shí)在是太大了，2個(gè)大型III期臨床研究，共招募了30000例心臟疾病患者，并跟蹤了2年多時(shí)間。GSK于2012年耗資30億美元收購人類基因組科學(xué)公司（HGS），狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發(fā)起收購的關(guān)鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一，2個(gè)大型III期接連失敗，對GSK是一個(gè)重大打擊。Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2）抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶，存在于血液和動(dòng)脈粥樣斑塊中。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與升高的Lp-PLA2活性相關(guān)。第2名：Tecemotide (Stimuvax)默克（Merck KGaA）適應(yīng)癥：Stimuvax是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）總結(jié)：首個(gè)III期失敗后再次強(qiáng)推項(xiàng)目，引發(fā)一系列嚴(yán)重問題失敗原因：Stimuvax是一種癌癥疫苗，從Oncothyreon公司授權(quán)獲得，作用原理為激活人體免疫系統(tǒng)，使之靶向作用于表達(dá)腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細(xì)胞，而MUC-11是一種在多種癌細(xì)胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的首個(gè)III期便慘遭失敗。隨后，默克做了件順理成章的事兒，計(jì)劃廢棄Stimuvax的開發(fā)項(xiàng)目。然而，當(dāng)研究人員對數(shù)據(jù)再次進(jìn)行分析后，將失敗歸因于粗心的失誤，并在亞組分析中發(fā)現(xiàn)了治療有效的信號。之后，默克執(zhí)意將Stimuvax項(xiàng)目再次推上臨床，但在日本開展的一項(xiàng)III期START臨床研究中，Stimuvax再次失敗。根據(jù)所掌握的數(shù)據(jù)，該藥達(dá)到設(shè)想療效的可能性微乎其微，經(jīng)權(quán)衡利弊后，默克最終忍痛放棄這一項(xiàng)目。不久前，默克耗資170億美元收購西格瑪（Sigma），標(biāo)志著默克“蛻變之旅”的里程碑，將旗下3大業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭沙掷m(xù)性增長平臺。第3名：MAGE-A3葛蘭素史克（GSK）適應(yīng)癥：MAGE-A3是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療黑色素瘤總結(jié)：癌癥疫苗的失敗為抗癌雞尾酒療法開辟道路失敗原因：癌癥疫苗這一概念一經(jīng)提出，便吸引了業(yè)界的廣泛關(guān)注，這種新穎療法，旨在激活人體免疫系統(tǒng)，攻擊癌細(xì)胞，從而改變疾病的病程。然而，事實(shí)證明并非如此。癌細(xì)胞能夠避機(jī)體免疫偵察，研究人員在調(diào)查MAGE-A-3時(shí)發(fā)現(xiàn)，與其他癌癥疫苗（如Stimuvax）一樣，如果癌癥疫苗在很大程度上錯(cuò)過了靶標(biāo)，單靠發(fā)動(dòng)更強(qiáng)的免疫沖擊是不夠的。對GSK研發(fā)主任Moncef Slaoui而言，這也意味著新藥研發(fā)管線中2種最具創(chuàng)新性的藥物失敗了。不過，這并不意味著MAGE A-3的希望完全落空，研究人員仍在推進(jìn)該III期項(xiàng)目。而其他制藥巨頭，如默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏在免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑領(lǐng)域，已取得了激動(dòng)人心的臨床進(jìn)展。同時(shí)，癌癥疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法，逐漸引起了各個(gè)巨頭的興趣，已有一些研究人員呼吁新一輪的組合療法研究。這些組合療法，反過來可以作為與特定癌癥匹配的靶向療法。在未來，該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。事實(shí)上，加州伯克利的Aduro制藥公司就一直在這樣做。該公司已聯(lián)合美國約翰霍普金斯大學(xué)，計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，將百時(shí)美的免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab，與其曾經(jīng)失敗的癌癥疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207，組成抗癌雞尾酒療法。癌癥疫苗的故事尚未結(jié)束，敬請期待更多的進(jìn)展。第4名：CabozantinibExelixis制藥公司適應(yīng)癥：前列腺癌總結(jié)：III期失敗迫使大范圍裁員，卷土重來決非易事失敗原因：Cabozantinib是一種口服藥物，通過靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，它能夠殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。幾天前，羅氏實(shí)驗(yàn)性藥物cobimetinib取得了一些積極數(shù)據(jù)，使Exelixis公司股票小幅反彈，該公司于2006年將cobimetinib授權(quán)給羅氏。但Exelixis卻沒能保持住這種好勢頭，在過去3個(gè)月，Exelixis股價(jià)跌幅達(dá)57%。Exelixis公司面臨的大問題是，cabozantinib前列腺癌大型III期項(xiàng)目的首個(gè)III期試驗(yàn)在9月份失敗，導(dǎo)致股價(jià)暴跌，同時(shí)也引發(fā)了對公司戰(zhàn)略的思考。面對明確的失敗證據(jù)，Exelixis公司計(jì)劃在年底審核相關(guān)頂線數(shù)據(jù)。失敗的代價(jià)是，該公司將裁掉70%的員工。Exelixis原CEO George Scangos于2010年離開公司，前往百健艾迪（Biogen Idec）任職CEO后，Exelixis現(xiàn)任CEO Mike Morrissey上任，隨后在2012年，Cabozantinib獲FDA批準(zhǔn)，用于甲狀腺髓樣癌（MTC），導(dǎo)致Mike Morrissey自信心暴漲，并對公司重組，之后便擱置George Ssangos在任時(shí)的其他一些研發(fā)項(xiàng)目，集中精力推進(jìn)Cabozantinib的前列腺癌臨床項(xiàng)目。與此同時(shí)，前列腺癌領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者如Medivation和強(qiáng)生（JNJ），已改變了前列腺癌的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，Exelixis要想卷土重來，并非一件容易的事兒。第5名：Serelaxin諾華（Novartis）適應(yīng)癥：心臟衰竭總結(jié)：突破性療法并非免死金牌失敗原因：Serelaxin曾被視為諾華研發(fā)管線中最重要的一種藥物，F(xiàn)DA曾于2013年授予Serelaxin突破性療法認(rèn)定。業(yè)界此前認(rèn)為，該藥將成為過去20年中用于治療急性心力衰竭（AHF）的首個(gè)突破性藥物，年銷售峰值將突破15億美元。然而，今年上半年，Serelaxin卻因療效數(shù)據(jù)欠佳及安全性問題，被FDA和歐盟雙雙拒之門外，均要求提供進(jìn)一步的療效數(shù)據(jù)。這也意味著諾華計(jì)劃今年收購美歐批文的希望落空，該公司此前指望Serelaxin幫助彌補(bǔ)高血壓藥代文（Diovan）專利懸崖導(dǎo)致的損失。不過，諾華依然對Serelaxin充滿信心，并計(jì)劃繼續(xù)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)直到該藥獲得監(jiān)管部門認(rèn)可。Serelaxin是一種首創(chuàng)新藥，是重組形式的人松弛素-2（relaxin-2），該激素在男性和女性中均自然存在。在女性中，relaxin-2水平的上升用于支持懷孕期間的重要生理變化。Serelaxin通過放松血管發(fā)揮作用，從而減少男性和女性心臟、腎臟的壓力。第6名：Tabalumab禮來（Eli Lilly）適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和狼瘡（lupus）總結(jié)：花冤枉錢，禮來不言放棄失敗原因：Tabalumab是一種抗BAFF（B細(xì)胞活化因子）單克隆抗體。在2013年，Tabalumab類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）III期臨床失敗；今年10月，Tabalumab在狼瘡III期臨床失敗。在這2個(gè)適應(yīng)癥研發(fā)中，禮來分別損失5000萬和7500萬美元。在狼瘡適應(yīng)癥中，禮來開展了2項(xiàng)III期試驗(yàn)：ILLUMINATE-I和II，在首個(gè)試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但在第二個(gè)試驗(yàn)中，只有高劑量組獲得成功。不過，禮來最終選擇放棄，因?yàn)門abalumab療效未能超過現(xiàn)有療法。不過，華爾街分析師并不認(rèn)為Tabalumab在狼瘡適應(yīng)癥的失敗是重大挫折，因?yàn)楦鹛m素史克（GSK）已上市的狼瘡藥物Benlysta的全球銷售額都不足2億美元。禮來產(chǎn)品開發(fā)高級總裁J.Anthony Ware在新聞稿中表示，ILLUMINATE臨床項(xiàng)目是迄今為止在狼瘡患者群體中開展的最大的臨床項(xiàng)目，盡管該項(xiàng)目失敗了，但這些研究中的大量數(shù)據(jù)，將幫助推動(dòng)對狼瘡疾病的了解。禮來將繼續(xù)致力于開發(fā)有潛力的新藥，用于自身免疫性疾病的治療。第7名：Bitopertin羅氏（Roche）適應(yīng)癥：精神分裂癥總結(jié)：神經(jīng)科學(xué)依然是最難以逾越的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)失敗原因：羅氏（Roche）幾乎已經(jīng)放棄了對III期精神分裂癥藥物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的臨床項(xiàng)目（包括6個(gè)III期研究）中，有3個(gè)未達(dá)到主要終點(diǎn)并在2014年第一季度已經(jīng)終止。剩下的3個(gè)研究，有2個(gè)在今年4月終止，該項(xiàng)目中的第3個(gè)研究目前仍在繼續(xù)，側(cè)重于次優(yōu)控制癥狀（包括幻覺、妄想），盡管給予精神分裂癥患者藥物治療，但這些癥狀并不能消除。盡管這些數(shù)據(jù)令人失望，但在羅氏藥物管線名單中，bitopertin仍保留精神分裂癥適應(yīng)癥，同時(shí)也在II期臨床評估治療強(qiáng)迫癥的潛力，預(yù)計(jì)在2017年或之后提交上市申請。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，盡管競爭對手在多次失敗后已經(jīng)退出，但羅氏在該領(lǐng)域一直保持活躍。目前，羅氏有3個(gè)I期候選精神分裂癥藥物：RG7203，RG7342和RG7410。Bitopertin是一種口服、甘氨酸再攝取抑制劑（glycine reuptake inhibitor，GRI），通過增加甘氨酸的可用性，用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的激活，可能改善該受體的功能。據(jù)認(rèn)為，NMDA受體功能在精神分裂癥患者中減弱，而減弱的NMDA受體功能可能與精神分裂癥所有核心癥狀類型相關(guān)。第8名：Dacomitinib輝瑞（Pfizer）適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）總結(jié)：后期管線精瘦，不容一絲閃失失敗原因：連年的預(yù)算縮減與研發(fā)精簡，使得輝瑞的后期管線相當(dāng)精瘦。正因如此，輝瑞已經(jīng)受不起一點(diǎn)閃失，該公司曾將Dacomitinib視為公司腫瘤學(xué)管線的未來之星，所以，當(dāng)Dacomitinib的2個(gè)肺癌III期臨床失敗時(shí)，對輝瑞的打擊可想而知。Dacomitinib是一種口服泛HER抑制劑，旨在阻斷蛋白修飾和中斷腫瘤的信號通路，從而殺死癌細(xì)胞。在一個(gè)雄心勃勃的后期項(xiàng)目中，輝瑞分別在2個(gè)III期研究中，將Dacomitinib與EGFR阻斷劑特羅凱（Tarceva）和安慰劑進(jìn)行了對比。然而，結(jié)果表明，dacomitinib與Tarceva和安慰劑相比，未能顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）。dacomitinib尚未完全失敗。目前，輝瑞正在開展第3個(gè)III期研究，評估dacomitinib相對于易瑞沙（Iressa）對無進(jìn)展生存期（PFS）方面的改善作用，預(yù)計(jì)到2015年獲得結(jié)果。同時(shí)，輝瑞正在開展亞組分析，觀察dacomitinib是否對其中的某些患者特別有效。然而，輝瑞對腫瘤學(xué)寄予了厚望，而dacomitinib的臨床挫折是一個(gè)沉重的打擊。此前，輝瑞計(jì)劃1200億美元收購阿斯利康，并且承認(rèn)，在商業(yè)化新一代抗癌療法的競賽中，自身已遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于競爭對手。目前，輝瑞腫瘤學(xué)后期管線的最大希望落在了乳腺癌藥物palbociclib上，業(yè)界預(yù)測，該藥的年銷售峰值將突破30億美元，但該藥也面臨著來自諾華LEE011和禮來bemaciclib的競爭。第9名：Vintafolide默沙東（Merck）和Endocyte公司適應(yīng)癥：乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌總結(jié)：10億美元合作誤算，默沙東損失1.2億美元失敗原因：3月獲歐盟建議有條件批準(zhǔn)，5月撤銷上市申請，抗癌藥Vintafolide命運(yùn)多舛簡直讓人大跌眼鏡。默沙東和Endocyte于2012年簽署價(jià)值10億美元協(xié)議，共同開發(fā)Vintafolide。今年3月，歐盟根據(jù)II期臨床有利數(shù)據(jù)，建議有條件批準(zhǔn)Vintafolide用于卵巢癌的治療。然而，隨后的5月份，Vintafolide乳腺癌III期臨床終止，數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會（DSMB）對中期數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出結(jié)論Vintafolide未能改善無進(jìn)展生存期（PFS），建議停止該試驗(yàn)。根據(jù)董事會建議，默沙東終止與Endocyte的合作，經(jīng)過進(jìn)一步的數(shù)據(jù)審查，雙方撤消了Vintafolide在歐盟的上市申請。消息發(fā)布后，Endocyte公司單日股價(jià)跌幅超過60%。盡管Endocyte公司并未放棄vintafolide，但投資人對肺癌IIb期數(shù)據(jù)并無多大興趣，該藥改善了無進(jìn)展生存期（PFS），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。對默沙東而言，Vintafolide失敗，損失1.2億美元，也使該公司腫瘤學(xué)管線損失了一員大將，而且一直以來，Vintafolide都是排在癌癥免疫療法Keytruda（pembrolizumab）之后，位列第二。Keytruda于今年9月獲FDA批準(zhǔn)，成為美國首個(gè)PD-1抑制劑，年銷售峰值高達(dá)35億美元。第1