I-IV期臨床試驗PPT課件.ppt

I期臨床試驗 目的 研究人對新藥的耐受程度 了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程 為II期臨床提供安全有效的給藥方案 在健康志愿者身上試驗 1 人體耐受性試驗2 藥代動力學(xué)試驗在健康志愿者進行藥動學(xué)參數(shù)和生物利用度測定 1 II期臨床試驗 目的 確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用 對該藥安全有效性作出初步評價 2 1 II期臨床試驗應(yīng)符合 四性 原則 代表性試驗抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律 重復(fù)性研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查 隨機性分組應(yīng)符合隨機分配原則 合理性試驗設(shè)計要合理 3 2 藥效評定標準 一般采用四級標準 痊愈 顯效 好轉(zhuǎn) 無效 以痊愈 顯效 好轉(zhuǎn) 合計計算有效率 4 3 不良反應(yīng)評價 A型 由藥效引起 或與其它藥物相互作用引起得 B型 特異性反應(yīng) 5 III期臨床試驗 II期的延續(xù) 擴大的臨床試驗 完成300病例臨床試驗 目的 在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性 6 IV期臨床試驗 即上市后臨床試驗 又稱上市后監(jiān)測 目的 進一步考察新藥的安全有效性 包括一下內(nèi)容 1 擴大臨床試驗2 特殊對象臨床試驗3 補充臨床試驗 7 對新藥認識的階段性 一般經(jīng)過4個階段 懷疑 推崇 低谷 合理應(yīng)用 8 血漿藥物濃度與藥效 第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義 9 一 血藥濃度與藥效相關(guān)性 藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個體之間差別較大 一些因素影響血藥濃度和藥效 劑量 血藥濃度 藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用 10 1地高辛血藥濃度與藥效 中毒及心室率 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān) 地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差 而與控制心房顫動地相關(guān)性較好 地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性 11 2異煙肼血藥濃度與藥效 外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時 血藥濃度與療效之間成相關(guān)性 外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間 因此 慢乙酰化者發(fā)病率高 異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間 與肝毒性有相關(guān)性 12 3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作4氯霉素血藥濃度與毒性 13 二 血藥濃度與藥效的無相關(guān)性 擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后 藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān) 甚至血漿和組織中藥物早已消除 而藥效仍持續(xù)一段時間 如 單胺氧化酶抑制劑 利血平 抗腫瘤藥等 14 血藥濃度監(jiān)測 15 一 靶效應(yīng) 靶濃度 靶效應(yīng) 臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng) 此效應(yīng)可為治療的目的或終點 也可以是一個代用的或中間的治療指標 靶濃度 藥物治療的中間性終點靶濃度 與用藥目的 治療終點 有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度 在無合適治療終點或靶效應(yīng)時可作為藥效指標 16 二 靶濃度的測定 適用于下列情況 1 找不到一個靶效應(yīng)作為治療指標 2 個體之間藥動學(xué)變異大 而個體內(nèi)變異小 3 藥物的治療指數(shù)很小 4 新藥的臨床試驗 17 三 血藥濃度監(jiān)測的局限性 1 血藥濃度監(jiān)測局限性的原因 血藥濃度監(jiān)測的是原形物 未包括活性代謝產(chǎn)物 血液中藥物數(shù)量的變化 與受體 藥物復(fù)合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致 所測血漿藥物是總濃度 而發(fā)揮藥效的是游離藥物 受體的密度 其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度 可明顯影響藥效 同一劑量服用后 藥效卻不同 18 1 游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物 可用下列方法 平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法 19 藥物與蛋白結(jié)合取決于 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 藥物濃度 蛋白質(zhì)濃度 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在 20 1 唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比 其特點 取樣方便 血漿藥物濃度為總濃度 而唾液濃度為游離藥物濃度 血漿蛋白結(jié)合高的藥物 唾液濃度較低 21 四 血藥濃度測定的適應(yīng)范圍 1 為新藥建立合理的治療方案2 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4 治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5 藥物口服吸收不規(guī)則6 疑有耐藥性發(fā)生 22 治療藥物監(jiān)測 TDM 一 TDM的目的和意義給藥方案個體化二 在什么情況下 那些藥物需要TDM1 寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2 藥物代謝的個體差異大 或程非線性清除的藥物3 在某些病理狀態(tài)下4 合并用藥時 藥物之間的相互作用5 需要長期服用的藥物6 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物 23 三 TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法 24 四 TDM的注意事項1 測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2 血藥濃度測定 必須正確認識其臨床意義和價值3 必須掌握好采藥時間4 目前測定的多是藥物總濃度 測定游離藥物濃度意義更大5 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6 藥物的旋光性7 樣本必須及時測定 25 第3章臨床藥物動力學(xué)基礎(chǔ) 藥物動力學(xué) 又稱藥物代謝動力學(xué) pharmacokinetics PK 是應(yīng)用動力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程 即機體對藥物的吸收 分布 代謝和排泄的過程與時間之間的關(guān)系 臨床藥物動力學(xué) clinicalpharmacokinetics 將藥物代謝動力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對藥物的吸收和處置的動力學(xué)過程 26 一 藥物的體內(nèi)過程1 藥物的吸收 absorptionofdrug 藥物吸收方式 簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲等 影響藥物吸收的因素 藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度 27 1 1消化道吸收 gastrointestinalabsorption 口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收 影響消化道吸收的主要因素 藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應(yīng)藥物的相互作用 28 1 2非消化道吸收 Non GIabsorption 靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥 29 2 藥物的分布 distribution a組織血流量b蛋白結(jié)合率 c體內(nèi)特殊屏障 血腦屏障胎盤屏障 30 3 藥物的生物轉(zhuǎn)化 biotransformation 主要在肝臟 藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果 轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì) 31 4 藥物的排泄 excretion 腎排泄 藥物的腎排泄率 濾過率 分泌率 重吸收率膽汁排泄 32 二 藥物動力學(xué)基本概念 1 房室模型 compartmentmodel 1 1一室模型 one compartmentmodel X0給藥量 K消除速率常數(shù) 機體 33 1 2二室模型 two compartmentmodel X0 K10 K12 K21 V1 V2 34 2 動力學(xué)過程 速率過程 rateprocess 2 1一級速率 first orderrate 藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化 dc dt Kc積分后得 c c0e Ktc0為初始血漿藥物濃度 K為一級消除速率常數(shù) 35 2 2零級速率 zero orderrate 藥物得消除速率在任何時間都是恒定的 二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān) 公式 dc dt K0積分后得 c c0 K0tK0為零級消除速率常數(shù) 36 2 3飽和動力學(xué)過程 Michaelis Mentenkinetics dc dt Vmc Km c Km為米氏常數(shù) Vm為最大速率當(dāng)Km c時 即在低濃度時 M M式可簡化為 dc dt Vmc Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比 相近于一級動力學(xué) 當(dāng)當(dāng)c Km時 即在高濃度時 M M式可簡化為 dc dt Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率 為零級過程 37 一房室模型 1 單次靜脈注射c c0e ktlgc lgc0 t1 2 0 693 kV X0 C0CL KV 38 二房室模型 單次靜脈給藥c Ae t Be tlgc lgB t 2 303Lgcr lgA t 2 303t1 2 0 693 t1 2 0 693 39 三 藥物動力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1 表觀分布容積 Apparentvolumeofdistribution Vd Vd X C0Vd的計算 Vd X0 c0 V外推 V FX0 AUC V面積 Vss V1 V2 V穩(wěn)態(tài) 在一室模型中 V外推 V面積 V穩(wěn)態(tài)在二室模型中 V外推 V面積 V穩(wěn)態(tài) 40 意義 在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷 反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度 41 體重70kg的人 血漿容積約3L 細胞間液約9L 細胞內(nèi)液約28L 血液以外的水分達37L Vd分布情況3 5L藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0 06 0 05 0 07L kg 10 20L分布在細胞外卡那霉素0 2 0 14 0 3L kg 40L分布細胞外液異煙肼0 6 0 4 0 7L kg 100 200L分布 深部 組織氯丙嗪20 2 20L kg 42 2 清除率 Clearance CL 指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除 表達式 CL dx dt c KX c KV總清除率CLs CLr CLh CLotherCLr腎清除率 CLh肝清除率 43 3 消除速率常數(shù) K 半衰期 t1 2 K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率 K值具有可加性 Ks Kr Kh Kothert1 2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間 二室模型中 t1 2分為分布相t1 2 t1 2 和消除相t1 2 t1 2 一級消除 t1 2 0 693 K零級消除 t1 2 c0 2K0K V和CL的關(guān)系 Cl KV 將K換成t1 2 則 t1 2 0 693V CL 44 4 吸收速率常數(shù) Ka 和吸收分數(shù) F Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標 F反應(yīng)藥物吸收的程度 即吸收入體藥物占所給藥物的百分比 45 四 生物利用度與生物等效性 Bioavaliabilityandbioeqivalence 1 生物利用度 指藥物被機體吸收的程度和速度 絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準制劑作對照2 生物等效性評價不同廠家 或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標 可通過生物利用來評價生物等效性 46 其它藥代動力學(xué)參數(shù)計算一房室模型 1 iv持續(xù)給藥c 1 e kt css K0 cssKV cssCL負荷劑量 L cssV K0 KV 47 2 口服給藥c e Kt e Kat tmax lgCmax e Ktmax FX0Ka V Ka K 2 303 Ka K Ka K FK0 V 48 多劑量給藥 1 iv多劑量給藥 達穩(wěn)態(tài)時 0 t 49 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css X0 VK 負荷劑量 L X0 1 e K 累積因子 R css c1 1 1 e K 50 2 口服多次給藥 cn 穩(wěn)態(tài)時 css e Kt 1 e K e K t 1 e K 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css FX0 VK 51 第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化 Dispositionandbiotransforationofdrugs 一 體內(nèi)藥物二相代謝 twophasesmetabolism 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期 第一相第二相藥物氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物酶酶 脂溶性 水溶性 52 一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性 或增加 如去氧苯比妥 苯巴比妥可待因 嗎啡心得安 4 羥心得安無活性藥物 生物轉(zhuǎn)化后 生成有活性的產(chǎn)物CTX 醛磷酰胺 53 1 藥物代謝第一相 氧化反應(yīng) phaseImetabolism 1 1微粒體中的藥物代謝 CYPmediatedbiotransformation 氧化反應(yīng) 細胞色素p 450的氧化作用 在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 是一組混合功能氧化酶 包括p 448 54 芳香族的羥化通過形成1 2環(huán)氧化合物的中間體 它與組織蛋白形成共價鍵化合物 此共價鍵化合物具有下列作用 起到抗原作用 使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體 這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng) 與肝細胞的組分相結(jié)合 導(dǎo)致干細胞損害 甚至死亡 與核酸發(fā)生反應(yīng) 改變DNA的核苷酸 形成之突變性 55 還原反應(yīng) 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原 水解反應(yīng) 哌替啶被酯酶所酯解 56 1 2非微粒體藥物代謝 Non CYPbiotransformation 在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng) 乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用 57 2 藥物代謝第二相 結(jié)合反應(yīng) PhaseIImetabolism conjugation 2 1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2 2甘氨酸 谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸 水楊酸 苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2 3乙?；磻?yīng)2 4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下 甲基化為甲腎上腺素 2 5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮 雌酮 58 二 肝臟對藥物的清除 drugclearancefromtheliver 肝臟對藥物的萃取率 E E 流入肝臟的血液中的藥物濃度 門脈 Ca 流出的藥物濃度 肝靜脈 Cv CLH QL ECLH QL CLint 肝內(nèi)在清除率 Fu是血中游離藥物的百分比 Ca Cv Ca Fu Clint Q Fu Clint 59 1 高萃取率的藥物 肝血流量限制性的藥物 ahigh extraction ratiodrug 這類藥物的萃取率E 0 7 CLint QL上面公式可簡化為 CLH QL 60 萃取的藥物主要是 非結(jié)合型紅細胞中的藥物結(jié)合型的藥物此類藥物 肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量 藥物 心得安 利多卡因 丙米秦 阿司匹林等 61 對高萃取率藥物的影響 血漿蛋白結(jié)合率增加 t1 2縮短 血漿蛋白結(jié)合率減少 t1 2延長 當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥物Vd由于t1 2 0 7Vd CLVd上升使t1 2延長 62 2 低萃取率的藥物 肝酶限制性藥物 apoor extraction ratiodrug 肝臟對藥物萃取率相當(dāng)?shù)?E CLint上面公式簡化為 CLH fu CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型 華法領(lǐng) 保泰松 苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度 即游離藥物的濃度 63 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響 低萃取率藥物可分為兩類 1 肝酶限制性 血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高 改變血漿蛋白結(jié)合率后 可明顯影響藥物的消除 CLH fu CLint適合此類藥物 苯妥英 甲磺丁尿2 肝酶限制性 血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結(jié)合率低 血漿蛋白結(jié)合率的改變 并不明顯影響藥物的消除 茶堿 氯霉素 64 肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系 0 5 1 實際肝清除率CL QL CLint I QL CLint高萃取率藥物 II QL CLint低萃取率藥物 65 三 首過效應(yīng) First passmetabolism 1 肝首過效應(yīng)藥物 腸道吸收 肝門靜脈 肝血竇 肝靜脈 體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對藥物的清除率 取決于QL CLint的比值 當(dāng)QL CLint 在曲