2010臨床療效評(píng)價(jià)

2015/12/21 1 臨床療效評(píng)價(jià)研究 王重建 公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)系 015/12/21 2 藥物 手術(shù) 預(yù)防措施 治療方案（如腫瘤化療 ) 特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)（如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用 ) 臨床療效評(píng)價(jià)研究的內(nèi)容 2015/12/21 3 臨床療效評(píng)價(jià)研究的特點(diǎn) 具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性 研究對(duì)象具有特殊性：病人 考慮醫(yī)學(xué)倫理的問(wèn)題 科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效：真實(shí)性、重復(fù)性和實(shí)用性 2015/12/21 4 隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn) （ 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 是一類(lèi)有對(duì)照但沒(méi)有隨機(jī)分配或完全沒(méi)有對(duì)照的實(shí)驗(yàn)方法。 臨床療效評(píng)價(jià)研究的方法 2015/12/21 5 運(yùn)用隨機(jī)分配的原則將試驗(yàn)對(duì)象（患者）分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予治療措施和對(duì)照措施或安慰劑，隨訪(fǎng)并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2015/12/21 6 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn) 設(shè)計(jì)時(shí)控制外部因素；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的研究對(duì)象來(lái)自同一總體，并隨機(jī)分配至兩組中。 設(shè)立對(duì)照，并進(jìn)行可比性檢驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)方向：前瞻性研究。 使用盲法觀察結(jié)果。 2015/12/21 7 隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的步驟 制訂計(jì)劃 確定研究人群 估計(jì)樣本含量 設(shè)立對(duì)照 研究對(duì)象的隨機(jī)分組 應(yīng)用盲法 資料的收集與分析 2015/12/21 8 多中心試驗(yàn) 1. 試驗(yàn)方案 各中心主要研究者共同制定 申辦者同意、倫理委會(huì)批準(zhǔn) 2. 統(tǒng)一認(rèn)識(shí) 試驗(yàn)前、中召開(kāi)研究者會(huì)議 3. 同期進(jìn)行試驗(yàn) 4. 樣本量符合要求 5. 相同程序管理試驗(yàn)用藥 6. 同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)研究者 2015/12/21 9 一致的診斷、評(píng)價(jià)方法 8. 集中管理與分析數(shù)據(jù)資料 9. 保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案 10. 加強(qiáng)監(jiān)查員的職能 11. 牽頭單位起草總結(jié)報(bào)告 12. 建立協(xié)調(diào)委員會(huì) 多中心試驗(yàn) 2015/12/21 10 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)以人為研究對(duì)象，很多時(shí)候由于客觀存在的問(wèn)題及倫理道德因素，無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲的臨床試驗(yàn)。 非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)同樣具有重要價(jià)值。 2015/12/21 11 （一）病例報(bào)告 ( 是對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行臨床研究的重要形式。對(duì)單個(gè)病例或10 例以下病例詳盡的臨床報(bào)告。 包括臨床、組織化學(xué)、細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、電鏡、遺傳學(xué)等各方面資料。 由于個(gè)例報(bào)告易產(chǎn)生偏倚，僅用于早期重大治療措施的闡述及相關(guān)性研究提供線(xiàn)索。 2015/12/21 12 （二）病例分析 ( 數(shù)十例以上，分析臨床特點(diǎn)，結(jié)論有局限性。 在研究初期或外科重大手術(shù)仍然是重要的手段。 2015/12/21 13 （三）非隨機(jī)同期對(duì)照研究 (研究對(duì)象接受何種治療由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療而分組。 優(yōu)點(diǎn) 是方便、簡(jiǎn)單，容易被醫(yī)師和病人接受，依從性較高。 缺點(diǎn) 是難以保證各組間治療前的可比性。治療組和對(duì)照組在基本臨床特征和主要預(yù)后因素方面分布不均，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的明顯偏倚。 2015/12/21 14 （四）自身前后對(duì)照研究 (即同一組病人先后接受兩種不同的治療，以其中一種治療作為對(duì)照，比較兩種治療結(jié)果的差別，以確定所考核藥物的療效。 適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等。 優(yōu)點(diǎn)： 由于同一組病例先后作為治療組和對(duì)照組而接受治療，可確切判斷每例患者對(duì)研究因素和安慰劑的反映，具有良好的可比性，結(jié)果的可靠性亦遠(yuǎn)高于不同病例組的前后對(duì)照研究。 缺點(diǎn)： 每一例的研究期限延長(zhǎng)一倍，病人的依從性容易受到影響。 2015/12/21 15 2015/12/21 16 在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物半衰期的 5 7倍時(shí)間停止給藥，作為洗脫期 (然后開(kāi)始第二階段治療，目的使第一階段作用不致于影響第二階段。 其他必備條件是第一階段藥物不能對(duì)第二階段起作用。如第一階段已治愈或死亡的病例不能進(jìn)入第二階段，就不能用此方法。 2015/12/21 17 （五）交叉對(duì)照研究 (是對(duì)兩組受試者使用兩種不同的治療措施，然后相互交換處理措施，最后比較結(jié)果的試驗(yàn)方法。 優(yōu)點(diǎn)： 每例病人先后接受試驗(yàn)組或?qū)φ战M的治療，消除了不同個(gè)體間的差異。隨機(jī)分組可避免組間差異和人為選擇偏倚，需要的病例數(shù)較少。 2015/12/21 18 第一階段 第二階段 2015/12/21 19 缺點(diǎn)： 應(yīng)用病種范圍受限，對(duì)于各種急性重癥疾患或不能回復(fù)到第一階段治療前狀況的疾病 (如心肌梗塞 )，及那些不許可停止治療讓病情回到第一階段的疾病 (如心力衰竭 )等，都不能采用交叉對(duì)照試驗(yàn)。 兩個(gè)階段的治療可能有重疊，故需要一個(gè)洗脫期，其長(zhǎng)短依所選藥物的半衰期和病種、病情而定。每階段治療期的長(zhǎng)短受到限制，有些藥物的有效性可能尚未發(fā)揮； 整個(gè)研究觀察期較長(zhǎng)，不能避免病人的病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)，病人的依從性不容易得到保證。 2015/12/21 20 （ 六）歷史性對(duì)照研究 (比較現(xiàn)時(shí)給予試驗(yàn)藥物治療的一組病人結(jié)果與既往治療的一組患同種疾病但未給予該藥治療的病人結(jié)果，以評(píng)價(jià)該藥的療效。 缺點(diǎn)： 特別容易產(chǎn)生偏倚，不能保證兩組病人的病情和所考核的藥物以外的治療是否具有可比性。亦不能排除目前所治療病例結(jié)果的改善實(shí)際上是由于其它因素的作用而造成結(jié)論錯(cuò)誤。 2015/12/21 21 （七）序貫試驗(yàn) (試驗(yàn)樣本數(shù)事先 不固定 ，而是每試驗(yàn)一對(duì)研究對(duì)象后，立即分析，再?zèng)Q定下一步試驗(yàn)，直到可以判斷出結(jié)果時(shí)即停止試驗(yàn)。 2015/12/21 22 序貫試驗(yàn)也可配對(duì)以縮小誤差，可自身前后配對(duì)，也可用條件相同的兩個(gè)個(gè)體配對(duì)。 規(guī)定觀察指標(biāo)的有效和無(wú)效水平，以及假陽(yáng)性率和假陰性率。再查閱序貫試驗(yàn)邊界系數(shù)表繪制序貫試驗(yàn)邊界圖，包括接受界限（ U）和拒絕界限（ L）。 試驗(yàn)開(kāi)始后，實(shí)驗(yàn)在邊界圖內(nèi)游動(dòng)，直至接觸 示接受試藥，試驗(yàn)結(jié)束。若接觸 示拒絕試藥，試驗(yàn)也結(jié)束。 若實(shí)驗(yàn)線(xiàn)不接觸 界限時(shí)，表示尚不能得出確切的結(jié)論，試驗(yàn)尚須繼續(xù)。 2015/12/21 23 圖 31冠心寧（ 心絞痛療效的序貫試驗(yàn)圖 冠心寧（ 心絞痛療效的序貫試驗(yàn)圖 2015/12/21 24 優(yōu)點(diǎn)： 適合于臨床應(yīng)用； 節(jié)省研究對(duì)象人數(shù)； 計(jì)算方便。 缺點(diǎn)： 只適用于單指標(biāo)試驗(yàn)； 要求能很快觀察到病人的反應(yīng)，否則影響下一個(gè)病人的治療 ， 不適用于大樣本試驗(yàn)和慢性病療效觀察。 序貫試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn) 2015/12/21 25 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng) /或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 四、新藥臨床評(píng)價(jià) 2015/12/21 26 新藥臨床試驗(yàn)的基本要求 1 應(yīng)當(dāng)符合道德的要求 2 試驗(yàn)必需是嚴(yán)格科學(xué)的 3 良好的組織工作 2015/12/21 27 新藥臨床試驗(yàn)的內(nèi)容 臨床試驗(yàn)： 期 期 期 期 2015/12/21 28 2015/12/21 29 （一） 期臨床試驗(yàn)： 初步的 臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)。 目的： 觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 其他目的： 處方、劑型的篩選 2015/12/21 30 期臨床試驗(yàn) 通過(guò) 期臨床試驗(yàn) 了解到人體可耐受的劑量范圍 為二期臨床劑量選擇提供依據(jù) 為二期臨床提供給藥頻率及給藥時(shí)間 了解到預(yù)期不良反應(yīng)的性質(zhì)及劑量范圍 2015/12/21 31 （二） 期臨床試驗(yàn)： 探索 治療作用初步評(píng)價(jià)階段 目的 : 探索藥物治療作用 初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全 為 期臨床試驗(yàn) 內(nèi)容：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) （ 2015/12/21 32 期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)： 探索性 階段性 早期：劑量遞增設(shè)計(jì)，初步評(píng)價(jià)藥物量效關(guān)系 后期：平行量效研究設(shè)計(jì)，確定藥物對(duì)可能適應(yīng)癥的量效關(guān)系 受試者范圍窄 治療方案不確定 期臨床試驗(yàn) 2015/12/21 33 （三） 期臨床試驗(yàn) 驗(yàn)證 治療作用確證階段 目的： 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù) 為完成藥品的使用說(shuō)明書(shū)提供所需要的信息 期臨床試驗(yàn) 2015/12/21 34 期臨床試驗(yàn)的 特點(diǎn) ： 驗(yàn)證療效 適應(yīng)癥相對(duì)固定 劑量、治療方案相對(duì)確定 受試者 :更廣泛 療程：對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物的長(zhǎng)期暴露試驗(yàn)通常在 期進(jìn)行。 期臨床試驗(yàn) 2015/12/21 35 期臨床試驗(yàn) （四） 期臨床試驗(yàn) 擴(kuò)大應(yīng)用 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段 。 目的： 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和 不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 改進(jìn)給藥劑量 內(nèi)容：大樣本量的開(kāi)放性試驗(yàn) 2015/12/21 36 藥物不良反應(yīng) 因藥物產(chǎn)生的任何有害或不需要的反應(yīng)。 在常用劑量下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的意外的有害反應(yīng)。 試驗(yàn)中記錄所有不良事件，由醫(yī)生對(duì)該不良事件是否與所試藥物 (試驗(yàn)藥與對(duì)照藥 )有關(guān)作出是與否的評(píng)價(jià)，凡評(píng)為是的即按不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。 不良事件分級(jí) 1 23 452015/12/21 37 嚴(yán)重不良事件按照國(guó)際規(guī)定包括以下幾種： 死亡 威脅生命 致殘或喪失部分生活能力 需住院治療 延長(zhǎng)住院時(shí)間 導(dǎo)致先天畸形 2015/12/21 38 2009年藥物不良反應(yīng)事件回顧 1. 左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 左氧氟沙星注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng) /事件以全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害為主，其中過(guò)敏反應(yīng)問(wèn)題較為典型。 2. 雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng) /事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。 3. 注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng) 注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴(yán)重不良反應(yīng) /事件問(wèn)題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。 4. 清開(kāi)靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng) 清開(kāi)靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng) /事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。 5. 克林霉素注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 克林霉素注射劑不良反應(yīng) /事件問(wèn)題較為嚴(yán)重，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害為主，其中導(dǎo)致急性腎功能損害、血尿的問(wèn)題相對(duì)突出。 6. 藻酸雙酯鈉注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 藻酸雙酯鈉注射劑不良反應(yīng) /事件報(bào)告比較典型，嚴(yán)重不良反應(yīng) /事件主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害為主。此外，尚收到陰莖異常勃起的病例報(bào)告。 7. 阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎功能損害 2015/12/21 39 實(shí)驗(yàn)性研究須遵守倫理道德（ 世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言 第 18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 芬蘭 赫爾辛基 1964年 06月 第 29屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 日本 東京 1975年 10月 第 35屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 意大利 威尼斯 1983年 10月 第 41屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 中國(guó) 香港 1989年 09月 第 48屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 南非 1996年 10月 第 52屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 蘇格蘭 愛(ài)丁堡 2000年 10月 2015/12/21 40 涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則 知情同意 （ 尊重 ） 研究對(duì)象有權(quán)選擇 ， 并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果 。 有益無(wú)害 （ 行善 ） 臨床試驗(yàn)不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害 。 公 正 （ 公平 ） 臨床試驗(yàn)應(yīng)該公平和公正 ， 不損害研究對(duì)象 、 研究成員 、合作者 、 資助者的尊嚴(yán) ， 不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突 。 2015/12/21 41 倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì)（ 由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 2015/12/21 4