分子標志物在非小細胞肺癌療效和預后中的研究進展-石遠凱-2009CSCO年會

1 分子標志物在非小細胞肺癌療效 和預后中的研究進展 石遠凱 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 2 分子標志物的特征 可以作為病理和生理過程或?qū)χ委煹乃?物學反應的 指示劑 （ 被 客觀 檢測 和評價。 3 vs 管應用何種治療， 均可提供預后信息 據(jù)特定的治療 提供相應的療效信息 4 vs 據(jù)特定的治療 提供相應的療效信息 管應用何種治療， 均可提供預后信息 5 靶向治療時代分子標志物檢測的意義 非小細胞肺癌的預測指標 非小細胞肺癌新的靶向治療藥物 6 靶向治療時代分子標志物檢測的意義 非小細胞肺癌的預測指標 非小細胞肺癌新的靶向治療藥物 7 晚期 的 期隨機對照臨床研究 研究 方案 m) P 非替尼 250非替尼 500S 慰劑 非替尼 250非替尼 500 慰劑 羅替尼 1500 慰劑 羅替尼 150 慰劑 S, et J 2005 9 個體化治療的重要性 新藥的涌現(xiàn)，為 并非所有患者均可從中獲益。 已有預測輔助化療療效的預測指標（如 輔助化療療效不佳有關）。 需要對預測療效、判斷預后的生物學指標進行前瞻性臨床研究加以證實。 認 ， 并使 檢測方法標準化 ！ 10 影響腫瘤個體化治療的因素 患者方面 年齡、性別、種族 行為狀態(tài) 遺傳（ 突變） 合并癥 生活習慣（吸煙） 腫瘤方面 分期 病理類型 功能（ 局部微環(huán)境（低氧、血管生成） 蛋白表達（ 白質(zhì)組學） 變、甲基化、端粒長度） 代謝物 11 肺癌的個體化治療策略 傳統(tǒng)腫瘤分析 整合分子分析 腫瘤組織 傳統(tǒng)病理學 腫瘤形態(tài)學分析 診斷 腫瘤組織 傳統(tǒng)病理學 其他分析 突變分析 腫瘤形態(tài)學分析 腫瘤分子 標志物分析 基因型分析 治 療 et 2009 12 13 靶向治療時代分子標志物檢測的意義 非小細胞肺癌的預測指標 非小細胞肺癌新的靶向治療藥物 14 非小細胞肺癌的預測指標 抗 抗 15 非小細胞肺癌的預測指標 抗 抗 16 , et 2008 17 未接受新輔助化 放療 病理分期 期 胸部未曾放療 N=187 隨訪 前 2年每 3月 1次 以后每 6月 1次 5年后每年 1次 留取病理標本 檢測 et 56;2007. 18 根據(jù) et 56; 2007 19 根據(jù) 是 后好 的指標。 et 56; 2007 20 助化療效果的關系 , et 2009 21 助化療效果的關系 雙陰性者 , et 2009 22 期 與總生存的關系 , et 2008 p=5%=3 24 非小細胞肺癌的預測指標 抗 抗 25 , et 2009 26 研究設計 期 無存在已知腦轉(zhuǎn)移 初治 =1125 0mg/ 1天 5mg/ 1、 8天 N=568 0mg/ 1天 5mg/ 1、 8天 00mg/ 1天 以后 250mg/周 1次 N=557 主要研究終點： 要研究終點： 1年和 2年生存率、 6月和 12月的 全性以及 , et 009 27 測 +/-） 變 （+/-） 貝數(shù) （ +/-） （ +/-） 第 1周期化療出現(xiàn)皮疹 （ +/-） 病例數(shù) 75/320 49/244 102/177 107/196 228/290 S S S 研究方法： 基因突變： 貝 數(shù)： 達： 009 9160 28 225 療效的預測指標 阻斷非激酶依賴性途徑 1 需確定 225治療獲益的指標 1 et 008 29 , et 2009 30 研究設計 初治肺腺癌 18歲以上 不吸煙或輕度 吸煙 預期生存時間 12周 S 0 期 50mg/d 或 6 200mg/3W 6 , et N 2009 1： 1 研究終點 主要研究終點： 要研究終點 S 病相關癥狀 耐受性、安全性 探索性指標 生物標志物 31 %10%20%30%40%50%60%70%80%非替尼 卡鉑/紫杉醇(n=132) 緩解率 (%) 5%= p= 5%= p=n=129) (n=85) (n=91) 患者的緩解率 , et N 2009 32 在肺癌患者中篩查 , et 61； 2009 217例具有 217例患者均可 評價 64例具有療前血漿 供 94例血漿中檢出 該研究是在西班牙進行的，在 2105例 者中進行 檢出 變（ 19和 21外顯子） 350例，突變率為 33 在肺癌患者中篩查 , et 361； 2009 34 在肺癌患者中篩查 在 據(jù) 檢測結(jié)果選擇 應用 瘤標本中有35例出現(xiàn) 790漿標本中 27例檢出該種突變 療前腫瘤活檢標本中存在 790 %) 28 男性 (%) 72 期 (%) 91 化療周期數(shù) (4 %) 46 3/4級毒副反應 中性粒細胞減少 (%) 21 高血糖 (%) 14 疲勞 (%) 14 2009 072 56 肺鱗癌患者中的結(jié)果 n=40) 有效率 (%) 25, (+7 療效待評價 ) 2周期后的療效 例數(shù) ) 1 腫瘤體積減小 50 例數(shù) ) 7 隨訪時間 (月 ) 4 ot 009 072 57 效的標志物 2009 8091 癌 癌 細胞癌 血中游離 肺鱗癌和腺癌對預測指標。 58 非小細胞肺癌的新的靶向治療藥物 抗 蛋白酶體抑制劑 其他：多靶點激酶抑制劑 59 部分腫瘤細胞 組蛋白去乙酰化，染色質(zhì)濃集，轉(zhuǎn)錄因子無法進入，基因轉(zhuǎn)錄失活 組蛋白去乙酰化是腫瘤抑制基因和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴基因失活的機制之一 已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn) 或持續(xù)活性 床前研究證實能通過增強微管蛋白乙?；岣咦仙即己豌K類的抗腫瘤活性 紫杉醇卡鉑聯(lián)合 期研究顯示了顯著的活性 60 863： 研究設計 入組 (N=96) 既往未化療 具有可測量病灶 S 0 足夠肝腎骨髓功能 紫杉醇 200mg/3 卡鉑 慰劑 3w 最多 6個周期 (紫杉醇 200mg/3 卡鉑 00mg/d 13w 最多 6個周期 (基線特征均衡良好 中位年齡： 64歲 男性 (%)： 60% (%)： 40% 腦轉(zhuǎn)移 (%)： 16% 中位周期數(shù) 中位周期數(shù) 4 主要終點：緩解率 設定為比安慰劑提高 50% R 2:1 2009 8004 61 863： 研究結(jié)果 慰劑組 風險比 P 緩解率 34 3m 年生存率 53 35% 2009 8004 62 副反應 安慰劑組 中性粒細胞減少 44% 47% 血小板減少 33% 16% 疲乏 13% 3% 低鈉血癥 21% 6% 腹瀉 5% 0 常見的 3/4毒性 2009 8004 63 非小細胞肺癌的新的靶向治療 抗 蛋白酶體抑制劑 其他：多靶點激酶抑制劑 64 種腫瘤中高表達，高表達 進腫瘤細胞增殖和血管生成。 抑制 能具有增加化療療效作用。 65 達 是 未接受 后差 的預測指標 達 是預測患者 接受 效好 的指 標 J, et 008 66 研究設計 晚期 理診斷 既往未接受化療 有可測量病灶 足夠的器官功能 5mg/ 5 R 00mg =281 連服 3年 00mg =280 連服 3年 排除標準： 充血性心衰、動脈粥樣硬化性疾病、 胃腸道出血、癥狀性腦轉(zhuǎn)移、長期服用 阿司匹林 150mg/ 2009 005. 67 結(jié)果 停止治療原因 治療結(jié)束 51% 45% 疾病進展 17% 22% 不良反應 8% 10% % 0 P=R 33% 26% 0% 35% 4% 19% ） 5 5 NS 月） S 2009 005 68 非小細胞肺癌新的靶向治療藥物 抗 蛋白酶體抑制劑 其他：多靶點激酶抑制劑 69 與 期臨床研究顯示疾病穩(wěn)定期延長 1,2。 泛素 萬珂 為選擇性蛋白酶體抑制劑，復發(fā) /難治 / 期臨床研究顯示萬珂單藥或聯(lián)合化療均有抗瘤活性 3,4。 1M, et 006; 2, et 2009 M, et 004; 4 M, et 009 70 非小細胞