FDA 2016版質(zhì)量量度指南中文翻譯.doc

FDA 2016版質(zhì)量量度指南中文翻譯出爐2015年7月28日，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報上公布了質(zhì)量量度要求指南草案（2015版）并公開征求意見。北京大學藥物信息與工程研究中心翻譯發(fā)布了指南草案的中文稿，并向國內(nèi)業(yè)界征集意見，匯總整理后向FDA正式提交了反饋。2016年11月23日，F(xiàn)DA發(fā)布了質(zhì)量量度指南草案的修訂稿提交質(zhì)量量度數(shù)據(jù)（2016版）。2016版質(zhì)量量度指南回應了我們提交的多數(shù)反饋意見（多條意見有不止一家機構(gòu)提出），對2015版內(nèi)容進行了新增、刪除和修改。北京大學藥物信息與工程研究中心組織翻譯了2016版指南全文（翻譯稿）。鼓勵國內(nèi)企業(yè)積極參與意見反饋，提早參與到監(jiān)管機構(gòu)政策制定的過程中來。反饋可在2017年1月24日前（美國東部時間）通過電子或紙質(zhì)的方式直接向FDA提交，也可發(fā)送郵件（不限中英文）至，通過北大藥物信息與工程研究中心匯總、翻譯、整理后，集中反饋至FDA。中心可能將按貢獻，公布參與反饋單位名單。郵件請注明姓名、單位等基本信息，并按照指南行號規(guī)范地提交。北大對2015版指南提出的意見（中譯稿）和FDA 2016版指南的回應如下：2015指南內(nèi)容：421423行,“批次接收率 = 1 - x (x = 一段時間與質(zhì)量標準相關(guān)的拒絕批次數(shù) 除以 在同一段時間同一設施的生產(chǎn)總批次數(shù))”反饋：請詳細說明在拒絕批次部分產(chǎn)品的情況下如何計算拒絕的批次數(shù)。例如，一個API批次在生產(chǎn)一半時因突發(fā)停電空調(diào)系統(tǒng)停機而中止生產(chǎn)，已生產(chǎn)的一半產(chǎn)品已經(jīng)完成包裝，且經(jīng)過調(diào)查認為可以放行，而尚未完成生產(chǎn)的部分被拒絕。這種情況下，應當計算為拒絕1個批次或是0.5個？在連續(xù)生產(chǎn)中也可能遇到類似情況。2016指南回應：539-596行，新增：“如果批次有異常低的產(chǎn)率，而調(diào)查找到了根本原因并支持該批次的放行，該批次應當被視作可接受批次。應當由質(zhì)量部門管理和徹查調(diào)查低產(chǎn)率結(jié)果?！狈判械牟糠謶斔阕?個起始和1個放行批次。2015指南內(nèi)容：425427行,“產(chǎn)品質(zhì)量投訴率=收到的產(chǎn)品質(zhì)量投訴數(shù) 除以 同一段時間內(nèi)放行總批次數(shù)”反饋：(1) 請詳細解釋“在同一段時間”。如果一季度有2批產(chǎn)品放行，二季度有20批產(chǎn)品放行，二季度收到2個關(guān)于一季度放行的2批產(chǎn)品的質(zhì)量投訴。此時，應當將一季度的產(chǎn)品質(zhì)量投訴率算作2/2=1，或是將二季度的產(chǎn)品質(zhì)量投訴率算作2/20=0.2？注意，當前的投訴實際上反映之前批次的質(zhì)量問題。(2) 如果同一批API產(chǎn)品供應5個客戶，5個客戶分別就同一質(zhì)量問題投訴，應當計算為1個還是5個質(zhì)量投訴？(3) 對于客戶反饋在接收時發(fā)現(xiàn)外包裝破損的情況，經(jīng)證實不影響產(chǎn)品質(zhì)量，是否計算為質(zhì)量投訴？(4) 對于已經(jīng)證實是客戶原因?qū)е碌耐对V，是否計算為質(zhì)量投訴？例如，客戶反饋產(chǎn)品的水分不合格，經(jīng)調(diào)查確認造成不合格的原因為客戶在貯存、取樣和檢測中沒有控制環(huán)境的濕度，而非API生產(chǎn)的問題。2016指南回應：（1）211-213行，未改變：“產(chǎn)品質(zhì)量投訴率=報告期內(nèi)，產(chǎn)品收到的質(zhì)量投訴數(shù)，除以同一報告期內(nèi)放行的劑量單位總數(shù)。”按同一報告期計算。（2）760-764行，新增：“如果1批產(chǎn)品分銷給5個客戶，所有客戶都報告同樣的投訴，應當記為5個投訴。”“如果1批產(chǎn)品分銷給客戶，單獨1個客戶的不同部門提交了同樣的投訴，僅應當記作1個投訴?！保?）644-646行，未改變：“涉及藥品任何可能的，包括事實上未能符合其質(zhì)量標準的投訴?！敝改衔醋鲞M一步解讀。（4）644-646行，指南未做進一步解讀。2015指南內(nèi)容：429432行, “無效的OOS率 = 設施確認無效的成品OOS 結(jié)果數(shù) 除以 OOS結(jié)果總數(shù) 除以 同一段時間設施進行的檢驗總數(shù)”反饋：(1) 請說明“檢驗”的定義。一個批次雙樣雙針檢驗，記作1個、2個或4個檢驗？(2) 此處有3個可能的量度：(1) 確認無效的成品OOS結(jié)果數(shù) 除以 OOS結(jié)果總數(shù)；(2) OOS結(jié)果總數(shù) 除以 同一段時間設施進行的檢驗總數(shù)；(3)確認無效的成品OOS 結(jié)果數(shù)除以 同一段時間設施進行的檢驗總數(shù)。請說明將這三個量度合為一個量度的意義是？請舉具體例子說明，以幫助理解。2016指南回應：（1）779-786行，新增：“需多次制備樣本或需多針樣本才能得出最終結(jié)果的檢驗，1個檢驗由1個分析結(jié)果和相應設定的標準所代表。例如，1個到達第二階段的含量均勻度檢驗可能包含30個無效的OOS結(jié)果，但僅記入1個OOS結(jié)果。”“如果1個批次雙樣雙針檢驗，檢驗報告上只報告1個結(jié)果，則視作1個放行檢驗?！辈簧賴鴥?nèi)外企業(yè)提出此疑惑，因為該指標衡量的是實驗室檢驗的可靠性。雙樣雙針如果一個樣本制備出了差錯，和兩個樣本都出差錯，在反映實驗室檢驗可靠性上可能是有差別的。但本修訂稿的意見是視作無差別，僅按報告值計算檢驗個數(shù)。（2）225-229行，修改：“無效的OOS率（IOOSR）是衡量實驗室運行的指標。IOOSR=報告期內(nèi)，批次放行檢驗和長期穩(wěn)定性檢驗的OOS結(jié)果中，因檢驗過程中的過失而被涵蓋設施判定無效的OOS個數(shù)，除以同一報告期內(nèi)批次放行和長期穩(wěn)定性檢驗的全部OOS個數(shù)?！薄翱倷z驗個數(shù)數(shù)據(jù)作為一個測量手段可用于：（1）為確認無效的OOS率量度提供上下文背景，（2）作為衡量生產(chǎn)表現(xiàn)和產(chǎn)品符合標準能力的二級量度（批次放行和長期穩(wěn)定性的OOS結(jié)果，最終調(diào)查認定是生產(chǎn)過程過失的個數(shù)，除以同一報告期內(nèi)批次放行和長期穩(wěn)定性的檢驗總數(shù)）”故，無效OOS個數(shù)/OOS個數(shù)是一級量度衡量實驗室運行可靠性，而有效OOS/檢驗總個數(shù)作為二級量度衡量生產(chǎn)質(zhì)量可靠性。2015指南內(nèi)容：434436行,“年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）按時完成率 = 在每年到期日期30天內(nèi)完成的APR或PQR數(shù) 除以 該設施生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)”反饋：(1) 請說明“到期日期”的定義。例如，一個工廠回顧期為1月1日到12月31日，那么到期日期是12月31日嗎？或者到期日期是工廠SOP上指定的某個日期，例如次年的4月30日？(2) 90天的期限比30天更合適。(3) 按時回顧重要，但回顧的質(zhì)量更重要。這個量度激勵工廠重視回顧的速度，而可能損害回顧的質(zhì)量，應當注意此意向外的后果。2016指南回應：刪去該量度。2015指南內(nèi)容：452453行,“FDA認識到質(zhì)量文化對產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量承諾的整體狀況的重要性?！狈答仯何覀冑|(zhì)量量度的試點研究支持這樣的結(jié)論。經(jīng)過全員質(zhì)量文化調(diào)研得到的8個工廠的質(zhì)量文化分數(shù)顯示出與質(zhì)量量度總分很強的正相關(guān)性。而度量質(zhì)量文化頗具挑戰(zhàn)。我們意識到以問卷調(diào)研為基礎(chǔ)的研究方法可能不穩(wěn)健，對問卷填寫的環(huán)境條件很敏感，結(jié)果難以重現(xiàn)。2016指南回應：刪去對可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：467469行,“每個年度產(chǎn)品回顧（APR）或者產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）都是由以下人員審查和批準的嗎：（1）質(zhì)量部門負責人（2）運營部門負責人（3）兩者都有（4）兩者都無”反饋：與年度質(zhì)量回顧和產(chǎn)品質(zhì)量回顧按時完成率類似，如果不關(guān)注回顧審核的質(zhì)量，這個量度很容易取巧。2016指南回應：刪去對可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：475478行,“FDA已經(jīng)注意到，不穩(wěn)健的質(zhì)量體系往往依靠人員再培訓防止復發(fā)（也就是說，同樣的培訓早已提供給過員工），然而更加穩(wěn)健的質(zhì)量體系考慮重新設計和開發(fā)工藝。”反饋：偏差重復發(fā)生率可能作為度量CAPA有效性的量度，盡管定義“重復發(fā)生”難度較大。2016指南回應：刪去對可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：487489行,“我們建議統(tǒng)計學家或者在統(tǒng)計工藝控制技術(shù)方面接受過充分訓練的人員來制定數(shù)據(jù)收集計劃、統(tǒng)計方法以及測量和評估工藝穩(wěn)定性和工藝能力的規(guī)程。”反饋：北大質(zhì)量量度工作組意識到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝能力指數(shù)是頗具價值的量度，但計算和解釋這些量度可能很有挑戰(zhàn)，而且容易產(chǎn)生誤導。如果這些量度要實現(xiàn)在同一產(chǎn)品不同廠家間的橫向比較，產(chǎn)生數(shù)據(jù)和計算量度的方法需要相同。例如，某產(chǎn)品的放行檢驗中，工廠A用雙樣雙針的方法得到檢驗結(jié)果，而工廠B采用單樣雙針的方法，這將有利于工廠A產(chǎn)品的Cpk，因為其批內(nèi)變異被縮小。又如，工廠可能依照不同的質(zhì)量標準作為分母計算Cpk，用更嚴格的內(nèi)控標準計算Cpk的工廠，Cpk計算值會更小更不利?？傊?，在任何橫向比較前，需要檢查比較的前提條件是否成立。我們的試點研究還發(fā)現(xiàn)，工藝能力需要用生命周期的視角來看待，因為一些質(zhì)量屬性在藥品有效期內(nèi)會隨時間變化。放行檢驗時可接受的Cpk并不一定保證有效期內(nèi)和有效期末的產(chǎn)品質(zhì)量仍然可以接受。藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也應當被考慮在內(nèi)，我們稱之為“生命周期的Cpk”。可見，工藝能力的計算和解釋頗為繁復，需要經(jīng)過業(yè)界和FDA長期的學習和溝通，Cpk才有望成為在不同廠家之間有可比意義的量度。2016指南回應：刪去對可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：538行,“超過30天未處置的生產(chǎn)總批次數(shù)。”反饋：一些產(chǎn)品的發(fā)放/放行檢驗可能需要花費更長時間，請說明超過30天未處置的生產(chǎn)總批次數(shù)這一量度的意義是什么。2016指南回應：刪除該數(shù)據(jù)要求。2015指南內(nèi)容：557570行,“進口到美國、計劃進口到美國、在美國生產(chǎn)或在自己領(lǐng)土上生產(chǎn)的藥品，每一類單獨的情況都容易處理。然而，F(xiàn)DA認識到某些涵蓋的設施和報告設施可能難以辨認出總生產(chǎn)批次、拒絕批次和OOS批次中哪些特定的藥品是進口或計劃進口到美國或者在美國生產(chǎn)。在這種情況下，如果生產(chǎn)過程中采用相同的工藝和控制，那么在報告接受批次和無效OOS批次量度數(shù)據(jù)時不需要區(qū)分是否進口或計劃進口到美國或者在美國生產(chǎn)。需要報告的藥品是：(1)進口或計劃進口到美國或者在美國生產(chǎn)，或者(2)采用相同生產(chǎn)工藝和控制的所有藥品，無論是否進口或計劃進口到美國或者在美國生產(chǎn)，如無特殊情況都需要在報告期內(nèi)和報告期間保持一致。進口或計劃進口到美國或者在美國及其領(lǐng)土生產(chǎn)的藥品應提交產(chǎn)品質(zhì)量投訴和年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）數(shù)據(jù)。”反饋：工廠有可能從全部的生產(chǎn)活動中專門區(qū)分出出口到美國的總批次、拒絕批次、OOS結(jié)果等，但對于與質(zhì)量體系有關(guān)的量度，例如CAPA有效率，可能難以區(qū)分。2016指南回應：刪去對可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：604606行,“例如，F(xiàn)DA正考慮是否使用生產(chǎn)商現(xiàn)有的年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）時間段作為可選的報告時間段?！狈答仯何覀冎С质褂蒙a(chǎn)商現(xiàn)有的年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）時間段作為可選的報告時間段。2016指南回應：404-407行，修改，“為了方便IV.B所描述的質(zhì)量量度報告者名單，需要定義報告期（例如，一個日歷年）來減少工廠和產(chǎn)品報告之間的不一致。所以，報告設施可以提交質(zhì)量量度報告，報告數(shù)據(jù)在一個自然年內(nèi)按季度分割?！睘榱思嫒莓a(chǎn)品報告和設施報告，否認了之前我們反饋中支持的做法，而需要統(tǒng)一報告期區(qū)間。2015指南內(nèi)容：622631行,“例如，F(xiàn)DA正在考慮是否在提交中為每個數(shù)據(jù)點或量度包括一個文本框，用來填寫100個單詞的“自由文本”的解釋。FDA可能會審核提交的說明文本作為一個可選的量度，來闡明FDA在分析數(shù)據(jù)時遇到的任何問題。例如，批次接收率的一個意外減小可能是由于發(fā)生了設施控制之外的情況（例如暴雨、火災等自然災害）。還有，運用新的、更具靈敏度的實時放行檢驗的在線分析技術(shù)，可能導致更好地發(fā)現(xiàn)中間過程超標(OOS)結(jié)果以及OOS總數(shù)的暫時增加。然而，改進的檢測能夠區(qū)分和拒絕劣質(zhì)產(chǎn)品，將改善質(zhì)量保證。”反饋：我們支持在提交中為每個數(shù)據(jù)點或量度包括一個文本框，因為我們在試點研究中意識到背景信息的重要性。更加嚴格的SOP和更嚴格的執(zhí)行可能反而帶來更多的偏差。更嚴格的內(nèi)控取樣方案和相應的標準可能反而帶來更多的OOS。請說明FDA打算如何將背景信息與量度結(jié)合考慮，以實現(xiàn)工廠間的橫向比較？2016指南回應：380-384行，修改，“報告設施可以提交一個300字備注文本，解釋提交的數(shù)據(jù)，或報告改進的計劃。FDA如果發(fā)現(xiàn)異常數(shù)據(jù)或趨勢，將參考該備注。