血小板疾病的分類及研究途徑-上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院課程.doc

血小板疾病的分類及研究途徑顏佳毅 馬玲瑛 顧韌賾 林紫薇【摘要】本文總結(jié)了血小板疾病的分類并以特發(fā)性血小板減少性紫癜為例介紹了典型免疫性血小板疾病的發(fā)病機(jī)制及治療手段，在發(fā)病機(jī)制方面由過去簡單認(rèn)為血小板抗體吸附引起單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬衍變到目前對(duì)細(xì)胞免疫異常的認(rèn)識(shí)，在治療方面近年來也出現(xiàn)了對(duì)幽門螺桿菌的相關(guān)研究及干細(xì)胞移植、基因調(diào)控等新興技術(shù)的應(yīng)用，相信隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)血小板疾病的認(rèn)識(shí)及治療會(huì)有更長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。【關(guān)鍵詞】分類，特發(fā)性血小板減少性紫癜，自身免疫，PAIg，免疫耐受，治療一、血小板疾病的分類（一）血小板數(shù)量異常1.血小板減少1.1生成減少：如再生障礙性貧血、白血病、無巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜、放療或化療后的骨髓抑制1.2破壞過多：如特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）、Evans綜合征1.3消耗過度：如彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）1.4分布異常：如脾功能亢進(jìn)2.血小板增多：如原發(fā)性出血性血小板增多癥、繼發(fā)于脾切除后（二）血小板質(zhì)量異常1.遺傳性：如血小板無力癥、巨大血小板綜合征2.獲得性：由抗血小板藥物、感染、尿毒癥、異常球蛋白血癥等引起二、血小板疾病的研究途徑在眾多血小板疾病中，ITP是個(gè)典型的例子，且是以目前比較多見的免疫功能紊亂為核心機(jī)制的疾病，我們將以ITP為例來談?wù)剬?duì)血小板疾病的研究途徑及一些新的認(rèn)識(shí)。（一）定義特發(fā)性血小板減少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是因免疫功能異常使血小板破壞增多的臨床綜合征，以廣泛皮膚黏膜及內(nèi)臟出血、血小板計(jì)數(shù)減少、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙、血小板生存時(shí)間縮短及抗自身血小板抗體產(chǎn)生為特征?，F(xiàn)有人將其稱為免疫性血小板減少性紫癜（Immunogic thrombocytopenic purpura），這并不確切，因?yàn)樵l(fā)性免疫性血小板減少性紫癜才稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。（二）分型ITP可分為急性與慢性兩型，兩者在臨床表現(xiàn)、病程與轉(zhuǎn)歸等方面有一定差別，具體見下表。急性ITP與慢性ITP的比較分型急性ITP慢性ITP主要發(fā)病年齡26歲2050歲性別差異男女女：男約4：1前驅(qū)感染史常13周前常常無嚴(yán)重出血相對(duì)較多相對(duì)較少血小板計(jì)數(shù)常20109/L常3080109/L嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多較多見罕見病程26周，最長6個(gè)月數(shù)月至數(shù)年自發(fā)緩解80%少，常反復(fù)發(fā)作 急性ITP免疫狀態(tài)好，但由于從正常免疫監(jiān)視逃逸后產(chǎn)生過多的抗血小板抗體造成血小板破壞，隨病原菌清除而恢復(fù)，為急性、自限過程，大多不需要特殊治療可恢復(fù)1，因此以下主要討論慢性ITP。（三）流行病學(xué)ITP的年發(fā)病率約為120/100萬人，其中，慢性ITP約為40100/100萬人，難治性ITP約為10/100萬人。（四）發(fā)病機(jī)制1.抗血小板自身抗體血小板相關(guān)免疫球蛋白（PAIg）的產(chǎn)生是目前最被接受的發(fā)病機(jī)制。單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞自身抗體覆蓋的血小板導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)的降低，巨核細(xì)胞增殖和成熟障礙。有一系列證據(jù)可以證明血小板相關(guān)抗體的存在：ITP患者分娩的嬰兒血小板減少；ITP患者血漿輸給正常人，受者血小板減少；正常人血小板輸給ITP患者，輸入的血小板壽命縮短（1224小時(shí)），而ITP患者血小板在正常血漿中存活期正常（810日），提示患者血漿中可能存在破壞血小板的抗體；ITP患者血小板膜表面抗體即PAIg明顯高于正常人；糖皮質(zhì)激素、血漿置換、靜注丙種球蛋白等治療對(duì)ITP有肯定療效，提示本病與免疫因素有密切聯(lián)系2。PAIg中PAIgG的比例大于70%，且以PAIgG1居多。PAIgG的性質(zhì)未明，可分為特異性與非特異性，前者通過抗體Fab片段與血小板相關(guān)抗原結(jié)合；后者在循環(huán)血中形成免疫復(fù)合物（Immune Complex，IC），通過抗體Fc片段與血小板膜Fc受體非特異結(jié)合。PAIg相應(yīng)的靶抗原可以是血小板膜糖蛋白，如IIb/IIIa（CD41）、Ia、Ib、IIa、IV、CD9等；巨核細(xì)胞上也存在與血小板相同的抗原，因此ITP患者骨髓中巨核細(xì)胞也會(huì)被自身抗體攻擊而發(fā)育成熟受阻。PAIg的產(chǎn)生部位主要在脾臟，PAIg的Fab片段與血小板相關(guān)抗原結(jié)合，PAIg的Fc片段暴露，與巨噬細(xì)胞Fc受體結(jié)合，于是血小板被巨噬細(xì)胞吞噬。肝臟為血小板被破壞的次要場所，PAIg與血小板相關(guān)抗原結(jié)合，補(bǔ)體激活，C3b附著于血小板表面被庫否細(xì)胞C3b受體識(shí)別，爾后血小板被吞噬、破壞。骨髓在脾切除后成為主要破壞血小板的場所。血循環(huán)中的PAIgM結(jié)合補(bǔ)體的能力較強(qiáng)，通過補(bǔ)體經(jīng)典途徑也可以引起血小板溶解破壞。2.感染 多數(shù)急性ITP患者在發(fā)病前2周左右有呼吸道感染史，慢性ITP患者常因感染而致病情加重，可見，細(xì)菌及病毒感染與ITP的發(fā)病有密切關(guān)系，其主要機(jī)制為：病毒可作為半抗原，與血小板糖蛋白結(jié)合形成全抗原，刺激抗體的產(chǎn)生；病毒抗原與PAIg形成IC，IC與血小板膜Fc受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板構(gòu)型改變，在通過脾和肝時(shí)易停留，從而增加了被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除的幾率，感染還可加強(qiáng)吞噬系統(tǒng)的功能。3.細(xì)胞免疫這是近年來得到很大發(fā)展的一個(gè)新認(rèn)識(shí)。刺激性免疫應(yīng)答使細(xì)胞因子產(chǎn)生增強(qiáng)；T淋巴細(xì)胞功能異常，自身反應(yīng)性T細(xì)胞未在陰性選擇中被胸腺清除；Fas、FasL的表達(dá)及功能缺陷；CD4+CD25+Tr細(xì)胞功能異常，以上種種都將導(dǎo)致T細(xì)胞免疫耐受的喪失，從而攻擊自身抗原，使血小板破壞異常增加3。CD4+CD25+Tr細(xì)胞是一類具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)作用的專職抑制細(xì)胞，它能抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化增殖及其免疫功能，而在ITP患者，Tr細(xì)胞的數(shù)量減少或功能異常，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫耐受的喪失。Foxp3一種轉(zhuǎn)錄因子，它特異地表達(dá)于CD4+CD25+Tr細(xì)胞亞群上，通過調(diào)節(jié)Foxp3基因的表達(dá)，可提高ITP患者外周血中Foxp3+CD4+CD25+Tr細(xì)胞的數(shù)量，誘導(dǎo)免疫耐受的形成4。4.雌激素證據(jù)：ITP在女性多見，且青春期、絕經(jīng)前后、妊娠時(shí)發(fā)生或加重。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)雌激素有抑制血小板生成及增強(qiáng)單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)構(gòu)型改變的血小板的清除作用。具體機(jī)制不明。5.遺傳因素 組織相容性抗原為HLA-DRW2的人群多發(fā)，提示ITP的發(fā)病在一定程度上可能受基因調(diào)控，有其遺傳易感性。（五）治療 血小板計(jì)數(shù)高于30109/L的患者無須特別治療，可采取監(jiān)護(hù)、觀察、隨訪的措施。1.一線治療1.1糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素為大多數(shù)患者的首選治療。糖皮質(zhì)激素可抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用、抑制骨髓產(chǎn)生抗體以及降低毛細(xì)血管通透性、減輕出血。常用藥為強(qiáng)的松，初始劑量為0.25mg/kgd1mg/kgd，有效者則在數(shù)周內(nèi)逐漸減至維持量，46周無效者，停用。病程短的初治者有效率可達(dá)80%。應(yīng)用激素治療的缺點(diǎn)是易復(fù)發(fā)。1.2靜注丙種球蛋白（IVIg）IVIg可封閉巨噬細(xì)胞Fc受體，使血小板破壞減少以及抑制抗體的產(chǎn)生。適用于需快速提升血小板的情況，如手術(shù)、嚴(yán)重出血、難治性ITP等，57天起效，但患者的治療反應(yīng)是暫時(shí)的。IVIg的優(yōu)點(diǎn)是安全性好、短期效果較明顯。1.3脾切除脾切除術(shù)去除了產(chǎn)生抗體和破壞血小板的部位，治療效果明顯。適用于激素治療36個(gè)月無效；激素治療有效，但需較大量維持；有使用激素的禁忌；以及以脾臟破壞為主的病例。脾切除治療的有效率可達(dá)7090%，持久完全緩解率4560%，即使無效，往往也可使激素的需要量減少。行脾切除前應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。2.二線治療 二線藥物的種類很多，主要根據(jù)患者的年齡、臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度、血小板計(jì)數(shù)、原發(fā)耐藥還是復(fù)發(fā)以及從緩解到復(fù)發(fā)的時(shí)間來選擇二線藥物。在治療時(shí)要考慮到藥物長期應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)給予相應(yīng)處理5。2.1免疫抑制劑類包括長春新堿（VCR）、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢霉素A（CsA）、氯酚酸酯（驍悉，MMF）等。其通過影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)旁路等途徑選擇性抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞，一般用于難治性ITP，但其長期療效、有效劑量及不良反應(yīng)等還有待進(jìn)一步確定。2.2達(dá)那唑達(dá)那唑?yàn)樾奂に匮苌?，可拮抗雌激素的作用，?duì)部分病例有效。2.3抗Rh(D)免疫球蛋白 Anti-Rh(D)Ig是從血漿中分離出的對(duì)Rh(D)抗原具有高度親和力的免疫球蛋白，被Anti-Rh(D)Ig包被的紅細(xì)胞與被抗體覆蓋的血小板競爭性結(jié)合單核-巨噬細(xì)胞Fc受體，減少單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的破壞。該藥一般對(duì)Rh(D)抗原陽性患者療效較好，有效率達(dá)7090，未切脾者療效更佳6。3.其他治療3.1干擾素(IFN-) IFN-有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)部分難治性ITP有效。但干擾素在個(gè)別情況下可加劇血小板減少及出血，還可能引發(fā)貧血，限制了它的臨床應(yīng)用。目前國內(nèi)應(yīng)用該藥的經(jīng)驗(yàn)不多7。3.2抗CD20單克隆抗體抗CD20抗體可抑制CD20+B淋巴細(xì)胞的功能，減輕自身抗體的產(chǎn)生，適用于難治性ITP的治療。代表藥物是美羅華。3.3抗幽門螺桿菌治療有研究發(fā)現(xiàn)ITP患者Hp感染陽性率高于正常人，對(duì)于Hp感染陽性的難治性ITP患者，根除Hp的方法治療ITP是行之有效的8。3.4自體造血干細(xì)胞移植近年來大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植用于難治性ITP取得了一定效果9。3.5凍干人纖白蛋白微球 白蛋白微球應(yīng)用于出血性疾病如白血病、再生障礙性貧血、MDS等已有一定歷史10。目前上海瑞金醫(yī)院提出利用凍干人纖白蛋白微球治療ITP的方案：以白蛋白制成與人類血小板相似的體積和形狀，然后以人纖維蛋白原（Fg）包裹上述白蛋白微球，這種微球便模擬人體內(nèi)已激活的表達(dá)有特殊蛋白及其與Fg形成的復(fù)合物，競爭性地被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。【參考文獻(xiàn)】1吳潤暉.兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜研究進(jìn)展.實(shí)用兒科臨床雜志,2007,22(3):161-164.2內(nèi)科學(xué)(第6版)P.659.人民衛(wèi)生出版社.3B.Zhou et al.Critical Reviews in 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