CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證介紹

1 CEP 認(rèn)證與 COS 認(rèn)證介紹 CEP 認(rèn)證與 COS 認(rèn)證等同 均代表歐洲藥典適應(yīng)性證書 即 certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia 1998 年 根據(jù) 公眾健康委員會決議 AP CSP 99 4 號 由 歐洲藥品質(zhì)量管理局 EDQM 對于已經(jīng)收載到 歐洲藥典 EP 的原料藥啟動了一個獨立的質(zhì)量評價程序 即 歐洲藥典適用性認(rèn)證 Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia 早期簡稱 COS 現(xiàn)稱 CEP 對于通過認(rèn)證的原料藥 將授予一個 歐洲藥典適用性證書 即 CEP 證書 如果 擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得 CEP 上市許可申請 MAA 可直接使用該證書 審 評當(dāng)局不再對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行評價 COS 認(rèn)證目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地控制進(jìn)口藥品的質(zhì)量 這是中國的原料藥合 法地被歐盟的最終用戶使用的另一種注冊方式 這種注冊途徑的優(yōu)點是不依賴于最終用戶 可以由原料藥生產(chǎn)廠商獨立地提出申請 中國的原料藥生產(chǎn)廠商可以向歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo) 委員會 EDQM 提交產(chǎn)品的 COS 認(rèn)證文件 COS Dossier 申請 CEP 證書 同時生產(chǎn)廠 商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴(yán)格遵循 GMP 標(biāo)準(zhǔn) 在文件審查和可能的現(xiàn)場考察通 過之后 EDQM 會向原料藥品的生產(chǎn)廠商頒 COS 認(rèn)證是否要 GMP 檢查 1999 年 在 EDQM 制訂的 COS 認(rèn)證指南中提出 原料藥生產(chǎn)企業(yè)在 COS 認(rèn)證的申請文 件中必須附加兩封承諾信 一封信承諾其申報的原料藥是按照國際 GMP 規(guī)范 ICH Q7A 進(jìn)行生產(chǎn)的 另一封信要求承諾同意歐洲 GMP 檢查機構(gòu)的官員進(jìn)行現(xiàn)場檢查 自 2000 年開始中國部分 COS 認(rèn)證的申請廠家受到了來自歐洲的 GMP 檢查 并且檢查的頻率 正在逐年提高 隨著美國 歐盟和日本三方在藥品注冊程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào) 歐盟在進(jìn)口的原料藥注 冊中逐步接近美國 FDA 的偏重現(xiàn)場 GMP 檢查的辦法 今后有可能對每一家提出 COS 認(rèn) 證的生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場的 GMP 檢查 COS 認(rèn)證過程對企業(yè)是有積極意義的 會使企業(yè)的 GMP 管理達(dá)到國際水平 而且隨著美 歐 日三方協(xié)調(diào)的進(jìn)一步發(fā)展 通過歐盟的 GMP 檢查和 COS 認(rèn)證最終有可能直接進(jìn)入美國和日本市場 至少會使美國 FDA 的注冊變得更 為容易 因此 盡管目前 EDQM 還沒有對 COS 認(rèn)證的申請人全部進(jìn)行 GMP 檢查 但中國的原料 藥生產(chǎn)廠家在提出 COS 認(rèn)證申請的同時 應(yīng)當(dāng)為歐盟 GMP 檢查做好充分的準(zhǔn)備 如果企 業(yè)認(rèn)為自己的 GMP 管理水平已經(jīng)十分完善 甚至應(yīng)當(dāng)主動請求 EDQM 來做 GMP 現(xiàn)場檢 查 以取得歐洲 GMP 檢查的認(rèn)可 國外的制藥企業(yè)主動請求 GMP 檢查機構(gòu)來做現(xiàn)場檢查 是很常見的 歐盟 GMP 現(xiàn)場檢查的依據(jù)是國際原料藥 GMP 指導(dǎo)規(guī)范 ICH Q7A 此規(guī)范是 ICH 指導(dǎo) 委員會推薦歐洲共同體 日本和美國的藥政部門共同采取的原料藥生產(chǎn)的 GMP 標(biāo)準(zhǔn) 歐 洲委員會于 2001 年 7 月 18 日發(fā)布公告 對于制藥過程中的活性物質(zhì)的 GMP 執(zhí)行 ICH Q7A 標(biāo)準(zhǔn) 并且納入了歐盟 GMP 標(biāo)準(zhǔn) Eudralex Volume 4 的附件 18 之中 2 歐洲 EDMF 文件簡介 按照歐洲共同體的相關(guān)法規(guī) 歐盟成員國以外的國家生產(chǎn)的原料藥 要想進(jìn)入歐洲市場 用于歐洲的藥物制劑生產(chǎn) 需要提交和登記歐洲藥物管理檔案 EDMF European Drug Master File 或歐洲藥典適用性證書 COS 又稱 CEP Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia 歐洲藥物管理檔案 EDMF 即 European Drug Master File 是藥品制劑的制造商為取 得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的基本情況的支持 性技術(shù)文件 它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進(jìn)行 當(dāng)原料藥物 的生產(chǎn)廠家 ASM 即 The Active Substance Manufacturer 不是藥品制劑上市許可證的申 請人時 也就是說當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時 為了保護(hù)原 料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價值的技術(shù)機密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官 方機構(gòu)的文件 分為公開部分和保密部分 與美國 FDA 的 DMF 涵概藥品生產(chǎn)的全過程 CMC Chemistry Manufacturing and Control 不同 歐洲 DMF 則主要強調(diào)第一個 C 即 Chemistry 具體的說 EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué) 包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié) 構(gòu)解析 化學(xué)性質(zhì) 雜質(zhì)及其限度 雜質(zhì)檢查等等 EDMF 的適用范圍 EDMF 適用于以下三類原料藥的申請 仍由專利保護(hù)的新的原料藥 并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成 員國的 藥典之中 已過專利保護(hù)期的原料藥 并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥 典之中 包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥 當(dāng)這種原料藥使用一個可能留 下藥典專論沒有提到的雜質(zhì)并且藥典專論不能足夠控制其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時 EDMF 的變 動和更新 如果 EDMF 持有人需要對 EDMF 的公開部分和保密部分做出變動 則任何變動均要 向主管當(dāng)局或 EMEA 上報 并通知所有申請人 若僅是修改 EDMF 的保密部分 并且生 產(chǎn)采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)范圍均沒有發(fā)生改變 修改信息只需提供給主管當(dāng)局 如果需要 修改 EDMF 的公開部分 此信息必須提供給其他申請人和使用此 EDMF 的藥品上市許可 證的持有人 所有涉及到的申請人將通過適當(dāng)?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請文檔 EDMF 持有人應(yīng)對 EDMF 文件在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝 質(zhì)量控制 技術(shù)發(fā)展法規(guī)和科研要 求方面保持內(nèi)容更新 如果沒有任何改變 在歐盟內(nèi)使用此 EDMF 的第一個五年后 EDMF 持有人應(yīng)正式聲明 EDMF 文件的內(nèi)容仍然是不變和適用的 并提交一份更新的申請 人或制劑生產(chǎn)廠家的名單 EDMF 的遞交程序 根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求 EDMF 只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交 并且只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表 如 進(jìn)口商 才能遞交 EDMF 遞交的 EDMF 應(yīng)包括兩個部分 EDMF 的申請人部分 即公開部分 原料藥生產(chǎn)廠家 ASM 的限制部分 即保密部分 兩個部分要分開遞交 因為藥品上市許可證的申請人是不可以看到 EDMF 保密部分的 其中 EDMF 的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的 相關(guān)的評審機構(gòu) 公開部分的一個副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請人 并由申請人將 此部分包括在上市許可證的申請文件中 因此 EDMF 程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家 ASM 不是藥品上市許可證申請人的情況 如果歐洲的藥品評審機構(gòu)經(jīng)驗證 證明遞交的 EDMF 申請文件是真實有效的 則給予 藥品上市許可證的申請人一個 EDMF 登記號 Reference No 這樣我們作為原料藥的生 產(chǎn)廠家 就可以將我們的原料藥產(chǎn)品出口到歐洲 用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn) EDMF 的評估 當(dāng) EDMF 文件被提交后 歐洲各國的主管當(dāng)局或歐洲藥物評審局 EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Product 會對 EDMF 的公開部分和保密部分進(jìn)行評 估并提問 對 EDMF 公開部分的提問會寫進(jìn)整個評估報告并轉(zhuǎn)給申請人 對 EDMF 保密 部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給 EDMF 持有人 EDMF Holders 但主管當(dāng)局或 EMEA 會將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人 申請人負(fù)責(zé) EDMF 持有人及時解答這些問題 一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā) 生變動 EDMF 持有人將有責(zé)任向申請人提供更新的公開部分的文件 并由申請人提供給 評審機構(gòu) 3 EDMF 申報廠家需要提供的資料 國內(nèi)原料藥廠家進(jìn)行 EDMF 申報 需提供如下資料 1 工廠資料 工廠名稱 地址 聯(lián)系人姓名 聯(lián)系電話 傳真 電子郵件地址 2 產(chǎn)品名稱 國際非專利名 INN 藥典名稱 USP EP BP JP 等 化學(xué)名 美國采用 名稱 USAN 英國采用名稱 化學(xué)文摘號 制劑相關(guān)資料 1 劑型 2 制劑的含量規(guī)格 3 給藥方式和建議說明 3 產(chǎn)品 分子式 分子量 平面結(jié)構(gòu)式 立體結(jié)構(gòu)式 4 產(chǎn)品性質(zhì) 性狀 溶解性 pH 值 比旋光度 熔點 或沸點 多晶型性 如果有 需要 分析其工藝形成 分離去除 質(zhì)量指標(biāo) 化驗方法 性能特征 IR UV NMR MS 等 手性 異構(gòu)體 顆粒度 堆密度 5 產(chǎn)品主要生產(chǎn)工廠名稱 合同工廠名稱 合同實驗 室 6 工廠和車間介紹 1 工廠概述 2 生產(chǎn)設(shè)施介紹 車間 潔凈精烘包 純化水系統(tǒng) 倉庫等 3 車間主要設(shè)備列表 a 設(shè)備名稱 b 型號 c 材質(zhì) d 容量 體積或單位時間生產(chǎn)量 e 生產(chǎn)廠 f 數(shù)量 g 位置 4 車間和公用系統(tǒng) 純化水系統(tǒng) 空氣系統(tǒng) 空調(diào)系統(tǒng) 的設(shè)備 儀器 儀表的維護(hù)和校驗 的管理規(guī)程 請?zhí)峁┫鄳?yīng)的 SOP 7 QC 實驗室介紹 設(shè)施 人員 8 生產(chǎn)工藝和工藝控制 1 請給出工藝流程圖 包括合成 提取和精制 干燥 粉碎 混合 包裝 2 請給出各步合成過程的反應(yīng)流程圖 Reaction Diagram 此即化學(xué)反應(yīng)方程式 需要包 括反應(yīng)物 產(chǎn)物 中間體的名稱 分子式 分子量 重量 標(biāo)明溶劑 催化劑 試劑等 反應(yīng)物 產(chǎn)物 中間體等的結(jié)構(gòu)式和立體結(jié)構(gòu) 標(biāo)明反應(yīng)條件 3 請分別給出各步合成反應(yīng) 提取步驟 精制步驟和最后烘干 粉碎 混合和包裝 a 工藝配方列表 包括物料名稱 物料編號 比例 批重量 b 各步的生產(chǎn)批批量和收率 重量收率和摩爾收率 范圍 c 混批的批量 即商業(yè)批批量 4 生產(chǎn)工藝描述 敘述生產(chǎn)過程 包括原料 溶劑 催化劑 試劑的數(shù)量 反映出商業(yè) 生產(chǎn)的典型批量 關(guān)鍵步驟的鑒別 工藝控制 設(shè)備和操作條件 例如溫度 壓力 pH 時間 需要給出合成車間和潔凈車間的設(shè)備流程圖 5 請詳述包裝 標(biāo)簽粘貼規(guī)程 6 請列表表述關(guān)鍵工藝參數(shù) 步驟及其控制范圍 需要說明選擇其為關(guān)鍵工藝參數(shù) 步驟的 理由 以及其規(guī)定控制范圍的合理性 7 請列表表述工藝的中間控制 8 如果有兩條或兩條以上的工藝路線 應(yīng)該和主要工藝一樣詳細(xì)的解釋和說明另一種工 藝 9 請描述再加工 Reprocess 即相同工藝的返工和 Rework 即不同工藝的重新處理 步驟 需 要證明再加工步驟是合理的 即需要驗證 10 請規(guī)定關(guān)鍵中間體 并規(guī)定這些關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo) 給出關(guān)鍵中間體的分析方法 結(jié)合其質(zhì)量指標(biāo) 11 成品的質(zhì)量指標(biāo) 1 USP 質(zhì)量指標(biāo) 最新版本 以及檢測方法 2 工廠內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)以及檢測方法 3 除藥典規(guī)定的指標(biāo)之外 還需包括 a 總雜質(zhì)指標(biāo) b 已知單雜指標(biāo) 基于 10 批以上的 數(shù)據(jù)的計算 c 未知單雜指標(biāo) 且最大未知單雜必需 0 1 d 殘留溶劑指標(biāo) 溶劑包括生 產(chǎn)中使用到的溶劑 作為反應(yīng)物使用的有機溶劑 原料 特別是起始物料中的殘留溶劑 每個殘留溶劑指標(biāo)分別基于 10 批以上的數(shù)據(jù)的計算 e 顆粒度 包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品 以 及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品 f 堆積密度 包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品 以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品 4 所有雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式 5 雜質(zhì) HPLC 檢測方法的驗證方案和報告 含量 HPLC 檢測方法的驗證方案和報告 殘留溶劑 GC 檢測方法的驗證方案和報告 6 用于穩(wěn)定性研究樣品檢測的雜質(zhì) HPLC 和含量 HPLC 檢測方法的專屬性驗證 用二極管 陣列儀驗證峰純度 以便確定 HPLC 方法是能夠顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性的 這需要結(jié)合產(chǎn)品的 強制降解試驗 即破壞性試驗 進(jìn)行 7 三份連續(xù)批號的成品化驗報告單復(fù)印件 8 請說明成品質(zhì)量指標(biāo)的每一項的依據(jù) 理由以及合理性 12 物料控制 A 1 所有原材料 包括原料 起始物料 試劑 溶劑 催化劑 列表 項目包括物料名稱 物 料代碼 根據(jù)物料編碼系統(tǒng) SOP 每個物料的合格的原料供應(yīng)商 2 分別提供所有原材料的質(zhì)量指標(biāo) 3 分別提供所有原材料的化驗方法 4 提供所有原材料的化驗報告單復(fù)印件各一份 5 請說明關(guān)鍵物料的指標(biāo)的合理性 13 物料控制 B 1 請?zhí)峁┧邪b材料 內(nèi)包材和外包材 列表 項目包括物料名稱 物料代碼 根據(jù)物料 編碼系統(tǒng) SOP 每個物料的合格的原料供應(yīng)商 2 所有包裝材料的質(zhì)量指標(biāo) 3 所有包裝材料的化驗方法 4 所有包裝材料的化驗報告單復(fù)印件各一份 5 內(nèi)包裝材料的紅外光譜圖復(fù)印件一份 且說明是 LDPE 或是 HDPE 6 接觸產(chǎn)品的包材是食品級的證明或說明 15 物料控制 D 1 關(guān)鍵中間體列表 包括使用到的回收溶劑 2 各個關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo) 3 各個關(guān)鍵中間體的化驗方法 4 各個關(guān)鍵中間體的化驗報告單復(fù)印件 16 關(guān)鍵中間控制 1 列表表示關(guān)鍵中間步驟 各步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍 相應(yīng)的檢測 化驗方法 2 規(guī)定這些關(guān)鍵中間步驟的合理性 3 關(guān)鍵中間步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍的合理性 17 請?zhí)峁┕に囼炞C方案和報告 18 請?zhí)峁┕に囬_發(fā) 改進(jìn)的報告 特別是最近 后 一次的工藝變更 這些變更包括 生 產(chǎn)工藝 參數(shù) 設(shè)備 生產(chǎn)車間 生產(chǎn)地點 原材料 包裝材料 原材料和包裝材料和供 應(yīng)商 穩(wěn)定性研究等 并請列表顯示變更前后的關(guān)鍵工藝參數(shù)指標(biāo) 范圍 的比較 19 結(jié)構(gòu)確認(rèn) 請?zhí)峁┠骋慌a(chǎn)品和 EP 標(biāo)準(zhǔn)品的以下圖譜和相應(yīng)的解析 結(jié)構(gòu)分析 1 紅外光譜 IR 2 紫外掃描圖譜 UV 3 質(zhì)譜 MS 4 核磁共振氫譜 1H NMR 5 核磁共振碳譜 13C NMR 6 差熱分析 DSC 7 X 光衍射圖譜 8 元素分析 樣品和理論值 9 晶體顯微照片 未經(jīng)粉碎的樣品以及 USP 標(biāo)準(zhǔn)品 10 結(jié)構(gòu)解析報告 20 雜質(zhì)分析 1 所有潛在的已知的有機雜質(zhì)的名稱 中英文 分子式 結(jié)構(gòu)式 分子量 來源 比如起 始物料 其他原料 中間體 副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物 同分異構(gòu)體 手性異構(gòu)體 不同晶型等 去除方式 質(zhì)量指標(biāo) 每個已知雜質(zhì) 最大未知單雜以及總雜質(zhì) 需要結(jié)合長期穩(wěn)定性試 驗 加速穩(wěn)定性試驗 破壞性試驗 HPLC 方法驗證結(jié)合分析 2 所有潛在的殘留溶劑的名稱 中英文 分子式 結(jié)構(gòu)式 分子量 來源 比如起始物料 其他原料 副產(chǎn)物等 去除方式 質(zhì)量指標(biāo) 3 所有潛在的無機雜質(zhì)的來源 去除 如結(jié)晶 離子交換 活性炭吸附等 以及質(zhì)量指標(biāo) 4 分析所有雜質(zhì)指標(biāo)的合理性 21 成品的批分析 統(tǒng)計 10 20 批的含量 雜質(zhì) 單雜 總雜 殘留溶劑 干燥失重等指 標(biāo) 并附 3 批化驗報告單以及相應(yīng)批次的批分析原始記錄 22 標(biāo)準(zhǔn)品 1 說明日常檢驗所用的標(biāo)準(zhǔn)品來源 2 如果使用的是 自備的工作標(biāo)準(zhǔn)品 或 中國藥品生物制品檢定所標(biāo)準(zhǔn)品 作為工作 標(biāo)準(zhǔn)品 需要提供其來源 以及合成工藝等 23 包裝 1 請?zhí)峁┊a(chǎn)品的包裝規(guī)程 以及相應(yīng)的內(nèi)外包材的工程圖 標(biāo)明尺寸 2 USP 產(chǎn)品的 標(biāo)簽格式 3 說明選擇這類包材的理由 如防潮性 避光性 耐熱性 承重 撞擊等等 24 穩(wěn)定性研究 1 加速和長期穩(wěn)定性研究方案 SOP 包括穩(wěn)定性留樣批次的規(guī)定 研究條件 符合 ICH 指南 Q1A 2 有關(guān)批次的長期 至少 2 年 和加速穩(wěn)定性 至少 6 個月 研究結(jié)果匯總表 3 建議穩(wěn)定性樣品的檢測至少包括 含量 雜質(zhì) 單雜和總雜 干燥失重 熔點 比旋光 度 溶液 pH 值等 不需要檢測殘留溶劑 鑒別等項目 偏差值不能夠超過成品指標(biāo)的 5 相對差值 4 穩(wěn)定性樣品的含量和雜質(zhì)分析 至少有一種是 HPLC 方法 且該方法是經(jīng)過驗證 證 明是能夠顯示穩(wěn)定性的 峰純度驗證 5 破壞性 強制降解 酸 堿 高溫 高濕 強光 氧化劑等 試驗的條件和結(jié)果統(tǒng)計 附 相關(guān)圖譜 6 根據(jù)以上結(jié)果 得出的產(chǎn)品有效期 或重新化驗周期 7 如果提交文件時沒有達(dá)到 2 中的時間規(guī)定 需要承諾繼續(xù)進(jìn)行試驗 當(dāng)有結(jié)果時 提 交相關(guān)部門 4 EDMF 文件模板 目 錄 1 活性成分 3 1 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與常規(guī)檢驗 5 1 1 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 6 1 1 2 常規(guī)檢驗 7 1 2 科學(xué)資料 8 1 2 1 命名 9 1 2 2 產(chǎn)品描述 9 1 2 3 生產(chǎn)方法 9 1 2 3 1 生產(chǎn)廠商和地址 9 1 2 3 2 合成路線 含生產(chǎn)流程圖 10 1 2 3 3 生產(chǎn)過程簡介 12 1 2 3 3 1 工序名稱 12 1 2 5 發(fā)展化學(xué) 13 1 2 5 1 對照品 13 1 2 5 2 潛在異構(gòu)體 13 1 2 5 3 化學(xué)機構(gòu)證明 14 1 2 5 3 1 紅外光譜分析 14 1 2 5 3 2 紫外吸收光譜 17 1 2 5 3 3 核磁共振 NMR 20 1 2 5 3 4 質(zhì)譜 25 1 2 5 3 5 差熱分析與 X 射線衍射 28 1 2 5 3 6 元素分析 35 1 2 5 3 7 物理化學(xué)性質(zhì) 36 1 2 6 雜質(zhì) 37 1 2 6 1 殘留溶劑 37 1 2 6 2 固體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn) 38 1 2 7 批分析 39 2 穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù) 45 2 1 分析方法 46 2 2 結(jié)論 46 2 3 長期實驗 47 2 4 加速實驗 48 2 5 影響因素實驗 49 5 CTD 文件介紹 隨著由美國 歐洲和日本三方發(fā)起的國際協(xié)調(diào)會議 International Conference of Harmonization 簡稱 ICH 的進(jìn)程 在上述三個地區(qū)對于在人用藥申請注冊的技術(shù)要求方 面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一 但直到目前為止 各國對于注冊申請文件仍然沒有一個 統(tǒng)一的格式 每個國家對于提交的技術(shù)報告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的 要求 在日本 申請人必須準(zhǔn)備一個概要來介紹技術(shù)方面的信息 在歐洲則必須提交專家 報告和表格式的總結(jié) 而我們在第一期的介紹中了解到美國 FDA 對于新藥申請的格式和內(nèi) 容也有自己的指南 為解決這些問題 ICH 決定采用統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個地區(qū)的注冊申 請 并在 2003 年 7 月起首先在歐洲實行 這就是我們下面要向大家介紹的常規(guī)技術(shù)文件 CTD CTD 文件是國際公認(rèn)的文件編寫格式 用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善 的注冊申請文件 共由五個模塊組成 模塊 1 是地區(qū)特異性的 模塊 2 3 4 和 5 在各個 地區(qū)是統(tǒng)一的 模塊 1 行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件 例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽 其 內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定 模塊 2 CTD 文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量 非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括 必須由合格的和 有經(jīng)驗的專家來擔(dān)任文件編寫工作 模塊 3 質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué) 制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容 模塊 4 非臨床研究報告 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗方面的內(nèi)容 模塊 5 臨床研究報告 文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容 在 CTD 文件中 需要我們原料藥廠家提交的只是在模塊 2 整體質(zhì)量概述 The Quality Overall Summary 即 QOS 部分和模塊 3 質(zhì)量 Quality 部分中涉及原料藥的化學(xué)性質(zhì) 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料 在整體質(zhì)量概述中原料藥廠家提供的資料 應(yīng)該能夠使質(zhì)量評審委員對模塊 3 的相關(guān)內(nèi)容有一個大致的了解 EDMF 文件是原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù) 在 CTD 格式中僅屬于模塊 3 的原料部分 3 2 S 所涉 及的化學(xué)性質(zhì) 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料 包括以下章節(jié) 3 2 S 1 一般性信息 3 2 S 2 生產(chǎn) 3 2 S 3 特征 3 2 S 4 藥用物質(zhì)的控制 3 2 S 5 參照標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì) 3 2 S 6 包裝密封系統(tǒng) 3 2 S 7 穩(wěn)定性 在提交 CTD 文件時 同樣為了保護(hù)原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機密而需要由申請人配合原 料藥生產(chǎn)廠家的負(fù)責(zé)人單獨提交一份符合歐洲 CTD 格式的保密文件 以確保所有注冊申請 要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當(dāng)局 這個保密文件包括模塊 3 中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描 述 生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制 工藝驗證和數(shù)據(jù)評價的內(nèi)容 此外 還需要單獨提供一個整體 質(zhì)量概述 其內(nèi)容不在藥品上市許可申請各部分內(nèi) 整個保密文件必須符合 CTD 的格式要 求 CTD 文件實行的意義 在國際藥品注冊申請的技術(shù)文件編寫中采用統(tǒng)一的格式將會顯著減少企業(yè)財力和物力 的投入 縮短申請編寫的時間 并且將簡化電子遞交的操作 這些標(biāo)準(zhǔn)化的文件還將有助 于注冊機構(gòu)的評審并加強同申請人之間的交流 此外 在各注冊機構(gòu)之間注冊資料的交換 也將隨之被簡化 通過 CTD 所提供的資料將更加清晰和透明 以利于文件中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的評 審和幫助評審人快速定位所申請的內(nèi)容 總之 在全球經(jīng)濟(jì)一體化的大背景下 采用協(xié)調(diào) 一致的注冊申請文件格式也是大勢所趨 如今應(yīng)該說我國越來越多具有遠(yuǎn)見的企業(yè)已經(jīng)開始為進(jìn)入歐美市場在積極準(zhǔn)備 同時 也可喜的看到已經(jīng)有一些企業(yè)通過注冊申請的認(rèn)證 率先取得了在歐美市場銷售的合法資 格 不僅在國際市場上樹立了自己的品牌 而且獲得了豐厚的利潤回報 但是我們也看到 許多企業(yè) 雖然有優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和良好的發(fā)展商機 由于缺乏編寫注冊申請文件的經(jīng)驗以及 與歐美注冊機構(gòu)溝通的有效手段 浪費了大量的時間和精力卻始終無法順利通過歐美藥物 評審機構(gòu)的評審 白白把市場拱手讓給他人 可以說藥品的注冊申請是一個技術(shù)性和專業(yè) 性都非常強的工作 加之歐美對注冊申請的評審又是非常嚴(yán)格 更加大了我們申請的難度 請專業(yè)的咨詢公司幫助廠家制作申請文件 可以最大限度的保證廠家所提交文件的規(guī)范性 并且憑借專業(yè)公司同歐美注冊機構(gòu)的良好溝通來幫助廠家完善申請材料和生產(chǎn)管理 作為 業(yè)界有經(jīng)驗和有信譽的專業(yè)公司 我們愿意竭誠提供我們優(yōu)質(zhì)的咨詢服務(wù) 協(xié)助廣大有志 于進(jìn)入歐美市場的原料藥企業(yè)共同開拓國際市場 基本概念 EDMF 文件必須采用 CTD 格式 舊文件限期修訂 由于 ICH M4 關(guān)于 CTD 格式的協(xié)議已進(jìn)入實施階段 STEP 5 歐盟從 2003 年 7 月 1 日起 強制性推行 CTD 格式 因此 歐盟藥品評價局 EMEA 規(guī)定 2003 年 7 月 1 日以后在歐 盟申請注冊的藥品主文件 EDMF 必須使用 CTD 格式 在此之前向任何歐盟成員國提交的 ED