白血病治療淺談.ppt

白血病 白血病是一類造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病 其克隆的白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段 在骨髓和其他組織中的白血病細(xì)胞大量增生積聚 并浸潤其他組織器官 而正常造血受抑制 惡性克隆分化受阻凋亡受阻 白血病分類 一 據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程急性白血病 細(xì)胞分化停滯在較早階段 多為原始細(xì)胞及早期幼稚細(xì)胞 病情進(jìn)展迅速 自然病程僅為數(shù)月 慢性白血病 細(xì)胞分化停滯在較晚階段 多為成熟幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞 病情進(jìn)展慢 自然病程數(shù)年 白血病分類 二 根據(jù)主要受累細(xì)胞系分 急性白血病 急性淋巴細(xì)胞白血病和急性非淋巴細(xì)胞白血病 慢性白血病 慢性粒細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病 還有少見的毛細(xì)胞白血病 幼淋巴細(xì)胞白血病 急性白血病 定義 急性白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病 發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞 白血病細(xì)胞 大量增殖并廣泛浸潤肝 脾 淋巴結(jié)等各種臟器 抑制正常造血 表現(xiàn)為貧血 出血 感染和浸潤等征象 分類 四 MICM分型 光鏡下形態(tài)的觀察 組化對細(xì)胞識別的能力有限 少數(shù)病例也難以準(zhǔn)確分型 因此需采用單抗及染色體分析 有助于白血病分型 為判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療有意義 如t 15 17 染色體異常約見于90 以上M3 故為M3特有的異常 急淋t 8 14 易位 預(yù)后差 原因 化學(xué)藥物難以通過血腦屏障 隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細(xì)胞不能被有效殺滅表現(xiàn) 輕者表現(xiàn)為頭痛 頭暈 重者可有嘔吐 視乳頭水腫 視力模糊 面癱 頸項(xiàng)強(qiáng)直 抽搐 昏迷等 是白血病髓外復(fù)發(fā)的主要根源CNSL可發(fā)生在疾病的各個(gè)時(shí)期 但常發(fā)生在緩解期 以急淋最常見 兒童病人尤甚 其次為急非淋M4 M5和M2 表現(xiàn) 睪丸出現(xiàn)無痛性腫大 多為一側(cè)性 另一側(cè)雖無腫大 但在活檢時(shí)往往也發(fā)現(xiàn)有白血病細(xì)胞浸潤 多見于急淋化療緩解后的幼兒和青年是僅次于CNSL髓外復(fù)發(fā)的根源 睪丸浸潤 實(shí)驗(yàn)室檢查 一 血象 WBC大多增多 10 109 L為白細(xì)胞增多性白血病 少數(shù) 1 0 109 L為白細(xì)胞不增多性白血病 血涂片分類檢查 可見數(shù)量不等的原始和 或 幼稚細(xì)胞 但白細(xì)胞不增多型病人的外周血很難找到原始細(xì)胞 病人常有不同程度的正常細(xì)胞性貧血 可見紅細(xì)胞大小不等 可找到幼紅細(xì)胞 約50 的病人血小板低于60 109 L 晚期血小板往往極度減少 二 髓象 是診斷主要依據(jù) 必做 多數(shù)病例有核細(xì)胞顯著增生 以原始細(xì)胞為主 原始細(xì)胞或原 幼細(xì)胞占NEC 20 其它如M2b以異常中性中幼粒為主 30 M3為異常早幼粒為主 30 NEC M6為原紅 幼紅 50 NEC中原始細(xì)胞 30 AML可有裂孔現(xiàn)象 AML可見Auer小體 低增生性白血病 原始細(xì)胞仍 20 Marrowfindings Normalbonemarrow AMLmarrow 原淋 原粒 原單形態(tài)鑒別 原淋 原粒 原單 三 細(xì)胞化學(xué)協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類白血病常見AL的細(xì)胞化學(xué)鑒別 三 組織化學(xué)染色 四 免疫學(xué)檢查 流式細(xì)胞術(shù) 免疫組化術(shù) 四 免疫學(xué)檢查 四 免疫學(xué)檢查 白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng) EGIL 五 染色體和基因改變常伴染色體和基因改變 白血病常見的染色體異常和受累基因 Cytogeneticfindings 六生化改變及其它尿酸 DIC時(shí)有凝血異常 CNSL時(shí) 腦壓 腦脊液中WBC 蛋白質(zhì) 涂片見白血病細(xì)胞 診斷與鑒別診斷 一 診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn) 血象和髓象特點(diǎn)一般均能診斷 有條件應(yīng)做MICM檢查分析 因?yàn)槠渲委熂邦A(yù)后是不相同的 白血病治療回顧 一 白血病被發(fā)現(xiàn)很多年內(nèi)一直沒有有效的治療方法 白血病只能護(hù)理 白血病治療回顧 二 砷劑第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有效的藥物Tiffana液 1709年 在尼泊爾用氧化砷溶液處死一名叫Tiffana的女犯人 Fowler液 1786年 英格蘭Fowler將三氧化二砷配成1 溶液 治療弛張熱等 此后其成為廣泛使用的強(qiáng)壯補(bǔ)藥 1865年 德國醫(yī)生將其用于慢性髓系白血病顯效 此后持續(xù)應(yīng)用達(dá)30年 白血病治療回顧 三 X線1895年被發(fā)現(xiàn)后在醫(yī)學(xué)上廣泛使用 對慢性白血病有效 終結(jié)了砷劑 使用40年 32P也用于治療白血病可以改善癥狀 但不能延長生存期 以上方法都急性白血病無效 白血病治療回顧 四 化療1 芥子氣2 氮芥 開啟了化療治療腫瘤3 1945年 抗代謝藥物被發(fā)現(xiàn) 氨基喋呤開辟了急性白血病化療的新紀(jì)元 白血病治療回顧 隨后 烷化劑 抗代謝劑不斷開發(fā)新的藥物 其他化療藥業(yè)相繼問世 抗瘤植物堿類 抗瘤抗生素 類固醇類等隨化療的不斷發(fā)展 白血病的預(yù)后不斷改進(jìn) 由不治之癥變成部分可治 ALL近20年預(yù)后變化 1965年前生存期6個(gè)月1966年生存期2年5年DFS率20 30 1972年5年DFS率40 50 1980年兒童5年DFS率50 以上其中40 患兒10年不復(fù)發(fā)現(xiàn)在兒童5年DFS率達(dá)80 成人40 AML 預(yù)后仍較差5年DFS率僅35 40 其中的APL 急性早幼粒細(xì)胞白血病 除外 治療 急性白血病的治療包括兩個(gè)重要環(huán)節(jié) 改善患者一般狀況 防治并發(fā)癥 為抗白血病治療創(chuàng)造條件 大量殺滅白血病細(xì)胞 促進(jìn)正常造血功能的恢復(fù) 具體措施為 一 一般治療 一 緊急處理高白細(xì)胞血癥 二 防治感染 三 糾正貧血 四 控制出血 五 防止高尿酸血癥 二 抗白血病治療 一 治療策略 分誘導(dǎo)緩解治療與緩解后治療二階段 1 誘導(dǎo)緩解治療 目的是使患者迅速獲得完全緩解 CR 化療是主要方法 CR的概念 白血病的癥狀與體征消失 外周血N 1 5 109 L plt 100 109 L 分類中無白血病細(xì)胞 BM中 原粒 原單 幼單或原淋 幼淋 5 紅系及巨核系列正常 無髓外白血病 急性白血病化療的重要進(jìn)展之一是聯(lián)合用藥 聯(lián)合藥物的根據(jù)為 1 作用于不同細(xì)胞周期的藥物 2 毒性不同 甚至可能互相抵消毒性 3 能互相強(qiáng)化對白血病細(xì)胞的殺傷作用 4 能比較有選擇性地殺傷白血病細(xì)胞 而宿主細(xì)胞恢復(fù)較快 2 緩解后治療 目的是爭取長期無病生存 DFS 和痊愈 主要手段為化療和造血干細(xì)胞移植 HSCT 急性白血病治療的另一重要進(jìn)展為注意骨髓外白血病的防治 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)與睪丸等處的白血病 AML的治療 誘導(dǎo)緩解 DA CR85 HOAP或HA CR60 80 鞏固強(qiáng)化 原誘導(dǎo)方案鞏固4 6療程 中 高劑量Ara C為基礎(chǔ)的化療方案 單用或加用D M 換用新的方案 維持治療 鞏固后1 2年可延長時(shí)間間歇化療 不須長期維持 急性白血病 ALL的治療 誘導(dǎo)緩解 VP VDP CR 兒童 80 90 成人 50 且易復(fù)發(fā)VDLP 成人CR可提高至72 78 鞘注防治CNSL 急性白血病 2 緩解后治療 為鞏固強(qiáng)化及維持治療 未作allo HSCT者療程3 4年 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 CNSL 防治 鞘內(nèi)注射MTX DX Ara C 頭顱照射現(xiàn)少用 急性白血病的治療 骨髓移植 是治療白血病的另一個(gè)重要療法 它對于緩解后的鞏固治療來說 不僅是一項(xiàng)重要的補(bǔ)充 而是進(jìn)一步爭取長期存活 乃至治愈的重大治療 無病生存率高 急淋白血病五年可達(dá)50 急粒白血病為51 慢性粒細(xì)胞白血病3 5年為60 五 造血干細(xì)胞移植 異基因骨髓移植異基因外周血干細(xì)胞移植自身骨髓移植自身外周血干細(xì)胞移植臍血干細(xì)胞移植 急性早幼粒細(xì)胞白血病治療 一 誘導(dǎo)緩解1 化療以DNR IDR等 CR可達(dá)60 因加重DIC及出血 有較高的早期死亡率目前不主張應(yīng)用 一 誘導(dǎo)緩解2 全反式維A酸 ATRA 其緩解率可達(dá)85 72 90 不增加DIC其機(jī)制是誘導(dǎo)具有t 15 17 或PML RARa陽性的APL白血病細(xì)胞分化 一 誘導(dǎo)緩解3 砷制劑M3CR率可達(dá)65 98 本藥的作用機(jī)制可能是通過 原漿毒 作用誘導(dǎo)白血病細(xì)胞調(diào)亡 緩解后單用維持療效也很好5年生存率92 7年76 7 一 誘導(dǎo)緩解雙誘導(dǎo) 三氧化二砷 維A酸CR率90 98 三氧化二砷 IDRCR率92 維A酸 恩環(huán)類CR率95 二 緩解后的治療主要目標(biāo) 完全清除白血病細(xì)胞克隆PML RARa轉(zhuǎn)陰 二 緩解后的治療1 單用ATRA易復(fù)發(fā)2 雙誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)連用鞏固維持因三氧化二砷 維A酸的應(yīng)用 APL的預(yù)后顯著改善 長期DFS可達(dá)70 以上 相比傳統(tǒng)化療藥以細(xì)胞毒效應(yīng)獲取療效 全反式維A酸機(jī)制是誘導(dǎo)具有t 15 17 或PML RARa陽性的APL白血病細(xì)胞分化砷劑的作用機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)白血病細(xì)胞調(diào)亡 慢性粒細(xì)胞白血病 病程緩慢 脾大 可達(dá)巨脾 外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性 在受累細(xì)胞系中Ph標(biāo)記染色體或 和 bcr abl基因重排 Ph染色體是一組異常的小的G組染色體 因在費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)該染色體而命名 1960年 賓西法尼亞大學(xué)的PeterNowell以及癌癥研究學(xué)院的DavidHungerford報(bào)道了與7例CML患者相關(guān)的 一個(gè)微小的染色體 取代了四條最小常染色體中的一條 隨后的研究確認(rèn)了該染色體 Ph染色體 在CML中是非常常見的 但在其他疾病中罕見 在1970年早期 隨著染色體分析技術(shù)的出現(xiàn) 使Ph染色體的進(jìn)一步分析成為可能 最早顯示出異常的小的Ph染色體是一個(gè)22號染色體 確切的說是其長臂 q 的丟失 1973年 JanetRowley描述了該染色體即22號染色體丟失的部分 22 見圖6 易位到 轉(zhuǎn)移 9號染色體上 9 實(shí)際上幾乎所有CML患者 90 到95 都有Ph染色體 并且該染色體的存在被用于CML診斷及治療后隨訪 慢性粒細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn) 起病緩慢早期無自覺癥狀可有代謝亢進(jìn)的表現(xiàn) 乏力 低熱 多汗 盜汗 體重減輕脾大常最為突出 可達(dá)巨脾 感左上腹墜脹 可有肝腫大 慢性粒細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn) 病程演變 1 慢性期 可持續(xù)1 3年2 加速期 可持續(xù)幾個(gè)月到數(shù)年3 急性變期 為慢粒白血病的終末期 臨床表現(xiàn)類似急性白血病 預(yù)后極差 往往數(shù)月內(nèi)死亡 慢性粒細(xì)胞白血病 治療 一 化療 單藥治療首選羥基脲 加速期及急變期期多需要聯(lián)合化療化療可使大多數(shù)慢性期患者血象得到控制 但并不能延長患者的生存期 慢性粒細(xì)胞白血病療效判定指標(biāo) 完全血液學(xué)緩解 CHR 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 CCR 分子生物學(xué)緩解 CMR 慢性粒細(xì)胞白血病 干擾素的療效CHR可達(dá)70 加速期后療效降低慢性期 主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解20 40 完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解5 30 中位生存期70月 單純化療50月 慢性粒細(xì)胞白血病 依馬替尼療效 最成功的分子靶向治療藥物慢性期CHR88 CGCR30 CGPR19 加速期CHR28 CGCR14 CGPR7 急變期CHR4 CGCR5 CGPR9 加速期可有24 的患者回到慢性期急變期有19 回到慢性期 伊馬替尼的優(yōu)越性 主要表現(xiàn)在 1 伊馬替尼400mg d作為一線治療 5年總生存率為89 2 去除與CML無關(guān)的死亡和移植相關(guān)的死亡后 5年總生存率達(dá)95 干擾素治療和進(jìn)行相合的同胞供者的造血干細(xì)胞移植患者5年生存率分別為57 和60 3 4 的患者因伊馬替尼相關(guān)不良反應(yīng)而停藥 3 4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨著時(shí)間推移而降低 伊馬替尼的優(yōu)越性 主要表現(xiàn)在 4 患者生存狀況與細(xì)胞遺傳學(xué)合分子生物學(xué)反應(yīng)的程度有關(guān) 而