原料藥的連續(xù)化生產(chǎn)新趨勢(shì)改-燕大源達(dá)新技術(shù)(1).doc

原料藥生產(chǎn)新趨勢(shì)：連續(xù)化生產(chǎn)摘要：隨著原料藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于生產(chǎn)的效率、產(chǎn)能等要素的要求不斷提高，而目前傳統(tǒng)生產(chǎn)模式（批次模式）顯然已不能滿足生產(chǎn)需求。本文通過對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)概念及過程的闡述，改變傳統(tǒng)生產(chǎn)模式，對(duì)工藝設(shè)備提出新的技術(shù)要求，為原料藥生產(chǎn)提出更經(jīng)濟(jì)更靈活的新方案。同時(shí)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，新工藝離不開專業(yè)設(shè)備及專業(yè)技術(shù)的支持。本文將介紹我公司的幾種連續(xù)化生產(chǎn)設(shè)備，為推進(jìn)連續(xù)化生產(chǎn)的進(jìn)程做出努力。關(guān)鍵詞：原料藥；連續(xù)化生產(chǎn)隨著科學(xué)與技術(shù)的長足進(jìn)步，連續(xù)化生產(chǎn)的概念在各大制造研討會(huì)及各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)之間逐步被提及并日漸熟知，此項(xiàng)新的生產(chǎn)模式為藥品生產(chǎn)提供了一個(gè)更高效、更經(jīng)濟(jì)、更具柔性的可行性方案。一、國內(nèi)目前原料藥生產(chǎn)模式及弊端目前國際流行或者說大多數(shù)企業(yè)所采用的原料藥生產(chǎn)模式依舊是傳統(tǒng)生產(chǎn)模式即間歇性批次模式（或者說是一系列操作的串聯(lián)），在生產(chǎn)過程中，每個(gè)單元生產(chǎn)結(jié)束后都需要進(jìn)行檢測(cè)，檢驗(yàn)合格后方能可以進(jìn)入下個(gè)單元。一個(gè)批次產(chǎn)品從投入到產(chǎn)出所對(duì)應(yīng)的工藝階段及時(shí)間均是高度一致的，一旦某個(gè)環(huán)節(jié)檢驗(yàn)出產(chǎn)品不合格，即將同一批次的所有產(chǎn)品均視同不合格被抽調(diào)出來，進(jìn)行復(fù)驗(yàn)等工作。間歇性批次生產(chǎn)模式中每個(gè)單元實(shí)際生產(chǎn)耗時(shí)并不長，而大部分時(shí)間主要用于產(chǎn)品周轉(zhuǎn)與檢驗(yàn)。為了縮短生產(chǎn)時(shí)間提高效率，大多生產(chǎn)企業(yè)建廠之初采取加大每批次的投放量以減少取樣次數(shù)及中間檢驗(yàn)次數(shù)達(dá)到縮短時(shí)間提高效率目的，但同時(shí)也帶來相應(yīng)的弊端：一是設(shè)備體積、重量等越來越大，變得笨重、不靈活；二是由于投放量的增加，用于周轉(zhuǎn)的料桶隨之增加，變得數(shù)量眾多，堆積在廠房內(nèi)，占用大量廠房空間，降低廠房的利用率；三是增大設(shè)備成本、維護(hù)、維修、保潔等費(fèi)用；四是庫存難以預(yù)測(cè)，更換批次時(shí)間長，市場(chǎng)反應(yīng)慢等。二、原料藥生產(chǎn)新趨勢(shì)連續(xù)化生產(chǎn)如上各種弊端，更多的企業(yè)管理者開始思考新方向，是否可以有效地將中間環(huán)節(jié)縮短從而減少中間品的占用時(shí)間，或者能否有新的工藝來完成生產(chǎn)，從而對(duì)市場(chǎng)信息做出快速響應(yīng)，甚至訂單化生產(chǎn)。因而連續(xù)化生產(chǎn)模式概念應(yīng)運(yùn)而生。目前國內(nèi)海正藥業(yè)、聯(lián)邦制藥及東富龍已經(jīng)在連續(xù)生產(chǎn)的道路上前進(jìn)，成為了我國連續(xù)制造領(lǐng)域開發(fā)的先行者，也充分驗(yàn)證了原料藥連續(xù)化生產(chǎn)的新趨勢(shì)。北京大學(xué)連續(xù)制造研討會(huì)于2016年3月在北京召開，它是近年來連續(xù)制造國際專題研討會(huì)中最高水準(zhǔn)之一。Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex等藥企負(fù)責(zé)人對(duì)連續(xù)制造的最新技術(shù)進(jìn)行了交流；美國FDA、歐盟藥監(jiān)部門和CFDA監(jiān)管部門的審評(píng)專家分享了對(duì)于連續(xù)制造的關(guān)注和思考；了解國內(nèi)先進(jìn)藥企和藥機(jī)制造企業(yè)在先進(jìn)制造技術(shù)上的研究進(jìn)展；行業(yè)同仁們共同討論了對(duì)于連續(xù)制造的見解、問題、甚至是質(zhì)疑。目前連續(xù)制造的研究與實(shí)踐已經(jīng)漸漸深入各大藥企。三、連續(xù)化生產(chǎn)新要求連續(xù)化生產(chǎn)是指企業(yè)將原材料投入到設(shè)備中，按照實(shí)際工藝需求,按順序連續(xù)不斷地加工,最后制成終端產(chǎn)品進(jìn)行銷售。連續(xù)化生產(chǎn)是依靠現(xiàn)代化的控制方式以及可靠穩(wěn)定的工藝過程，來保證最終的產(chǎn)品品質(zhì)一致性。連續(xù)化生產(chǎn)工藝相對(duì)于傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式，對(duì)設(shè)備的硬件與軟件均提出一定的技術(shù)要求。（1） 自動(dòng)化原料藥是屬于藥品，關(guān)系到人們的生命安全與健康。為了使藥品的質(zhì)量得到保證，藥品的生產(chǎn)過程必須符合GMP規(guī)范等一系列嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范。整個(gè)藥品的生產(chǎn)過程中，需要嚴(yán)格、可追溯、并且可驗(yàn)證的監(jiān)控，同時(shí)采用輔助手段如在線取樣等，使得整個(gè)生產(chǎn)過程始終處于受控狀態(tài)，而這些沒有自動(dòng)化是達(dá)不到的。同時(shí)自動(dòng)化避免了人為干預(yù)，對(duì)生產(chǎn)的質(zhì)量管理和控制均有極大益處。自動(dòng)化不僅包括設(shè)備的自動(dòng)化，還包括生產(chǎn)的自動(dòng)化、數(shù)據(jù)采集的自動(dòng)化、生產(chǎn)管理的自動(dòng)化，這樣才能保證連續(xù)化生產(chǎn)的高效、穩(wěn)定、可靠，產(chǎn)品始終如一。（2） 密閉性管道安全輸送將傳統(tǒng)的單元操作之間的周轉(zhuǎn)步驟改為密閉管道輸送，使連續(xù)化生產(chǎn)在密閉環(huán)境下進(jìn)行，具有衛(wèi)生、安全優(yōu)勢(shì)。密閉性管道輸送使產(chǎn)品不會(huì)受到環(huán)境污染以及不同產(chǎn)品的交叉污染，同時(shí)對(duì)環(huán)境衛(wèi)生沒有威脅，極大的改善了職業(yè)衛(wèi)生。密閉性管道輸送可以隔絕粉塵與環(huán)境的接觸，甚至可以使用惰性氣體進(jìn)行輸送，或者增加靜電檢測(cè)及靜電消除裝置，從而大大降低粉塵爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)可以做到系統(tǒng)集成，在一套設(shè)備上可完成多道工序。密閉管道輸送使得設(shè)備占地面積減小，設(shè)備規(guī)模也變得緊湊，生產(chǎn)線的安排會(huì)更加合理，空間得到有效利用。（3） 節(jié)能環(huán)?？萍歼M(jìn)步的同時(shí)，能源危機(jī)蔓延以及環(huán)境污染加劇，節(jié)能環(huán)保的呼聲越來越高。“十二五”規(guī)劃指出，制藥工業(yè)作為環(huán)境服務(wù)業(yè)的一個(gè)重要方面，毫不例外地被納入而成為環(huán)保攻堅(jiān)的重點(diǎn)治理目標(biāo)。這也將會(huì)是原料藥企業(yè)選擇新型工藝及設(shè)備的又一切入點(diǎn)。 連續(xù)化生產(chǎn)工藝將流程縮短，生產(chǎn)設(shè)備精巧，設(shè)備主要使用潔凈氣源，無污染且系統(tǒng)耗能低。（4） GMP的考量及CIP的應(yīng)用藥品質(zhì)量不僅要符合質(zhì)量管理規(guī)范，而且整個(gè)生產(chǎn)過程還應(yīng)符合GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)化生產(chǎn)減少人為干預(yù)，員工通過觸摸屏操控設(shè)備，將更容易降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，連續(xù)化生產(chǎn)更容易實(shí)現(xiàn)集中除塵、集中排水，保證生產(chǎn)車間的潔凈度以及最終產(chǎn)品的品質(zhì)。 CIP的應(yīng)用徹底擺脫了設(shè)備清洗環(huán)節(jié)對(duì)操作人員的依賴，且自動(dòng)化程度高，降低了生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)解放了原本人工清洗所占用的大量時(shí)間與能源。結(jié)合現(xiàn)代的分析技術(shù)以及自動(dòng)化控制系統(tǒng)，根據(jù)不同設(shè)備的不同結(jié)構(gòu)與動(dòng)作方式最終確立CIP的具體架構(gòu)，幫助企業(yè)建立可靠的CIP系統(tǒng)。傳統(tǒng)批次模式連續(xù)化生產(chǎn)設(shè)備笨重、占地大設(shè)備精巧、占地小設(shè)備布局有局限性工藝靈活，合理利用空間人工為干預(yù)多，勞動(dòng)密集型少量專業(yè)人員即可手動(dòng)清洗干洗及CIP清洗過程緩慢，響應(yīng)慢過程可控，始終如一的受控狀態(tài)4、 我公司的連續(xù)化生產(chǎn)典型設(shè)備簡介（1） 正壓、負(fù)壓以及正負(fù)壓柔和輸送系統(tǒng)正壓、負(fù)壓以及正負(fù)壓柔和輸送系統(tǒng)是目前正在被應(yīng)用且發(fā)展趨勢(shì)好、占地少、成本低的現(xiàn)代化輸送方式。其優(yōu)點(diǎn)是模塊化設(shè)計(jì)、使用靈活。既可以將多個(gè)位置的粉料輸送到指定位置，也可將指定位置的粉料輸送至多個(gè)位置。它可運(yùn)用到混合前的進(jìn)料，也可在混合后將粉料輸送至指定位置。此外也可用于壓實(shí)機(jī)的進(jìn)料以及包裝機(jī)的進(jìn)料等各個(gè)不同生產(chǎn)階段。對(duì)于輸送中可能遇到不同粉料時(shí)摩擦系數(shù)不同、腐蝕程度不同等問題，相應(yīng)的更換不同結(jié)構(gòu)的蝶閥即可保證輸送效率。對(duì)于一些特殊的原料藥粉末可以使用惰性氣體輸送，保證粉料品質(zhì)同時(shí)滿足輸送要求。設(shè)備清洗維護(hù)方便，可集成CIP系統(tǒng)。（2） 氣動(dòng)混合設(shè)備氣動(dòng)混合設(shè)備進(jìn)料及出料形式多樣，混合效率高，能更好地適應(yīng)多種生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝。該設(shè)備適應(yīng)連續(xù)化生產(chǎn)?；旌媳壤哌_(dá)1:5000,減少了比例放大的工藝流程?；旌狭椒秶?，0.0512mm的粉粒體均適用。粉料密度差高達(dá)9:1，同時(shí)粉料顆粒破壞小、混合周期短、均勻度高。設(shè)備體積利用率高，單批次混合量大，可有效減少產(chǎn)品生產(chǎn)批次數(shù)。設(shè)備配置壓力傳感器、粉塵濃度傳感器及靜電檢測(cè)等，最大限度降低安全隱患。對(duì)于特殊粉料，可以使用惰性氣體混合和輸送。清洗維護(hù)方便，系統(tǒng)附加干洗功能，同時(shí)可集成CIP系統(tǒng)。（3） 耐磨型金屬蝶閥目前在原料藥、乳粉、保健品行業(yè)中，粉料特性多樣，當(dāng)特殊粉料在輸送過程中，閥門往往帶壓操作，閥體磨損非常嚴(yán)重，造成密封不嚴(yán)閥體泄露，影響設(shè)備乃至整個(gè)系統(tǒng)的使用。耐磨型金屬蝶閥，在增加耐磨性的同時(shí)保證不破壞粉料顆粒。自產(chǎn)品上市以來，已成功應(yīng)用于多種嚴(yán)苛環(huán)境下，受到廣大客戶的高度好評(píng)。（4） 在線計(jì)量配料 在線計(jì)量配料技術(shù)在連續(xù)化生產(chǎn)工藝中占有很重要的位置。區(qū)別于普通模式，在線計(jì)量配料系統(tǒng)配料時(shí)間短，稱量準(zhǔn)確。在線計(jì)量通常采用減重計(jì)量與真空計(jì)量方式，已成熟運(yùn)用于眾多企業(yè)的配料稱重系統(tǒng)，能夠很好的適應(yīng)連續(xù)化生產(chǎn)的要求。減重計(jì)量的原理是利用粉料帶氣的特性，在粉料流態(tài)化時(shí)進(jìn)行精確計(jì)量。而真空計(jì)量是在真空條件下進(jìn)行粉料計(jì)量充填，并同時(shí)保證無粉塵飛揚(yáng)。兩種計(jì)量方式各有千秋，能夠更好的適應(yīng)不同的粉粒物料。配料自控系統(tǒng)具備遠(yuǎn)程維護(hù)功能，能實(shí)時(shí)處理設(shè)備問題。系統(tǒng)具有實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)庫，可實(shí)現(xiàn)在線數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)上傳、實(shí)時(shí)分析，從而保證產(chǎn)品的最終品質(zhì)。其次，數(shù)據(jù)庫可為追溯系統(tǒng)提供完整數(shù)據(jù)。（5） 粉末設(shè)備CIP系統(tǒng) CIP系統(tǒng)是生產(chǎn)工藝終端的一個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)。粉末設(shè)備CIP系統(tǒng)有別于普通液體設(shè)備CIP系統(tǒng)，其程序復(fù)雜、清洗點(diǎn)及控制點(diǎn)多，清洗方式、壓力、水溫等均需根據(jù)實(shí)際設(shè)備配置。同時(shí)，CIP設(shè)備中的閥類、密封類型及材質(zhì)選擇等也是重中之重。此外，CIP系統(tǒng)應(yīng)包括自檢，提示系統(tǒng)中某個(gè)部件應(yīng)當(dāng)更換，并在部件更換后，自檢確認(rèn)部件是否達(dá)到原安裝要求。 綜上，安全、可靠、成熟的CIP系統(tǒng)需要自控工程師對(duì)生產(chǎn)清洗工藝深入理解、工作環(huán)境深刻認(rèn)識(shí)、控制系統(tǒng)使用嫻熟。這樣才能最終確保整個(gè)CIP系統(tǒng)的有效運(yùn)行。（6） 自控系統(tǒng)成熟的自控系統(tǒng)來源于設(shè)計(jì)，更離不開多年實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。隨著科學(xué)與技術(shù)的進(jìn)步，伺服技術(shù)、RFID技術(shù)、PROFINET通信技術(shù)、數(shù)據(jù)庫技術(shù)等均已成熟運(yùn)用于自控系統(tǒng)。優(yōu)秀的遠(yuǎn)程監(jiān)控及維護(hù)功能更大大的方便了現(xiàn)代化企業(yè)的管理與運(yùn)行。自控工程師能夠結(jié)合實(shí)際的連續(xù)化生產(chǎn)工