醫(yī)學(xué)免疫學(xué)- MHCppt.ppt

主要組織相容性復(fù)合體 MHC 第八章 學(xué)習(xí)要求 1 掌握MHC 主要組織相容性抗原的概念2 掌握HLA抗原分子的結(jié)構(gòu) 組織分布和主要生物學(xué)功能3 理解HLA分子和抗原肽的相互作用特點(diǎn)4 理解HLA復(fù)合體的基因組成及遺傳特征5 了解HLA的醫(yī)學(xué)意義 本章內(nèi)容提要 前言第一節(jié)人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物 HLA分子第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué) 4 前言 一 MHC的發(fā)現(xiàn) 20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn) 在不同種屬或同種不同系的動物個體間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會出現(xiàn)排斥 它是供者與受者組織不相容的反映 排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng) 它是由組織表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的 這種代表個體特異性的同種異型抗原稱為組織相容性抗原 histocompatibilityantigen 或移植抗原 transplantationantigen 二 基本概念 組織相容性 異體組織或器官移植時供者與受者的組織相互匹配的程度 組織相容性抗原 代表個體特異性 引起移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原 也稱移植抗原 主要組織相容性抗原 機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多 其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng) MHS 主要組織相容性復(fù)合體 編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的緊密聯(lián)鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體 MHC 小鼠的MHC稱為H 2復(fù)合體 人的MHC稱為HLA復(fù)合體 其編碼的分子表達(dá)在人的白細(xì)胞表面 稱為人類白細(xì)胞抗原 HLA 即人的主要組織相容性抗原 主要組織相容性復(fù)合體 MajorHistocompatibilityComplex MHC 是存在于脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群 具有提呈抗原 免疫調(diào)節(jié)和參與移植排斥等功能 HLA復(fù)合體 humanleukocyteantigencomplex 即人的主要組織相容性復(fù)合體 是存在于人的第六號染色體短臂上 編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群 具有提呈抗原 免疫調(diào)節(jié)和參與移植排斥等功能 6 各種脊椎動物的MHC小鼠MHC H 2復(fù)合體H 2抗原人MHC HLA復(fù)合體HLA抗原 4 H 2基因 HLA基因 不同動物中的MHC名稱 第一節(jié)人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 多態(tài)性 不同個體間的一個基因座位上存在多個等位基因 MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜 多基因性 基因復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位組成 編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能 HLA復(fù)合體的基因定位 HLA基因復(fù)合體位于第6號染色體短臂6p21 31 全長3600kb 共有224個基因座位 其中128個為功能性基因 從著絲粒一側(cè)起依次為II I類基因區(qū)所在位置 HLA復(fù)合體的分類 組成MHC的各種基因目前多以兩種類型加以概括 經(jīng)典的MHC基因免疫功能相關(guān)基因 經(jīng)典的 類基因和經(jīng)典的 類基因 它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能 顯示極為豐富的多態(tài)性 直接參與T細(xì)胞的激活和分化 參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫功能相關(guān)基因 包括傳統(tǒng)的 類基因 以及新近確認(rèn)的多種基因 它們主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答 不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性 一 經(jīng)典的HLA 類及 類基因 1 經(jīng)典HLA 類基因 有B C A三個基因座位 編碼 類分子 鏈 重鏈 輕鏈由15號染色體編碼 稱 2 m HLA I類抗原 分子結(jié)構(gòu) 1 抗原結(jié)合槽 1 2 結(jié)合抗原肽 2 IgSF結(jié)構(gòu)域 3 與CD8結(jié)合 3 跨膜區(qū) 固定HLA I類抗原于膜上 4 胞漿區(qū) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 5 2微球蛋白 維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性 CD8 CTL 28 鏈 2m鏈 2 經(jīng)典HLA 類基因 由DP DQ DR三個亞區(qū)組成 每個亞區(qū)又包括A B兩種功能基因座位 分別編碼 類分子的 鏈 鏈 HLA 類抗原 分子結(jié)構(gòu) 1 抗原結(jié)合槽 1 1 結(jié)合抗原肽 2 IgSF結(jié)構(gòu)域 2 2 與CD4結(jié)合 3 跨膜區(qū) 固定HLA 類抗原于膜上 4 胞漿區(qū) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 二 免疫功能相關(guān)基因 一 血清補(bǔ)體成份編碼基因坐落在HLA 類基因區(qū)表達(dá)產(chǎn)物為C4B C4A Bf和C2等補(bǔ)體組分 二 抗原加工提呈相關(guān)基因 坐落在HLA 類基因區(qū)1 蛋白酶體 亞單位 proteasomesubunitbetatype PSMB 基因包括PSMB8和PSMB9 舊稱LMP2和LMP7 編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體 亞單位成分2 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物 transportersassociatedwithantigenprocessing TAP 基因3 HLA DM基因包括DMA和DMB座位其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈4 HLA DO基因包括DOA和DOB兩個座位 分別編碼DO分子的 鏈和 鏈DO分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白5 TAP相關(guān)蛋白基因其產(chǎn)物稱tapasin 即TAP相關(guān)蛋白 TAP associatedprotein 參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原加工提呈 三 非經(jīng)典 類基因 又稱HLA b 即b型 類基因 包括HLA E HLA F HLA G等 與之相對應(yīng) 經(jīng)典的 類基因也可稱為a型 類基因 簡稱HLA a 1 HLA E 產(chǎn)物由重鏈 鏈 和 2 m組成HLA E分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞 在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)其抗原結(jié)合槽能結(jié)合來自HLA a和一些HLA G分子中由9個氨基酸殘基組成的信號肽 構(gòu)成復(fù)合物功能上 HLA E分子是表達(dá)于NK細(xì)胞C型凝集素受體家族 CD94 NKG2 的專一性配體 HLA E 信號肽復(fù)合物與抑制性受體 CD94 NKG2A 結(jié)合的親和力明顯高于和激活性受體 CD94 NKG2C 結(jié)合的親和力 造成生理條件下 NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài) 這在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的作用 2 HLA G 結(jié)構(gòu)和經(jīng)典性HLA A2基因高度同源 由重鏈和 2 m組成HLA G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞 在母胎耐受中發(fā)揮功能專一性受體屬于殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 KIR 家族中某些成員 四 炎癥相關(guān)基因 坐落在HLA 類基因區(qū)靠 類基因一側(cè)1 腫瘤壞死因子基因家族2 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 包括類I B基因 可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF B的活性 屬于這一基因家族的還有B144基因和鋅指基因ZNF等 3 MHC 類相關(guān)基因 MIC 家族 包括MICA和MICB基因 MIC是NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體 不同的MICA等位基因在啟動NK殺傷活性上可能存在差異 4 熱休克蛋白基因家族 包括HSP70基因 其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng) 并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用 三 人類MHC的遺傳特點(diǎn) 一 HLA的多態(tài)性多態(tài)性 polymorphism 指一個基因座位上存在多個等位基因 allele 注 對某一個人而言 某一座位只能有兩個等位基因 分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上 2020 3 10 35 可編輯 HLA的多態(tài)性是一個群體概念 指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別多態(tài)性和前面提到的多基因現(xiàn)象 是從不同水平對MHC的多樣性進(jìn)行描述 多基因性著重于同一個個體中MHC基因座位的變化 而多態(tài)性指群體中各座位等位基因數(shù)量的變化 HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng) HLA復(fù)合體等位基因數(shù)已知2641個 最多是HLA B 805 和HLA DRB1 527 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制 HLA基因結(jié)構(gòu)變異 基因突變 重組 轉(zhuǎn)換 新等位基因群體中積累 多態(tài)性 HLA多態(tài)性的意義 使物種能對付多變的環(huán)境及各種病原體的侵襲 43 自然選擇 HLA的表達(dá)具有共顯性即同源染色體對應(yīng)座位上的兩個等位基因皆能得到表達(dá) 一個免疫細(xì)胞的表面通?？梢詸z測到分別來自父母雙方六對共12種HLA 類和 類等位基因分子即HLA抗原 二 連鎖不平衡和單體型各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn) 例如DRB1 0901和DQB1 0701在北方漢族人中的頻率分別是15 6 和21 9 按隨機(jī)分配規(guī)律 兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率是兩者頻率的乘積 0 156 0 219 0 034 然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是理論值的3 3倍 此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡連鎖不平衡 指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因 同時出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率 單體型 haplotype 指的是染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合 B7 C9 A11 DP1 DQ3 DR5 B8 C10 A12 DP2 DQ4 DR6 單體型遺傳方式 是指HLA復(fù)合體中 同一染色體上緊密連鎖的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換 以一完整的遺傳單體型由親代傳給子代 某些單體型在群體中有可能呈現(xiàn)較高的頻率 并較之單一座位的HLA基因型別更能顯示人種和地理族群特有的群體基因結(jié)構(gòu) 如 中國漢族人特征性的HLA單元型主要有A2 B46 Cw3 DR9 DQ9 Dw23及A33 B17 Cw2 DR3 DQ2 Dw3等 檢測單體型比分析單一的等位基因頻率 更有助于從無血緣關(guān)系人群中搜尋HLA相匹配的器官移植供者 第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物 HLA分子 HLAI類抗原組織分布 所有有核細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞 滋養(yǎng)層細(xì)胞例外 血小板 網(wǎng)織紅細(xì)胞功能 識別和提呈內(nèi)源性抗原肽結(jié)合CD8 限制CTL識別細(xì)胞 27 一 HLA分子的分布 HLAII抗原組織分布 專職APC B細(xì)胞 DC M 胸腺上皮細(xì)胞 激活的T細(xì)胞等 功能 識別和提呈外源性抗原肽結(jié)合CD4 限制Th識別細(xì)胞 二 HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用 一 HLA分子的結(jié)構(gòu) MHC 類抗原的結(jié)合凹槽 1 2各折疊成一個 螺旋 凹槽壁 及4條 片層 凹槽底 能結(jié)合其上的抗原肽長度為8 10個氨基酸殘基 多為9個氨基酸殘基組成 MHC 類抗原的結(jié)合凹槽 1 1各折疊成一個 螺旋 凹槽壁 及4條 片層 凹槽底 能結(jié)合其上的抗原肽長度為13 17個氨基酸殘基或更長 凹槽兩端開放 二 HLA與抗原肽的相互作用 了解 44 47 錨定位 HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位 錨定殘基 能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基 進(jìn)入HLA A 0201分子凹槽中的9肽 或10肽 有兩個錨定位 第2位 P2 皆為亮氨酸 L 或甲硫氨酸 M 而第九位 P9 皆為亮氨酸 L 和纈氨酸 V 因此 HLA 0201分子所接納的抗原肽有一個顯示特征的共同基序 即x L M x x x x x x L V x代表任意氨基酸殘基 該處錨定位是P2和P9 錨定殘基分別是L M和L V 而中間P3 P8的殘基組成帶有較大的任意性 同樣情況見于圖中HLA B 2705所結(jié)合的9肽 這表明 MHC分子通過特定的共同基序顯示和抗原肽結(jié)合的專一性 55 Ag肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) 一 專一性特定的MHC分子只可選擇地結(jié)合抗原肽的共同基序 MHC分子和Ag肽結(jié)合的專一性 二 包容性一類MHC分子識別一群帶有共同基序的肽段X L M X X X X X X L V的抗原肽表現(xiàn)在 X 氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可變 某一錨定殘基往往不止一種氨基酸 不同MHC分子所接納的Ag肽 可擁有相似的共同基序 MHC分子和Ag肽結(jié)合的包容性 三 HLA分子的功能 一 作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 T細(xì)胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別 由此形成T細(xì)胞在抗原識別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHC限制性 被MHC分子結(jié)合并提呈的成份 可以是自身抗原 甚至是MHC分子本身 由此 MHC參與構(gòu)成自身免疫性 autoimmunity 參與對非己MHC抗原的應(yīng)答 并參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化 MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者M(jìn)HC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性 二 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 主要表現(xiàn)在以下方面 1 經(jīng)典的 類基因為補(bǔ)體成份編碼 參與炎癥反應(yīng) 對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生 2 非經(jīng)典 類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子 以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體 調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性 3 炎癥相關(guān)基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應(yīng) 并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用 第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)一 HLA與器官移植最重要位點(diǎn) HLA DR B A移植后存活率的機(jī)率 同卵雙生 同胞 親子 非親緣關(guān)系 56 二 HLA分子的異常表達(dá)與疾病1 類分子的異常表達(dá)惡變細(xì)胞 類分子激活CD8 CTL腫瘤逃脫免疫監(jiān)視2 類分子的異常表達(dá)上皮細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá) 類分子某些自身免疫病 57 三 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) 58 是指帶有某些特定HLA型別的個體易患某