藥理學(xué)——抗心絞痛藥

1 2 第一節(jié)概述 3 心絞痛 anginapectoris 是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的 暫時的缺血與缺氧綜合癥 臨床癥狀為胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛 常放射至左肩或左上肢 持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘 最常見原因是動脈粥樣硬化 4 由冠狀動脈粥樣硬化引起供血不足所致心肌缺血 統(tǒng)稱 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠心病 短時和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血 心絞痛持續(xù)和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血 心肌梗死 5 冠心病的病因 冠狀動脈 粥樣硬化 狹窄或部分閉塞 引起供血障礙 血液 凝血功能增強 血栓形成 動脈粥樣硬化斑塊破裂 局部形成血栓突然阻塞冠狀動脈所致 6 7 8 心絞痛的分型 1 勞累性心絞痛 anginapectorisofeffort 主要由勞累 情緒激動或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā) 休息或舌下含服硝酸甘油可緩解 2 自發(fā)性心絞痛 anginapectorisatrest 心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無明顯關(guān)系 多發(fā)生于安靜狀態(tài) 癥狀重 持續(xù)時間長 且不易被硝酸甘油緩解 3 混合性心絞痛 mixedpatternofangina 勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn) 在心肌需氧量增加或者無明顯增加時都可發(fā)生 9 心絞痛的分型 1 穩(wěn)定型心絞痛 是指勞累性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上而病情穩(wěn)定不變者2 不穩(wěn)定性心絞痛 包括初發(fā)型心絞痛 惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛3 變異型心絞痛 常在夜間或休息時發(fā)作 主要由冠狀動脈痙攣引起 10 11 抗心絞痛藥作用機制 舒張動 靜脈血管 降低心臟前后負荷 心率 耗氧 舒張冠狀動脈 解除冠脈痙攣 增加側(cè)支循環(huán) 冠脈供血 供氧 抗血小板 抗血栓形成 12 心絞痛的治療 1 飲食治療2 藥物治療3 介入治療4 手術(shù)治療 13 14 15 主動脈 冠狀動脈旁路移植術(shù) 16 17 18 抗心絞痛藥物分類 1 硝酸酯類 硝酸甘油 nitroglycerin 2 受體阻斷藥 普萘洛爾 propranolol 3 鈣通道阻滯藥 硝苯地平 nifedipine 維拉帕米 verepamil 地爾硫卓 diltiazem 19 一 硝酸酯類 硝酸甘油硝酸異山梨酯 消心痛 硝酸戊四醇酯 20 1864年合成 為炸藥成分 1879年Murrel首次報道硝酸甘油可用于心絞痛的治療 諾貝爾 21 22 硝酸甘油 nitroglycerin 體內(nèi)過程 口服因受 首關(guān)效應(yīng) 的影響 生物利用度僅8 故臨床不能口服用藥 舌下含服因其脂溶性高 極易由口腔粘膜吸收 血藥濃度很快達峰 生物利用度達80 1 2min生效 作用維持20 30min 23 該藥因脂溶性強 也可經(jīng)皮膚吸收 慢且持久 主要在肝臟代謝 代謝物由腎臟排出 血漿t1 2為2 4min 24 硝酸甘油的常用劑型 舌下片 0 3 0 6mg 次 2mg d 1 2min生效 氣霧劑 0 4mg 次 吸入給藥 30s生效 貼膜劑 臨睡前貼于前胸 每次一貼 維持24h 軟膏劑 2 上臂 腹臂 前胸 直徑1 2cm 靜脈滴注 從5 10 g min開始 逐漸增量 25 藥理作用 基本作用是松弛各種平滑肌 但對不同組織器官的選擇性有差別 以對血管平滑肌的作用最為明顯 能舒張全身靜脈和動脈 尤其是靜脈 對胃腸道 膽道 支氣管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱 沒有治療價值 26 27 2 擴張冠狀動脈 增加缺血區(qū)血流量 選擇性擴張較大的心外膜血管和輸送血管而對阻力血管的舒張作用較弱 開放側(cè)支循環(huán) 增加缺血區(qū)血供 28 29 3 降低左心室充盈壓 增加心內(nèi)膜供血 心絞痛時心室壁張力和心室內(nèi)壓明顯增高 心內(nèi)膜層血管受壓明顯而致心內(nèi)膜下嚴重缺血 用硝酸甘油舒張容量血管 回心血量 心室內(nèi)壓 擴張動脈 室壁張力 室內(nèi)壓對心內(nèi)膜下層血管的壓迫 促使血流從心外膜更多地流向易缺血的心內(nèi)膜 增加心肌缺血區(qū)灌注量 30 31 抗心絞痛機制 降低心肌耗氧量 擴張冠狀動脈 增加缺血區(qū)血流量 降低左心室充盈壓 增加心內(nèi)膜供血 32 硝酸甘油 作用機制 一氧化氮NO供體 NO激活GC增加細胞內(nèi)cGMP的含量 減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流 使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌 33 34 臨床應(yīng)用 1 心絞痛舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作 穩(wěn)定型心絞痛 首選 也可預(yù)防發(fā)作 與 受體阻斷藥合用能提高療效 2 急性心肌梗塞及早小劑量 短時間靜脈注射給藥 3 心功能不全降低心臟前 后負荷 要配合強心苷和利尿藥 35 不良反應(yīng)及耐受性 1 血管舒張反應(yīng)搏動性頭痛 面紅 眼內(nèi)壓升高 體位性低血壓和暈厥 反射性心率加快 加重病情 注 不能立位給藥 不宜臥位給藥 宜坐位或半臥位給藥 36 2 高鐵血紅蛋白癥 硝酸酯類是氧化劑 超大劑量時 可將Hb中的Fe2 氧化成Fe3 Fe2 Fe3 高鐵Hb 攜帶O2的能力 病人出現(xiàn)紫紺 嘔吐 必要時給予亞甲藍靜脈注射 可以將高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白 不良反應(yīng)及耐受性 37 3 快速耐受性連續(xù)用藥1 2周左右可產(chǎn)生 但停藥1 2周后耐受性可消失 機制 可能與體內(nèi) SH耗竭有關(guān) 預(yù)防 采用小劑量間歇給藥 補充 SH供體 如 N 乙酰半胱氨酸或蛋氨酸 聯(lián)合應(yīng)用ACEI及利尿藥 不良反應(yīng)及耐受性 38 4 其他 硝酸甘油須避光 密閉保存 一般保存時間3 6個月 如在含服時舌下無燒灼感 頭不發(fā)脹 可能藥物已失效 應(yīng)予更換 不良反應(yīng)及耐受性 39 口訣 舌下含服取坐位 既能預(yù)防也應(yīng)急 劑量過大有征兆 頭痛心悸血壓低 三片無效有問題 急性心梗要考慮 隨身攜帶防不測 藥物失效及時替 40 硝酸異山梨酯 消心痛 與硝酸甘油機制和作用相似 但作用較弱 較慢 較持久 其代謝產(chǎn)物仍具有擴張血管和抗心絞痛作用 個體差異大 主要口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長期治療 41 二 受體阻斷藥 可選用 普萘洛爾 噻嗎洛爾 美托洛爾 醋丁洛爾 吲哚洛爾 阿替洛爾本類藥通過阻斷 受體 降低交感N興奮引起的心收縮力 心率 耗氧 等 42 1 降低心肌耗氧量心絞痛時 交感活性增強 心肌局部和血中兒茶酚胺含量 更大程度激動 受體 心肌收縮力 心率 血管收縮 使左心室后負荷 耗氧量 心率加快 心室舒張時間相對縮短 使冠脈血流量減少 加重心肌缺氧 藥理作用 43 用藥后阻斷心肌 受體 心率 心肌收縮力 耗氧量 抑制心肌收縮力 心室容積 射血時間 耗氧量 綜合來看 心肌耗氧是減少 44 2 改善缺血區(qū)供血 阻斷 受體 心率 舒張期 冠脈灌注時間 有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜 用藥后心肌耗氧量 非缺血區(qū)血管阻力相對增高 促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動 缺血區(qū)的供血 增加側(cè)支循環(huán) 增加缺血區(qū)血液灌注 45 3 改善心肌代謝 阻斷 受體 抑制脂肪分解酶活性 減少心肌游離脂肪酸含量 促進氧自血紅蛋白上解離下來而增加全身組織包括心肌的供氧 46 適用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者 療效肯定 對伴有高血壓或心律失?；颊哂葹檫m用 變異型心絞痛不宜應(yīng)用 治療心梗 慎用 臨床應(yīng)用 47 應(yīng)用注意 普萘洛爾個體差異較大 宜從小劑量開始逐漸增加劑量 停藥時應(yīng)逐漸減量 突然停藥可致心絞痛加劇和誘發(fā)心肌梗死 對心功能不全 支氣管哮喘及心動過緩者不宜應(yīng)用 長期使用可使血脂升高 血脂異?；颊呓?48 受體阻斷藥與硝酸酯類合用 優(yōu)點 協(xié)同降低耗氧量 提高療效 協(xié)同作用 受體阻斷藥對抗硝酸酯類的反射性心率加快 心肌收縮力增強 硝酸酯類縮小 受體阻斷藥引起的心室容積增大 射血時間延長 缺點 過度降壓 減少冠脈血流 對心絞痛不利 49 50 三鈣通道阻滯藥 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓 氨氯地平抗心絞痛作用及機制1 降低心肌耗氧量 通過阻滯鈣通道 抑制Ca2 內(nèi)流 心肌收縮力 耗氧量 通過阻滯慢反應(yīng)細胞竇房結(jié)的4相Ca2 內(nèi)流 自律性 心率 使心肌耗氧量 51 2 舒張冠狀血管 擴張輸送血管及小阻力血管 對處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著解除痙攣的作用 從而增加缺血區(qū)的血液灌注 增加側(cè)枝循環(huán) 改善缺血區(qū)的供血和供氧 52 3 保護缺血心肌細胞 心肌缺血時 可增加細胞膜對Ca2 的通透性 增加外鈣內(nèi)流或干擾細胞內(nèi)Ca2 向細胞外轉(zhuǎn)運 使胞內(nèi)Ca2 積聚 特別是線粒體內(nèi)Ca2 超負荷 從而失去氧化磷酸化的能力 促使細胞死亡 鈣通道阻滯藥 通過阻滯細胞外Ca2 內(nèi)流 減輕缺血心肌細胞的Ca2 超負荷 從而保護心肌細胞 避免壞死 53 4 抑制血小板聚集 不穩(wěn)定型心絞痛與血小板粘附和聚集 冠狀動脈血流減少有關(guān) Ca2 通道阻滯藥阻滯Ca2 內(nèi)流 降低血小板內(nèi)Ca2 濃度 抑制血小板聚集 54 變異型心絞痛首選 鈣通道阻滯藥有松弛支氣管平滑肌作用 更適合心肌缺血伴支氣管哮喘患者 鈣通道阻滯藥抑制心肌作