2016原發(fā)性肝癌放療專家共識(shí).doc

.2016年原發(fā)性肝癌放療共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì) 、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)精確放療分會(huì)肝癌學(xué)組、消化系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組2015年我國原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)為46.6萬人，死亡42.2萬人，超過世界原發(fā)性肝癌發(fā)病總數(shù)的一半。為此，很多肝癌治療相關(guān)學(xué)會(huì)都制訂了原發(fā)性肝癌(主要是肝細(xì)胞肝癌)的診治指南、共識(shí)或規(guī)范。原發(fā)性肝癌放療已得到這些學(xué)會(huì)的認(rèn)可，并寫入指南、共識(shí)或規(guī)范。然而，這些指南、共識(shí)或規(guī)范，未對原發(fā)性肝癌放療的系列問題展開詳細(xì)闡述。本共識(shí)僅對原發(fā)性肝癌的放療部分進(jìn)行論述，不討論其診斷及其他治療方式。本共識(shí)采用循證醫(yī)學(xué)等級(見表1)，將證據(jù)級別和推薦強(qiáng)度相結(jié)合，證據(jù)級別可信度從高到低分為A、B、C，推薦強(qiáng)度從強(qiáng)到弱分為1和2。推薦強(qiáng)度主要考慮證據(jù)的質(zhì)量、患者對治療效果的關(guān)注程度、治療方法的利弊和簡便程度、治療價(jià)格和資源獲取等。肝細(xì)胞肝癌1.推薦：(1)肝細(xì)胞肝癌患者無論腫瘤位于何處，都可以考慮外放療可能帶來的好處，但肝功能為Child-Pugh C是肝內(nèi)病灶放療的相對禁忌；循證級別B1；(2)小肝細(xì)胞肝癌不宜手術(shù)切除者，SBRT與射頻消融一樣，作為不能手術(shù)的肝細(xì)胞肝癌的替代治療手段；循證級別B1；(3)肝細(xì)胞肝癌窄切緣需要術(shù)后輔助放療；循證級別B1；(4)對局限于肝內(nèi)的肝細(xì)胞肝癌，接受介入栓塞化療后有腫瘤殘存者，外放療可以補(bǔ)充介入治療的不足，鞏固療效，延長患者生存期；循證級別B1；(5)肝細(xì)胞肝癌伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓者，應(yīng)給予外放療；循證級別B1；(6)肝細(xì)胞肝癌肝外轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)、骨、腎上腺、肺、腦轉(zhuǎn)移等)，轉(zhuǎn)移灶浸潤、壓迫導(dǎo)致的癥狀如疼痛、黃疸、咳嗽等，外放療可以有效緩解癥狀，提高生存質(zhì)量；循證級別B1；(7)肝功能為Child-Pugh A者，全肝耐受放療劑量為2830 Gy (常規(guī)分割)或23 Gy (48 Gy大分割)，V3060%；循證級別B1。2.外放療：(1)對不同病期的肝細(xì)胞肝癌都可以獲益小肝癌的SBRT：肝內(nèi)腫瘤的SBRT主要針對小的肝細(xì)胞肝癌。日本Sanuki等報(bào)道185例直徑5 cm的病灶，TACE很難達(dá)到腫瘤完全缺血壞死。這是由于大的腫瘤存有肝動(dòng)脈與門靜脈的雙重血供，TACE即使將腫瘤的供血?jiǎng)用}完全栓塞，門靜脈血供仍存在，不能完全阻斷肝內(nèi)腫瘤供血，致使腫瘤殘留，而殘留的腫瘤細(xì)胞則是日后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。因此，TACE結(jié)合放療可以彌補(bǔ)單純TACE的不足。國內(nèi)回顧性資料顯示TACE結(jié)合外放療與單純介入治療的2、3年OS率分別為42.3%和26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)。韓國的回顧性研究顯示，TACE結(jié)合外放療與單純TACE的2年OS率分別為36.8%和14.3%(P=0.001)。綜合國內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，TACE聯(lián)合外放療的肝細(xì)胞癌患者2年OS率為50%60%，3年OS率較單純TACE提高10%28%。伴門靜脈或下腔靜脈癌栓接受外放療：伴有靜脈癌栓的肝細(xì)胞肝癌患者預(yù)后很差，中位自然生存期僅34個(gè)月。肝細(xì)胞肝癌伴門靜脈或下腔靜脈癌栓的回顧性分析，比較同期接受與不接受放療患者的中位生存期，我國報(bào)道為8.0個(gè)月和4.0個(gè)月，日本報(bào)道為10.0個(gè)月和3.6個(gè)月，韓國報(bào)道為11.7個(gè)月和4.7個(gè)月，我國臺(tái)灣報(bào)道為7.0個(gè)月和3.9個(gè)月。以上4個(gè)回顧性研究的單因素和多因素分析均支持放療可顯著延長患者生存期(P1 cm要求，甚至部分患者手術(shù)切緣為陽性，從而影響療效。針對這類患者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院首次報(bào)道了肝細(xì)胞肝癌窄切緣術(shù)后輔助放療的結(jié)果：研究納入181例患者，分別為窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組33例、單純窄切緣手術(shù)組83例、寬切緣手術(shù)組65例，3個(gè)組3年OS率和DFS率分別為89.1%和64.2%、67.7%和52.2%、86.0%和60.1%；與寬切緣組相比，窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組的OS率(P=0.957)和DFS率(P=0.972)均與之相近；與單純窄切緣手術(shù)組相比，窄切緣手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療組的OS率(P=0.009)和DFS率(P=0.038)均有顯著優(yōu)勢。該研究顯示術(shù)后輔助放療可彌補(bǔ)窄切緣手術(shù)的不足，而且未帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為前瞻性研究奠定了基礎(chǔ)。外放療成為肝外轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢治療手段：肝細(xì)胞肝癌肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等。這些情況需要進(jìn)行包括放療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療?；仡櫺匝芯繉橛辛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌病人分為接受和不接受外放療兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受外放療組中位生存期為9.4個(gè)月，不接受放療組中位生存期為3.3個(gè)月，單因素和多因素分析都有顯著差異(P54 Gy分3次)的4.5年LC率和OS率分別為100%和68%，明顯高于低劑量組。也有研究顯示較低劑量的照射也能取得較好的效果，比如日本報(bào)道185例小肝細(xì)胞肝癌患者，總劑量為40 Gy或35 Gy，分5次照射，3年LC率和OS率分別為91%和70%。我們建議在肝臟及周圍臟器可耐受的前提下，盡量給予較高的照射劑量。對姑息性放療的肝細(xì)胞肝癌患者，腫瘤的放療劑量取決于全肝和(或)周圍臟器的耐受量。肝臟放射耐受劑量視患者肝功能情況及每次的分割劑量有所不同。正常肝體積也是影響因素。肝功能為Child-Pugh A者，3DCRT時(shí)常規(guī)分割放療全肝耐受量為2830 Gy，或非常規(guī)分割放療全肝耐受量為23 Gy (48 Gy/次)，或常規(guī)分割放療肝臟耐受量V30700 cm3800 cm318 Gy分3次，這些劑量是安全的。肝功能為Child-Pugh B者，肝臟對射線的耐受劑量明顯下降。由于亞洲肝細(xì)胞肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道靜脈擴(kuò)張和凝血功能較差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG的推薦劑量。韓國報(bào)道，123例肝細(xì)胞肝癌患者接受45 Gy分25次的3DCRT，23例(18.7%)出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)胃鏡證實(shí)，13例(10.6%)為放射線誘發(fā)的胃腸道出血。非SBRT的低大分割外放療，利用LQ模式將其放療劑量換算為BED，有乙肝感染患者的肝細(xì)胞/比值取8 Gy，腫瘤細(xì)胞/比值取1215 Gy，作為劑量換算參考。放療技術(shù)的選擇：2DRT已成歷史，3DCRT已經(jīng)普及。實(shí)踐證明，在肝臟呼吸動(dòng)度1 cm情況下可以用C型臂加速器調(diào)強(qiáng)放療不能手術(shù)切除的肝癌。HT的優(yōu)點(diǎn)是適用于多靶區(qū)治療，且具有較好的劑量學(xué)分布優(yōu)勢。SBRT主要適用于小肝癌，在大肝癌或癌栓上的應(yīng)用也有所報(bào)道。質(zhì)子、重離子等粒子治療肝細(xì)胞肝癌已逐步開展，其不良反應(yīng)小，但目前尚缺少療效比較的臨床研究。肝癌的放療究竟選擇哪一種放療技術(shù)，以國內(nèi)放療界現(xiàn)狀而言，通常不是取決于醫(yī)生，而是取決于每家醫(yī)院所擁有的放療設(shè)備。理論上說，IGRT可提高治療療效，臨床上已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道。對肝細(xì)胞肝癌伴有門靜脈和(或)下腔靜脈癌栓的患者，接受IGRT患者的中位生存期15.5個(gè)月，而3DCRT為10.5月(P=0.005)；韓國也有類似報(bào)道，IGRT可明顯提高患者生存率，并減少放療次數(shù)。HT最適合多發(fā)病灶的肝細(xì)胞肝癌患者，韓國報(bào)道利用HT技術(shù)治療同時(shí)存在肝內(nèi)和肝外病灶(肺、腎上腺、軟組織轉(zhuǎn)移)的患者，每個(gè)病例平均3.5個(gè)病灶，結(jié)果顯示中位生存期為12.3個(gè)月，放療病灶的1年LC率為79%，且沒有4級的不良反應(yīng)。SBRT用于小肝癌的治療，必須滿足以下條件：4DCT的影像引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng)；非常精確的體位固定；放療前的個(gè)體化圖像校正；放射線聚焦到腫瘤及腫瘤外放療劑量跌落快。粒子治療肝細(xì)胞肝癌已有不少報(bào)道。美國報(bào)道，局限于肝內(nèi)的76例肝細(xì)胞肝癌患者(平均最大經(jīng)5.5 cm)接受質(zhì)子放療，其3年P(guān)FS率為60%，無明顯不良反應(yīng)。44例局限肝內(nèi)的肝細(xì)胞肝癌，中位最大徑5 cm (1.912.0 cm)，放療58 Gy分15次，2年OS率為63.2%。一篇Meta分析包括了70篇粒子治療肝細(xì)胞肝癌的臨床研究，患者生存率高，不良反應(yīng)小。目前尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究支持粒子治療肝細(xì)胞肝癌較光子有生存優(yōu)勢。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過程中出現(xiàn)位移和形變的主要原因，器官運(yùn)動(dòng)引起的CTV內(nèi)邊界位置變化，稱為ITV。目前，多種技術(shù)已用于減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的ITV變化，這些技術(shù)覆蓋了肝癌放療從靶區(qū)勾畫到治療評估的各個(gè)環(huán)節(jié)。以照射過程為例，常用技術(shù)包括門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)和4DCT技術(shù)等。不管使用哪項(xiàng)技術(shù)，利用腹部加壓能夠簡單易行地減少肝臟的呼吸動(dòng)度，腹部加壓的部位應(yīng)該在劍突與臍連線的上半部，可以最大程度減少肝臟的呼吸動(dòng)度。是否需要結(jié)合其他治療手段a.與手術(shù)的結(jié)合：對局限于肝內(nèi)的大肝癌如果不宜手術(shù)切除者，通過TACE、放療的綜合治療，使腫瘤縮小或降期，可讓一部分患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從不能根治到獲得根治。對R2切除者的外放療是否有生存優(yōu)勢未見報(bào)道；對肝門區(qū)的肝內(nèi)腫瘤，手術(shù)切緣2倍，無黃疸，排除腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致腹水、肝腫大。非典型RILD：轉(zhuǎn)氨酶超過正常最高值或治療前水平的5倍。RILD必須與藥物性肝炎、介入治療引起的肝損傷、病毒性肝炎急性發(fā)作、梗阻性黃疸和肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展等情況進(jìn)行鑒別。一旦發(fā)生RILD，死亡率極高。因此，先前存在肝病的肝癌患者選擇放療時(shí)必須謹(jǐn)慎。(4)隨訪：肝細(xì)胞肝癌放療后隨訪觀察內(nèi)容：受照射腫瘤的LC情況；正常肝組織的不良反應(yīng)并給予及時(shí)處理；放射野外的腫瘤進(jìn)展情況。放療后1.5月隨訪1次，以后每隔3個(gè)月隨訪1次，2年后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都控制良好的情況下，每半年隨訪1次。影像學(xué)的變化：放療過程中和放療結(jié)束時(shí)腫瘤體積多保持SD，較少出現(xiàn)腫瘤縮小，尤其介入治療后碘油沉積，腫瘤是否存活更加難定。采用不同評標(biāo)準(zhǔn)和在不同時(shí)間評價(jià)，其結(jié)果往往也不一樣。Price等分析了26例行肝癌SBRT的患者，以RECIST評價(jià)放療效果，放療后12個(gè)月CR者占15%，以EASL標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，CR者占50%；RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)為PR 9例，SD 1例，但以EASL標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)則為CR，明顯的緩解出現(xiàn)在放療結(jié)束后9個(gè)月。因此，肝細(xì)胞肝癌SBRT的療效評價(jià)EASL標(biāo)準(zhǔn)要優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。此外，根據(jù)SBRT作為原位肝移植術(shù)的橋梁治療的臨床研究結(jié)果，分析SBRT后腫瘤組織的病理學(xué)特點(diǎn)，pCR達(dá)27%；然而，大部分SBRT臨床研究的LC率為70%100%，這與SBRT后腫瘤細(xì)胞壞死需要相當(dāng)長的時(shí)間有關(guān)；影像學(xué)評價(jià)的中位隨訪時(shí)間為1224個(gè)月，而肝移植往往在SBRT后47個(gè)月進(jìn)行，可見評價(jià)時(shí)間不同療效也有可能不同。因此，評價(jià)SBRT真實(shí)療效需要仔細(xì)連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察，直到腫瘤進(jìn)展。放療后肝實(shí)質(zhì)的組織病理學(xué)特征為血管閉塞性疾病。Olsen等報(bào)道2例SBRT后行手術(shù)切除的患者，放射性肝損傷的病理學(xué)表現(xiàn)為病灶區(qū)伴中央小葉堵塞和纖維化的血管閉塞性疾病，同時(shí)放射肝實(shí)質(zhì)區(qū)和非照射肝實(shí)質(zhì)區(qū)的界線清晰。由此，受照射肝實(shí)質(zhì)在CT上往往表現(xiàn)為邊界清楚的低密度區(qū)，稱為肝實(shí)質(zhì)對放射線的反應(yīng)；這個(gè)區(qū)域與周圍肝實(shí)質(zhì)界線清晰，增強(qiáng)CT時(shí)通常表現(xiàn)為門靜脈期或延遲期增強(qiáng)。根據(jù)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT評價(jià)伴肝硬化患者放射誘導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)，開始的中位時(shí)間為治療后3個(gè)月，高峰期為治療后6個(gè)月，治療后9個(gè)月開始消失，至少1/3患者在治療后12個(gè)月甚至更長的時(shí)間保留這些變化。需要注意的是，這種變化不要誤認(rèn)為是LR，因?yàn)镾BRT后腫瘤活性存在的時(shí)間與該時(shí)間窗有重疊。實(shí)驗(yàn)室檢查：放療前后必須完成血常規(guī)、血生化、出凝血酶原時(shí)間等檢驗(yàn)；如果腫瘤標(biāo)志物(AFP、CA199、CEA)升高，也必須隨訪這些指標(biāo)；HBV-DNA在放療前必查，放療后視情況(放療前升高者，口服抗病毒治療藥物后需要監(jiān)測，1次/月)。為排除肝外轉(zhuǎn)移，有條件者可以推薦全身PET-CT檢查。3.內(nèi)放療：文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性肝癌內(nèi)放療包括90Y玻璃微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入。90Y玻璃微球經(jīng)過肝動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤血管，發(fā)出射線，殺滅腫瘤。國外回顧性研究比較86例BCLC分期為B期的肝細(xì)胞肝癌患者，42例接受常規(guī)介入治療，44例接受90Y微球療法，OS期分別為18.0個(gè)月和16.4個(gè)月(P0.05)。對BCLC分期為C期的肝細(xì)胞肝癌患者，如果伴發(fā)門靜脈主干癌栓則接受常規(guī)介入栓塞治療有風(fēng)險(xiǎn)；由于90Y玻璃微球不通過栓塞腫瘤血管而發(fā)揮作用，因而具有優(yōu)勢。也有報(bào)道采用90Y玻璃微球作為肝移植前肝源等待期的銜接治療。總體而言，常規(guī)碘油介入栓塞化療和90Y玻璃微球療法的OS期相似。對腫瘤內(nèi)伴有動(dòng)靜脈瘺的患者不宜使用90Y玻璃微球。目前，90Y玻璃微球治療肝細(xì)胞肝癌缺乏多中心隨機(jī)對照的臨床研究，回顧性分析未顯示出明顯優(yōu)勢，以及存在核素放射性衰減及防護(hù)問題。國內(nèi)90Y玻璃微球的應(yīng)用尚未經(jīng)過SFDA批準(zhǔn)，在BCLC的分期和診治指南中，亦未推薦90Y用于肝細(xì)胞肝癌的治療。放射性粒子植入是局部治療肝細(xì)胞肝癌的一種有效方法，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線或射線，在腫瘤組織或受腫瘤侵犯的管腔(門靜脈、下腔靜脈或膽道)內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。125I粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。方主亭等采用血管內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合介入栓塞治療223例肝癌合并門脈主干癌栓患者，給予癌栓的放射劑量為(150.44.6) Gy (范圍138.6159.9 Gy)，中位生存期為(505.845.8) d，術(shù)后1、2年OS率分別為53.3%、36.9%。目前，國際通用巴黎系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)要求植入的放射源活度均勻、相互平行、距離相等，各源中心應(yīng)處于同一平面，這就必須有內(nèi)放療計(jì)劃系統(tǒng)的引導(dǎo)。但即便有治療計(jì)劃系統(tǒng)，由于穿刺植入途徑可能存在阻擋或需避開周圍敏感組織以及操作手法誤差，很難做到腫瘤靶區(qū)，尤其是邊緣區(qū)劑量的絕對均勻。此外，除125I粒子條腔內(nèi)植入外，組織間粒子植入后移位、遷徙甚至異位栓塞等并發(fā)癥，同樣缺乏有效防治措施。其他國家的肝細(xì)胞肝癌診治指南未推薦125I內(nèi)放療。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌。1.推薦：(1)小的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌不宜外科手術(shù)切除者，應(yīng)該考慮SBRT；循證等級C1；(2)不能手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，可以接受外放療或放化療結(jié)合的綜合治療；循證等級B1；(3)對R0切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，不必術(shù)后輔助放化療；R1或R2切除者術(shù)后放化療可以延長患者生存期；循證等級C1。2.各病期接受外放療的獲益情況：(1)小病灶I(lǐng)CC的SBRT：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和沿肝內(nèi)膽管浸潤性生長，符合SBRT指征的病例不多。美國Mayo診所報(bào)道10例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌接受4560 Gy分35次的SBRT，隨訪中位時(shí)間14個(gè)月，LC率為100%，失敗的主要原因是放射野外的肝轉(zhuǎn)移病灶復(fù)發(fā)或肝外播散。另一篇報(bào)道34例不宜手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌接受SBRT，30 Gy分3次，LC率79%，中位生存期17個(gè)月，3級不良反應(yīng)發(fā)生率12%。理論上，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的放射敏感性不及肝細(xì)胞肝癌，這是因?yàn)槟懝芗?xì)胞