注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉說明書--特治星.doc

注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉說明書【藥品名稱】 通用名：注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉英文名：PiperacillinSodiumandTazobactamSodiumforInjection漢語拼音：ZhusheyongPailaxilinna/Sanzuobatanna商品名：特治星(Tazocin)【成份】 本品主要成份為哌拉西林和他唑巴坦。哌拉西林鈉是右旋-氨芐青霉素的衍生物。哌拉西林的化學(xué)名稱是：（2S，5R，6R)-6(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-羧酸鹽。分子式:C23H26N5NaO7S分子量:539.54Cas No：59703-84-3 他唑巴坦鈉是青霉素基核的衍生物，他唑巴坦的化學(xué)屬性是一種磺基青霉素酸，其化學(xué)名稱是：2S-（2,2,5）-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)（3，2，0）-庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化鈉。分子式:C10H11N4NaO5S分子量:332.28Cas No：89785-84-2【性狀】 本品為白色至類白色疏松塊狀物或粉末?！具m應(yīng)癥】 哌拉西林/三唑巴坦適用于治療下列由已檢出或疑為敏感細(xì)菌所致的全身和/或局部細(xì)菌感染。1.下呼吸道感染。2.泌尿道感染(混合感染或單一細(xì)菌感染)3.腹腔內(nèi)感染。4.皮膚及軟組織感染。5.細(xì)菌性敗血癥。6.婦科感染。7.與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于患中性粒細(xì)胞減少癥的病人的細(xì)菌感染。8.骨與關(guān)節(jié)感染。9.多種細(xì)菌混合感染；哌拉西林/三唑巴坦適用于治療多種細(xì)菌混合感染，包括懷疑感染部位(腹腔內(nèi)、皮膚和軟組織、上下呼吸道、婦科)存在需氧菌和厭氧菌的感染。盡管哌拉西林/三唑巴坦僅適用于上述情況，但由于哌拉西林/三唑巴坦藥物中有哌拉西林成份，所以對于治療由哌拉西林敏感細(xì)菌所致的感染仍是經(jīng)受得起檢驗的。因此，治療由對哌拉西林敏感細(xì)菌以及對哌拉西林/三唑巴坦敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所致的混合感染沒有必要增加使用另一種抗生素。在治療前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)募?xì)菌培養(yǎng)以及做藥敏試驗，以便確認(rèn)引起感染的微生物，并且確定致病菌對哌拉西林/三唑巴坦的敏感程度?；谶呃髁?三唑巴坦對如前面所羅列的革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧細(xì)菌具有廣譜的抗菌活性，因此，將其用于治療混合感染以及在藥敏試驗結(jié)果尚未報出時進(jìn)行經(jīng)驗性治療均十分見效。然而，雖然在藥敏試驗結(jié)果報出之前，可以使用哌拉西林/三唑巴坦進(jìn)行治療，但一旦獲得藥敏結(jié)果或治療無臨床反應(yīng)時，仍需要修正治療方案。嚴(yán)重感染時，可在藥敏試驗結(jié)果報出之前開始使用哌拉西林/三唑巴坦作經(jīng)驗性治療。哌拉西林/三唑巴坦與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合治療綠膿桿菌某些菌株的感染有協(xié)同作用。特別是在病人宿主防御系統(tǒng)受損的情況下，聯(lián)合用藥的治療是成功的。兩種藥物均應(yīng)使用全治療劑量。一旦細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果報出，應(yīng)調(diào)整抗生素的治療。在治療中性粒細(xì)胞減少癥的病人時，應(yīng)使用全劑量的哌拉西林/三唑巴坦以及某一種氨基糖苷類抗生素，對于鉀儲備低下的病人要警惕可能出現(xiàn)低鉀血癥，在這類病人應(yīng)定期測定電解質(zhì)水平?！疽?guī)格】 4.5g(哌拉西林4.0g與三唑巴坦0.5g)【用法用量】 劑量本品必須緩慢靜脈滴注給藥(給藥時間20-30分鐘以上)或緩慢靜脈注射(至少3-5分鐘以上)。成人與12歲及12歲以上的青少年腎功能正常的成人和青少年的常用劑量為每8小時給予4.5g哌拉西林/三唑巴坦。每日的用藥總劑量根據(jù)感染的嚴(yán)重程度和部位增減，劑量范圍可每6小時，8小時或12小時一次，從一次2.25g哌拉西林/三唑巴坦至4.5g哌拉西林/三唑巴坦。腎功能不全在腎功能不全和血液透析的病人，靜脈用劑量和給藥間隔時間應(yīng)根據(jù)實際腎功能受損的程度調(diào)整，患者腎功能不全患者使用本品的每日推薦劑量如下:成人腎功能受損時靜脈用劑量表內(nèi)生肌酐清除率(ml/min)哌拉西林/三唑巴坦的推薦使用劑量40無須調(diào)整20-4012g/1.5g/日分次用藥，4g/500mg/次，q.8.H208g/1g/日分次用藥，4g/500mg/次，q.12.H對于血液透析的病人，哌拉西林/他唑巴坦的最大日劑量是8g/1g/日。此外，由于血液透析在4小時內(nèi)排出30%50%的哌拉西林，每次透析后，可追加使用2g/250mg哌拉西林/他唑巴坦一次，此外，對腎功能衰竭和肝功能不全的病人，測定其哌拉西林/他唑巴坦的血清濃度可提供調(diào)整劑量的另外指導(dǎo)。療程用哌拉西林/他唑巴坦治療急性感染，至少應(yīng)用5天，并且在臨床癥狀緩解或發(fā)熱者體溫恢復(fù)正常后繼續(xù)使用48小時。使用前稀釋和配置溶液的方法：每瓶藥品需加入的稀釋劑容量如下表所示，請使用下面羅列的相容的稀釋液稀釋，搖動直至藥品溶解。藥品規(guī)格(哌拉西林/三唑巴坦)加入瓶中的稀釋液體積2.25g10ml4.50g20ml可用于配制溶液的相容的稀釋劑：注射用0.9%氯化鈉注射用無菌水含苯甲醇的抑菌抑菌注射用水含對羥基苯甲酸酯類的抑菌注射用水抑菌鹽水/苯甲醇抑菌鹽水/尼泊金酯類稀釋液可用注射器抽出，如按正確的稀釋方法稀釋，注射器所抽出的全部溶液將提供標(biāo)示量所示的哌拉西林/他唑巴坦。上述稀釋液可用下列相容的靜脈用藥的稀釋液的某一種進(jìn)一步稀釋至要求使用的容量(如50mL-150mL)：相容的靜脈用藥稀釋劑注射用0.9%氯化鈉注射用無菌水5%葡萄糖6%右旋糖酐鹽水建議使用滅菌注射用水每次最大推薦劑量為50mL配制溶液的貯藏和穩(wěn)定性特治星在稀釋或配制溶液后，如在室溫下保存，應(yīng)在24小時內(nèi)使用；如冷藏保存(2-8)應(yīng)在48小時內(nèi)使用，不用的稀釋液應(yīng)該廢棄。特治星與含乳酸鹽的林格式注射液不相容。藥劑學(xué)的配伍禁忌由于哌拉西林/他唑巴坦與其他藥物的配伍問題未明確，不應(yīng)將哌拉西林/他唑巴坦與其他藥物混合于同一注射器或同一靜脈輸液瓶中，每當(dāng)哌拉西林/他唑巴坦與另一種抗生素（如 ：氨基糖苷類藥物）合用時，必須分別給藥。哌拉西林/他唑巴坦在體外可導(dǎo)致氨基糖苷類藥物的大量失活。由于化學(xué)的不穩(wěn)定性，哌拉西林/他唑巴坦不得注入僅含碳酸氫鈉的溶液中使用。哌拉西林/他唑巴坦不得加入血漿制品或白蛋白水解產(chǎn)物中應(yīng)用。【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)按CIOMS頻率分類列于表中:很常見:10%常見:1%少見:0.1%和1%罕見:0.01%和0.1%非常罕見:0.01%身體系統(tǒng)不良反應(yīng)感染和侵染少見:念珠菌二重感染血液和淋巴系統(tǒng)異常少見:白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少罕見:貧血，出血表現(xiàn)(包括紫癜，鼻衄，出血時間延長)，嗜酸性粒細(xì)胞增多，溶血性貧血非常罕見:粒細(xì)胞缺乏癥，Coombs直接試驗陽性，全血細(xì)胞減少癥，部分促凝血酶原激酶時間延長，凝血酶原時間延長，血小板增多癥免疫系統(tǒng)疾病異常少見:過敏反應(yīng)罕見:過敏性/過敏性樣反應(yīng)(包括休克)代謝和營養(yǎng)異常非常罕見:血白蛋白減少，血糖降低，血總蛋白減少，低鉀血癥神經(jīng)系統(tǒng)異常少見:頭痛，失眠血管系統(tǒng)異常少見:低血壓，靜脈炎，血栓性靜脈炎罕見:面色潮紅胃腸系統(tǒng)異常常見:腹瀉，惡心，嘔吐少見:便秘，消化不良，黃疸，口腔炎罕見:腹痛，偽膜性結(jié)腸炎肝膽系統(tǒng)異常少見:谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高罕見:膽紅素水平升高，血堿性磷酸酶水平升高，-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高，肝炎皮膚和皮下組織異常常見:皮疹少見:瘙癢，蕁麻疹罕見:大皰性皮炎，多形性紅斑非常罕見:Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥肌肉骨胳、結(jié)締組織和骨骼系統(tǒng)異常罕見:關(guān)節(jié)痛腎臟和泌尿系統(tǒng)異常少見:血肌酐水平升高罕見:間質(zhì)性腎炎，腎功能衰竭非常罕見:血尿素氮水平升高全身疾病和給藥部位異常少見:發(fā)熱，注射部位反應(yīng)罕見:僵直哌拉西林治療與囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹的發(fā)病率增加有關(guān)。【禁忌】 禁用于對任何-內(nèi)酰胺類抗生素(包括青霉素類和頭孢菌素類)或-內(nèi)酰胺酶抑制劑過敏的患者。【注意事項】 A.特別警告在開始哌拉西林/三唑巴坦治療之前，應(yīng)該仔細(xì)詢問既往對青霉素、頭孢菌素和其他過敏原引起的過敏反應(yīng)史。已有報道稱，接受青霉素類(包括哌拉西林/三唑巴坦)治療者可發(fā)生嚴(yán)重、偶可致死的過敏(過敏性/過敏性樣包括休克)反應(yīng)。這些反應(yīng)更可能發(fā)生于既往對多種過敏原過敏的患者。嚴(yán)重過敏反應(yīng)需要中止抗生素治療，并可能需要應(yīng)用腎上腺素及采取其他緊急措施，如:給予吸氧、靜脈用皮質(zhì)類固醇激素、氣道處理(包括氣管插管)等治療。幾乎所有抗菌藥物，包括哌拉西林/三唑巴坦，都有發(fā)生偽膜性結(jié)腸炎的報告。任何抗生素誘導(dǎo)的偽膜性腸炎可能表現(xiàn)為輕度至危及生命的嚴(yán)重、持續(xù)性腹瀉。偽膜性腸炎癥狀可在抗菌治療期間或抗菌治療之后出現(xiàn)。因此，使用抗菌藥物后發(fā)生腹瀉的患者應(yīng)當(dāng)注意考慮這一診斷?？咕幬镏委煾淖兞私Y(jié)腸的正常菌群，可能使梭菌過度生長。研究表明艱難梭菌產(chǎn)生的一種毒素是引起“抗生素相關(guān)結(jié)腸炎”的主要原因之一。偽膜性結(jié)腸炎被確診后，應(yīng)當(dāng)開始采取治療措施。輕度患者只需停用抗生素即可，中重度患者需要考慮保持體液和電解質(zhì)平衡，補充蛋白質(zhì)，使用臨床上對艱難梭菌結(jié)腸炎有效的抗菌藥物治療。B.注意事項使用-內(nèi)酰胺類抗生素(包括哌拉西林)治療的部分患者可有出血表現(xiàn)。這些反應(yīng)常與凝血試驗(如凝血時間、血小板聚集和凝血酶原時間)異常有關(guān)，并多見于腎功能衰竭患者。如果有出血的表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)停用抗生素治療(注射用哌拉西林/三唑巴坦)，并采取相應(yīng)的治療措施。不能忘記治療過程中可能出現(xiàn)耐藥菌株，引起二重感染。如果出現(xiàn)這種情況，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施。和其他青霉素類一樣，如果本品靜脈給藥劑量超過推薦劑量，患者可能會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮或痙攣(特別是有腎功能衰竭的患者)。本品每克哌拉西林總共包含64mg(2.79mEq)的鈉，可引起患者鈉總攝入量的增加。當(dāng)需要限制鹽攝入量的患者使用本品治療時應(yīng)考慮到這一點。鉀儲備低者或合并應(yīng)用可降低血鉀水平的藥物(用細(xì)胞毒藥物或利尿劑治療)的患者可發(fā)生低鉀血癥，因此，建議此類患者定期測定血電解質(zhì)水平。和其他半合成青霉素類一樣，哌拉西林的使用可使囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹發(fā)生率升高。肌酐清除率40mL/min的患者和透析患者(血液透析和連續(xù)非臥床腹膜透析CAPD)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整靜脈給藥劑量。(見用法用量)。在缺乏確診或高度可疑細(xì)菌感染的證據(jù)或預(yù)防用藥的情況下，處方哌拉西林和三唑巴坦可能不會使患者受益并增加耐藥菌發(fā)生的風(fēng)險。本品治療過程中可出現(xiàn)白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，尤其是療程延長者。因此應(yīng)該定期檢查造血功能。腎功能損害患者用藥腎功能損害或血液透析患者中，靜脈內(nèi)給藥的劑量應(yīng)根據(jù)腎功能受損的程度進(jìn)行調(diào)整。C.患者須知患者應(yīng)該被告知包括本品在內(nèi)的抗菌藥物只能用來治療細(xì)菌感染，而不能治療病毒感染(如:感冒)當(dāng)處方本品用于治療細(xì)菌感染時，患者應(yīng)該被告知雖然在治療過程初期會感覺好轉(zhuǎn)，但仍應(yīng)按照說明用藥。遺漏用藥或沒有完成整個療程會導(dǎo)致:(1)減弱快速治療的效力。(2)可能會增加細(xì)菌耐藥性，使得將來本品或其他抗菌藥物無法治療。D.實驗室檢查應(yīng)當(dāng)定期檢查造血功能，特別是長期治療(即21天)的患者(見不良反應(yīng))?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 1.妊娠致畸作用妊娠分類B哌拉西林/三唑巴坦大鼠中進(jìn)行的生殖研究在哌拉西林/三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)時，未發(fā)現(xiàn)有生育力損害的證據(jù)。小鼠和大鼠研究未發(fā)現(xiàn)哌拉西林/三唑巴坦復(fù)方制劑存在任何胚胎毒性或致畸作用。小鼠和大鼠中進(jìn)行的致畸胎作用研究在哌拉西林/三唑巴坦的給藥劑量達(dá)到按體表面積計算相當(dāng)于人用哌拉西林/三唑巴坦每日最大推薦劑量(mg/m2)的1-2倍(小鼠)和2-3倍(大鼠)時，未發(fā)現(xiàn)對胎鼠有害的證據(jù)。哌拉西林和三唑巴坦可以通過人的胎盤。妊娠婦女只有在預(yù)期獲益超過對妊娠婦女和胎兒的可能危險時才考慮使用。哌拉西林小鼠和大鼠中進(jìn)行的生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林給藥劑量達(dá)到按體表面積計算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的一半(小鼠)或相似水平(大鼠)時，沒有發(fā)現(xiàn)生育力損害或?qū)μナ笥泻Φ淖C據(jù)。三唑巴坦大鼠中進(jìn)行的生殖研究在三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計算相當(dāng)于人用三唑巴坦每日最大推薦劑量(mg/m2)的3倍時，沒有發(fā)現(xiàn)生育力損害的證據(jù)。小鼠和大鼠中進(jìn)行的致畸胎作用研究在三唑巴坦給藥劑量達(dá)到按體表面積計算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的6倍(小鼠)和14倍(大鼠)時，沒有發(fā)現(xiàn)對胎鼠有害的證據(jù)。三唑巴坦可以通過大鼠胎盤。胎鼠中三唑巴坦?jié)舛刃∮诨虻扔谀甘笱獫{濃度的10%。但是孕婦中尚未進(jìn)行過充分的、有良好對照的哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦單用的研究。因為動物生殖研究并不能完全預(yù)測人類的反應(yīng)，所以本品只有在明確需要的時候才能在妊娠期使用。2.哺乳期母親哌拉西林在人乳中低濃度分泌，人乳中的三唑巴坦?jié)舛壬形催M(jìn)行研究。本品(注射用哌拉西林/三唑巴坦)應(yīng)當(dāng)慎用于哺乳期母親。哺乳婦女只有在預(yù)期獲益超過對乳母和乳兒的可能危險時才考慮使用?！緝和盟帯?已經(jīng)有在成人及兒童患者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)和對照臨床研究的證據(jù)支持特治星用于2個月或以上的患有闌尾炎和/或腹膜炎的兒童患者。其中包括一項前瞻性的、隨機(jī)、對比、開放的臨床研究，有542名2-12歲患有復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的兒童患者，其中273名患者接受了哌拉西林/三唑巴坦。在2個月以下的兒童患者中的安全性及療效尚未確立(見藥代動力學(xué)和用法用量)。對腎功能損害的兒童患者，特治星尚無推薦劑量?！纠夏昊颊哂盟帯?65歲以上的患者不會單純因為年齡的原因而使發(fā)生不良反應(yīng)的危險性升高。但腎功能不全情況下，應(yīng)當(dāng)調(diào)整給藥劑量。(見用法用量)。總體上，老年患者的劑量選擇應(yīng)當(dāng)慎重，往往需要從給藥劑量范圍的低限開始，這是由于老年人的肝臟、腎臟和心臟功能降低的比例較高，存在合并癥和合用其他藥物的情況較多見。本品合劑中每克哌拉西林含64mg(2.79mEq)鈉。按常規(guī)推薦劑量給藥，患者每天攝入的鈉為7681024mg/d(33.544.6mEq)。老年人群對鈉負(fù)荷過多的利鈉反應(yīng)可能比較遲鈍，這對于充血性心衰等疾病具有臨床重要性。本品大部分經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害患者使用本品發(fā)生中毒反應(yīng)的危險性較高。因為老年人腎功能減退的可能性較大，選擇劑量時需要慎重，監(jiān)測腎功能有助于選擇合理的劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩?1.氨基糖苷類-內(nèi)酰胺類藥物體外與氨基糖苷類混合可引起氨基糖苷類的大幅度失活。然而，在適當(dāng)?shù)南♂屢汉吞囟ǖ臐舛葪l件下，瓶裝的含EDTA的哌拉西林/三唑巴坦可通過Y型管與阿米卡星或慶大霉素同時滴注。但含EDTA的哌拉西林/三唑巴坦不能與妥布霉素通過Y型管同時給藥。已經(jīng)認(rèn)識到青霉素類藥物對氨基糖苷類有滅活作用。據(jù)推測青霉素-氨基糖苷類可形成復(fù)合物，這些復(fù)合物對細(xì)菌沒有抗菌活性，毒性不明。腎功能正常和輕至中度腎功能損害患者本品與妥布霉素相繼應(yīng)用表明適當(dāng)?shù)亟档土送撞济顾氐难鍧舛?，但并不顯著影響妥布霉素的藥代動力學(xué)。當(dāng)需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者，聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類與哌拉西林時，氨基糖苷類藥物(尤其是妥布霉素)的濃度可能顯著改變而應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測。由于氨基糖苷類藥物對被哌拉西林滅活的易感性不一致，因此在那些聯(lián)合應(yīng)用哌拉西林和氨基糖苷類藥物的患者中，應(yīng)仔細(xì)考慮氨基糖苷類藥物的選擇。2.丙磺舒與其他青霉素類相似，哌拉西林/三唑巴坦與丙磺舒合并應(yīng)用可使哌拉西林和三唑巴坦的半衰期延長(哌拉西林的半衰期延長21%，三唑巴坦的半衰期延長71%)、腎臟清除率降低。然而兩藥的血漿峰濃度均未受影響。3.萬古霉素未發(fā)現(xiàn)本品和萬古霉素存在藥代動力學(xué)相互作用。4.肝素本品與肝素、口服抗凝藥物或其他可能會影響凝血系統(tǒng)包括血小板功能的藥物合用期間，應(yīng)當(dāng)更頻繁地進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪獧z驗并定期監(jiān)測。5.維庫溴銨哌拉西林與維庫溴銨合用可延長維庫溴銨對神經(jīng)肌肉的阻滯作用。本品(哌拉西林/三唑巴坦)與維庫溴銨合用也會出現(xiàn)同樣的現(xiàn)象。由于作用機(jī)制相似，任何非去極化肌松藥產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯作用在合用哌拉西林時都可能被延長。(見維庫溴銨的說明書)。6.甲氨蝶呤有限的資料提示甲氨蝶呤與哌拉西林同時給藥時，由于競爭腎臟分泌，哌拉西林可降低甲氨蝶呤的排泄。三唑巴坦對甲氨蝶呤消除的影響尚未進(jìn)行評價。如果需要兩者合用，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測甲氨蝶呤的血清濃度，以避免藥物中毒，注意經(jīng)常監(jiān)測是否有甲氨蝶呤中毒的癥狀和體征。7.實驗室和其他診斷檢查的相互作用和其他青霉素類一樣，本品(注射用哌拉西林和三唑巴坦)用藥后可能會導(dǎo)致銅還原法(CLINITEST)尿糖試驗結(jié)果假陽性，所以建議應(yīng)用酶促葡萄糖氧化反應(yīng)(如DIASTIX或TES-TAPE)測定尿糖。有研究發(fā)現(xiàn)，哌拉西林/三唑巴坦注射劑治療的患者經(jīng)伯樂實驗室(Bio-RadLaboratory)的Platelia曲菌EIA試驗檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果，但后來發(fā)現(xiàn)患者并非曲菌感染。有報道伯樂實驗室的Platelia曲菌EIA試驗檢測法與非曲菌多糖和聚呋喃糖之間有交叉反應(yīng)。因此，哌拉西林/三唑巴坦治療的患者如果出現(xiàn)陽性檢測結(jié)果時應(yīng)當(dāng)慎重解釋，并采用其他診斷方法加以證實?！舅幬镞^量】 已經(jīng)有上市后哌拉西林/三唑巴坦用藥過量的報告。過量后大多數(shù)的事件包括惡心、嘔吐和腹瀉，常規(guī)推薦劑量用藥的情況下也會發(fā)生這些事件。如果靜脈給藥劑量超過推薦的常用劑量(特別是有腎功能衰竭患者)，患者可能出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮性升高或驚厥。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)采取支持治療和對癥治療。哌拉西林或三唑巴坦血清濃度過高時可通過血液透析降低血藥濃度。哌拉西林/三唑巴坦單劑3.375g給藥后，血液透析清除的哌拉西林和三唑巴坦分別約相當(dāng)于給藥劑量中哌拉西林和三唑巴坦成份的31%和39%(見藥理毒理)?！舅幚矶纠怼?1.藥理哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，對于許多革蘭陽性和革蘭陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，它通過抑制細(xì)菌的隔膜和細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用。三唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多種-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)效抑制劑。-內(nèi)酰胺酶包括質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的一些酶，常可引起細(xì)菌對青霉素類以及包括第三代頭孢菌素在內(nèi)的頭孢菌素類藥物的耐藥。在哌拉西林/三唑巴坦配方中由于三唑巴坦的存在，增強(qiáng)并擴(kuò)展了哌拉西林的抗菌譜，使之對許多原先對哌拉西林以及其它-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌有效。這樣，哌拉西林/三唑巴坦復(fù)方制劑就具備了廣譜抗生素以及-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雙重特征。微生物學(xué)哌拉西林/三唑巴坦對哌拉西林敏感的微生物以及對哌拉西林耐藥的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。革蘭陰性菌，包括產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的菌株，如大腸桿菌、檸檬酸菌屬(包括法氏檸檬酸桿菌，布氏檸檬酸桿菌)、克雷伯桿菌屬(包括產(chǎn)酸克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌)、腸桿菌屬(包括陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌)、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、雷氏普羅維登斯菌、斯氏普羅維登斯菌、類志賀鄰單孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌屬(包括粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌)、沙門菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌和其他假單孢菌屬(包括洋蔥假單孢菌、熒光假單孢菌)、嗜麥芽黃單孢菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌屬(包括卡他布蘭漢菌)、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、耶爾森菌屬、彎曲桿菌屬、陰道加德納菌。體外研究表明，哌拉西林/三唑巴坦與氨基糖苷類抗生素對具有多重耐藥性的綠膿桿菌有協(xié)同活性。革蘭陽性細(xì)菌:包括產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，如鏈球菌屬(肺炎鏈球菌、釀膿性鏈球菌、牛鏈球菌、無乳鏈球菌、C型、G型草綠色鏈球菌)、腸球菌(糞腸球菌、屎腸球菌)、金黃色葡萄球菌(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶陰性葡萄球菌)、棒狀桿菌屬、單核細(xì)胞增生性李斯特菌、奴卡菌屬。厭氧菌:包括產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的厭氧菌，如:擬桿菌屬(包括雙路擬桿菌、解糖胨桿菌、多毛擬桿菌、產(chǎn)黑色素擬桿菌、口腔擬桿菌)。擬桿菌屬脆弱擬桿菌族(包括脆弱擬桿菌、脆弱擬桿菌普通種、脆弱擬桿菌吉氏種、脆弱擬桿菌卵形種、脆弱擬桿菌多形種、脆弱擬桿菌單形種、脆弱擬桿菌不解糖種)。還有，消化鏈球菌屬、梭桿菌屬、真桿菌族、梭狀芽胞桿菌屬(包括難辨梭狀芽胞桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀桿菌)，費氏(韋榮)球菌屬以及放線菌屬。藥敏試驗方法和所有其他抗菌藥物的推薦意見一樣，應(yīng)當(dāng)定期向醫(yī)生提供體外藥敏試驗結(jié)果的報告，介紹院內(nèi)和社區(qū)獲得性病原菌的藥敏概況。這些報告有助于醫(yī)生選擇最有效的抗菌藥物。稀釋法:采用定量方法測定抗菌藥物的最低抑菌濃度(MICs)，根據(jù)這些MICs可以估計細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性。MICs的測定應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)化操作，標(biāo)準(zhǔn)化的方法要采用稀釋法(肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法)或者類似的方法，標(biāo)準(zhǔn)化的接種菌量和標(biāo)準(zhǔn)化的哌拉西林和三唑巴坦粉劑濃度，MIC值應(yīng)當(dāng)用連續(xù)稀釋的哌拉西林濃度和固定濃度4g/mL的三唑巴坦聯(lián)合來測定。得到的MIC值應(yīng)當(dāng)根據(jù)表1中的標(biāo)準(zhǔn)來判讀。擴(kuò)散法:通過測量抑菌圈直徑的定量方法也可以獲得可重復(fù)的細(xì)菌對抗菌藥物的藥敏結(jié)果。此類標(biāo)準(zhǔn)化方法之一，需要使用標(biāo)準(zhǔn)的接種菌液濃度，這種方法使用浸有100g哌拉西林和10g三唑巴坦的紙片來測定細(xì)菌對哌拉西林/三唑巴坦的敏感性。紙片擴(kuò)散法的判斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。厭氧菌藥敏試驗方法:對于厭氧菌，可以用參考的瓊脂稀釋法測定細(xì)菌對哌拉西林/三唑巴坦的敏感性。表1.哌拉西林/三唑巴坦藥敏試驗標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)最低抑菌濃度(MIC，g/mL)紙片擴(kuò)散法(抑菌圈直徑，mm)病原菌SIRSIR腸桿菌科細(xì)菌和鮑曼不動桿菌1632-641282118-2017流感嗜血桿菌a1-2-銅綠假單胞菌64-12818-17金黃色葡萄球菌8-1620-19脆弱擬桿菌組3264128-a:流感嗜血桿菌的解釋標(biāo)準(zhǔn)僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養(yǎng)基，直接菌落懸液接種，在35自然空氣環(huán)境中培養(yǎng)20-24小時所得結(jié)果的判讀。報告為S(“敏感”)表示病原菌能被血液中常規(guī)給藥所達(dá)濃度的抗菌藥物所抑制。報告為I(“中介”)提示結(jié)果可疑，如果細(xì)菌對其他臨床備選的藥物也不是完全敏感，則需要重復(fù)試驗。這一分類意味著，在藥物生理性濃集部位感染或可高劑量給藥情況下，可適用于臨床治療。這一分類也提供了一個緩沖范圍，以防止細(xì)微的、未得到控制的技術(shù)因素引起結(jié)果判定上大的誤差。報告R(“耐藥”)表示病原菌不能被血液中常規(guī)給藥所達(dá)濃度的抗菌藥物所抑制，應(yīng)該考慮選用其他藥物治療。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化的藥敏試驗方法需要采用質(zhì)量控制菌株，以控制試驗操作技術(shù)方面的問題。標(biāo)準(zhǔn)的哌拉西林/三唑巴坦粉劑應(yīng)當(dāng)達(dá)到表2所注的數(shù)值范圍。質(zhì)控菌是特異菌株，具有與耐藥機(jī)制及其基因表達(dá)有關(guān)的內(nèi)在生物學(xué)特性。這些用于微生物學(xué)質(zhì)量控制的特殊菌株沒有臨床意義。表2.驗證藥敏試驗結(jié)果時可接受的哌拉西林/三唑巴坦質(zhì)控范圍可接受的質(zhì)控范圍質(zhì)控菌株最低抑菌濃度范圍(MIC，g/mL)紙片擴(kuò)散法抑菌圈直徑范圍(mm)大腸埃希菌ATCC 259221 - 424 - 30大腸埃希菌ATCC 352180.5 - 224 - 30銅綠假單胞菌ATCC 278531 - 825 - 33流感嗜血桿菌a ATCC 492470.06 - 0.5-金黃色葡萄球菌ATCC 292130.25 - 2-金黃色葡萄球菌ATCC 25923-27 36脆弱擬桿菌ATCC 252850.12 - 0.5-多形擬桿菌ATCC 297414 - 16-a: 流感嗜血桿菌的質(zhì)量控制范圍僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養(yǎng)基，直接菌落懸液接種，在35自然空氣環(huán)境中培養(yǎng)20-24小時所得結(jié)果的判讀。2.毒理致癌、致突變和對生殖能力的影響哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦尚未在動物中進(jìn)行長期的致癌作用研究。哌拉西林/三唑巴坦哌拉西林/三唑巴坦在微生物致突變試驗中濃度高達(dá)14.84/1.86g/平板時結(jié)果為陰性。哌拉西林/三唑巴坦在期外DNA合成實驗(UDS)中濃度高達(dá)5689/711g/mL時結(jié)果為陰性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳動物點突變(中國倉鼠卵巢細(xì)胞HPRT)實驗中濃度高達(dá)8000/1000g/mL時結(jié)果為陰性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳動物細(xì)胞(BALB/c-3T3)轉(zhuǎn)化實驗中濃度高達(dá)8/1g/mL時結(jié)果為陰性。體內(nèi)實驗中，哌拉西林/三唑巴坦靜脈給藥劑量達(dá)到1500/187.5mg/kg時不誘導(dǎo)大鼠的染色體畸變，該劑量相當(dāng)于以體表面積計算的人用每日最大推薦劑量(mg/m2)。哌拉西林哌拉西林在微生物致突變實驗中，濃度高達(dá)50g/平板時結(jié)果為陰性。在濃度達(dá)到200g/紙片的哌拉西林作用下，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的DNA損傷(Rec實驗)。哌拉西林在UDS實驗中，濃度達(dá)到10,000g/mL時結(jié)果為陰性。哺乳動物點突變實驗(小鼠淋巴瘤細(xì)胞)中，哌拉西林濃度2500g/mL時結(jié)果為陽性。哌拉西林在細(xì)胞(BALB/c-3T3)轉(zhuǎn)化實驗中，濃度達(dá)到3000g/mL時結(jié)果為陰性。體內(nèi)實驗中，哌拉西林靜脈給藥劑量達(dá)到2000mg/kg/d時不誘導(dǎo)小鼠的染色體畸變，劑量達(dá)到1500mg/kg/d時不誘導(dǎo)大鼠的染色體畸變。小鼠的劑量按體表面積計算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的一半，大鼠的劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。另外一項體內(nèi)實驗中，大鼠靜脈用哌拉西林劑量達(dá)到2000mg/kg/d時沒有顯性致死作用，該給藥劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。小鼠靜脈用哌拉西林劑量達(dá)到2000mg/kg/d(該給藥劑量按體表面積計算相當(dāng)于人用每日最大推薦劑量mg/m2的一半)時，這些實驗動物的尿液在微生物致突變試驗中沒有致突變作用。往哌拉西林靜脈給藥劑量達(dá)到2000mg/kg/d的小鼠腹腔內(nèi)注入細(xì)菌，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的突變率升高。三唑巴坦三唑巴坦在微生物致突變實驗中濃度高達(dá)333g/平板時結(jié)果為陰性。三唑巴坦在UDS實驗中濃度高達(dá)2000g/mL時結(jié)果為陰性。三唑巴坦在哺乳動物點突變實驗(中國倉鼠卵巢細(xì)胞HPRT)中濃度高達(dá)5000g/mL時結(jié)果為陰性。另一項哺乳動物點突變實驗(小鼠淋巴瘤細(xì)胞)中，三唑巴坦?jié)舛?000g/mL時結(jié)果為陽性。三唑巴坦在細(xì)胞(BALB/c-3T3)轉(zhuǎn)化實驗中濃度高達(dá)900g/mL時結(jié)果為陰性。另一項體外細(xì)胞遺傳學(xué)實驗(中國倉鼠肺細(xì)胞)中，三唑巴坦?jié)舛雀哌_(dá)3000g/mL時結(jié)果為陰性。體內(nèi)實驗中，三唑巴坦靜脈給藥劑量達(dá)到5000mg/kg時不誘導(dǎo)大鼠的染色體畸變，該劑量相當(dāng)于按體表面積計算人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的23倍?！舅幋鷦恿W(xué)】 成人本品靜脈滴注結(jié)束后哌拉西林和三唑巴坦迅速達(dá)血漿峰濃度。本品滴注結(jié)束后30分鐘哌拉西林達(dá)血漿峰濃度，與單獨使用相同劑量的哌拉西林的血漿峰濃度相似，本品(哌拉西林/三唑巴坦)2.25g和4.5g用藥后的哌拉西林平均血漿峰濃度分別約為134和298g/mL。三唑巴坦相應(yīng)的平均血漿峰濃度分別為15和34g/mL。本品2.25g或4.5g每6小時1次，每次30分鐘靜脈滴注后的哌拉西林和三唑巴坦穩(wěn)態(tài)血漿濃度與首劑用藥后的濃度沒有差別。本品每6小時1次，每次30分鐘靜脈滴注后的穩(wěn)態(tài)血漿濃度數(shù)據(jù)見表3。健康受試者單劑或多劑使用本品后，哌拉西林和三唑巴坦的血漿半衰期范圍為0.7-1.2小時，不受劑量和靜脈滴注時間的影響。哌拉西林被代謝為有微弱微生物學(xué)活性的去乙基代謝產(chǎn)物，三唑巴坦則被代謝為一種沒有藥理學(xué)活性和抗菌活性的代謝產(chǎn)物。哌拉西林和三唑巴坦均通過腎小球濾過和腎小管分泌，經(jīng)腎臟排泄。哌拉西林給藥劑量的68%以原形藥通過尿液快速排出。三唑巴坦及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除，其中給藥劑量的80%以原形藥物排出，其余部分為單一的代謝產(chǎn)物。哌拉西林、三唑巴坦和去乙基哌拉西林亦從膽汁排泄。哌拉西林和三唑巴坦約30%與血漿蛋白結(jié)合，哌拉西林和三唑巴坦的