細胞因子概述.doc

1 促炎細胞因子1.1白介素-1(interleukin-1，IL-1)IL-1是一種能激活多種免疫和炎癥細胞的前炎性細胞因子，主要由單核/巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞分泌. IL-1包括兩種由不同基因編碼產(chǎn)生的分子質(zhì)量均為17 ku左右的多肽分子IL-1a(p15.0)和IL-1b(p17.0)，前者為分泌型，而后者則多與細胞結(jié)合. IL-1b能通過自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)抗原提呈細胞表面免疫分子的表達，為T淋巴細胞的活化提供第二信號，促進B細胞的增生、分化，介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，由此激活補體，增強細胞免疫和體液免疫介導(dǎo)的組織損傷過程.此外，IL-1b還能促進血管內(nèi)皮-白細胞黏附分子的表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位，從而引起一系列腸道炎癥反應(yīng)和組織破壞，其細胞因子mRNA的表達與UC的炎癥程度成正相關(guān)，可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標1.1.2白介素-6(IL-6)IL-6主要由活化的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌，其生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1b. IL-6可以通過STAT-3途徑激活NK-kB而誘導(dǎo)細胞間黏附分子(ICAM-1)的極化表達，后者是在炎性腸病患者中性粒細胞-上皮細胞間相互作用中起重要作用的一種黏附顆粒.因而，在慢性腸道炎癥的發(fā)病機制中起至關(guān)重要的作用2. IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，故活動期CD患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高.1.3白介素-8(IL-8)IL-8是一種強而有力的中性粒細胞趨化和活化因子，由單核細胞、上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF和外源性因子細菌多糖(LPS)的刺激下產(chǎn)生，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細胞，促進中性粒細胞的溶酶體酶活性和吞噬作用，對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定的趨化作用.目前認為TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)的.UC患者IL-8水平顯著升高，且與病灶的大體炎癥程度成正相關(guān)，尤其是有大量中性粒細胞浸潤的隱窩膿腫的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其mRNA檢測可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標.1.4白介素-12(IL-12)IL-12是由一分子質(zhì)量為40 ku的p40亞基及一分子質(zhì)量為35 ku的p35亞基組成的分子質(zhì)量為70 ku的雜二聚體(p70). p35由T、B、NK細胞及單核細胞等產(chǎn)生，p40主要由活化的單核細胞及B細胞產(chǎn)生. IL-12是最強的NK細胞激活因子，能促進CD4+Th0細胞分化為Th1細胞，刺激NK和T細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如IFN-g、IL-2、TNF-a、GM-CSF、IL-3、IL-8等，再通過這些遞質(zhì)發(fā)揮作用.已報道IL-12在IBD患者尤其是CD患者的血清有明顯升高.1.5白介素-15(IL-15)IL-15與IL-2相似，也是由不同類型的細胞產(chǎn)生.他以IL-2rb和g鏈的成分作為其信號傳導(dǎo)，可結(jié)合T細胞、B細胞、NK細胞以及上皮細胞的相應(yīng)受體，促進這些細胞的活化、增生，抑制其凋亡以及促進前炎性細胞因子的合成，如促進T細胞分泌TNF-a、IFN-g.中重度活動的UC患者表達IL-15的外周血單核細胞百分比增加，可能是因為體內(nèi)細胞激活而使血清IL-15釋放增加.活動性IBD治療2 wk內(nèi)表達IL-15的細胞數(shù)下降.1.6白介素-16(IL-16)IL-16是趨化因子，可由CD8+T細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、上皮細胞等多種細胞受刺激而分泌，主要通過CD4途徑起作用，但可不依賴CD4作用于靶細胞. IL-16可刺激單核細胞產(chǎn)生IL-6，TNF-a，IL-15等，其具體作用機制還有待進一步的研究.1.7白介素-17(IL-17)白介素-17是一相對分子質(zhì)量為Mr(20-30)103的糖蛋白，主要由基質(zhì)細胞產(chǎn)生. IL-17是T細胞誘導(dǎo)和促進炎癥發(fā)生過程中的一種重要的可溶性因子.他可促進中性粒細胞的發(fā)育成熟，并且刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及纖維母細胞等產(chǎn)生IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎癥遞質(zhì)，增加纖維母細胞表面ICAM-1的表達.另外，IL-17還可促進補體C3等急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，在炎癥發(fā)生過程中起重要的調(diào)控作用.UC腸道病變部位的腸黏膜固有層單個核細胞(1amina propria mononuclear cells，LPMC)分泌IL-6和IL-8均明顯高于非病變組織，而且IL-6的濃度與該部位LP-CD4+T分泌的IL-17濃度呈正比，提示局部腸道組織存在的大量IL-17可促進局部炎癥性細胞因子的分泌，從而導(dǎo)致局部腸道炎癥的發(fā)生.抗IL-l7抗體能明顯抑制IL-6和IL-8的產(chǎn)生，而且與抗體的劑量有關(guān)，這提示IL-l7在腸道炎癥性細胞因子的產(chǎn)生過程中起重要作用，同時也說明阻斷IL-17的產(chǎn)生可能是治療UC的一種有效的新方法.1.8腫瘤壞死因子-a(TNF-a)TNF是由Carswell et al于1975年發(fā)現(xiàn)并命名的.根據(jù)細胞來源和分子結(jié)構(gòu)的不同，可分為a型和b型，目前研究較多的是TNF-a.分泌型TNF-a是一種17 ku的非糖蛋白，主要由單核細胞、巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生.他可以通過TNFR1、TNFR2兩種受體的介導(dǎo)，誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-II類抗原在結(jié)腸上皮中的表達；還可以增強血管ICAM-1的分泌，影響血栓形成和纖維蛋白溶解3.同時，TNF-a能促進腸上皮細胞的分泌和IL-8基因的表達，及上調(diào)T細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞的數(shù)目. TNF-a不僅能刺激巨噬細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞分泌花生四烯酸代謝物、CK和蛋白酶，還能吞噬細胞產(chǎn)物和補體片段引起細胞壞死、間質(zhì)中蛋白質(zhì)破壞和水腫的發(fā)生，從而促進胃腸細胞的組織損害.此外，TNF-a可協(xié)同IFN-g改變腸上皮細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和屏障特性，導(dǎo)致黏膜通透性增加.另外，TNF-a還可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細胞凋亡，促進UC的發(fā)生.CD患者外周血單核細胞中TNF-a產(chǎn)生增多，血清TNF-a水平也升高(在結(jié)腸CD中最高)，與疾病活動的臨床和實驗室指標相符.因此，測定TNF-a對了解IBD患者的病變程度和活動度具有重要意義.而抗TNF抗體治療能明顯減少糞便中的炎性趨化因子，改善疾病狀態(tài)4，目前已有成功報道5.1.9干擾素-g(IFN-g)IFN分為I型和II型，I型包括IFN-a和IFN-b，II型又稱IFN-g. IFN-g是一種同二聚體糖蛋白，由Th1淋巴細胞和NK細胞產(chǎn)生.他的免疫調(diào)節(jié)活性最強，抗病毒作用弱，是強有力的吞噬細胞和中性粒細胞激活物，使各類細胞表達MHC-II類抗原，使上皮細胞和單核細胞表達ICAM-1增加，促進T、B細胞分化，激活中性粒細胞、NK細胞和血管內(nèi)皮細胞，促進炎癥的發(fā)生.IFN-a主要由B淋巴細胞產(chǎn)生，其免疫調(diào)節(jié)作用弱于IFN-g.有報道，IFN-g能下調(diào)IBD患者局部IL-8的分泌6.1.10單核細胞化學(xué)趨化蛋白-1(MCP-1)MCP-1是一種化學(xué)趨化因子，Mr13 000-15 000，他特別吸引單核細胞，其機制是激活單核細胞上的黏附因子表達，刺激單核細胞分泌IL-1、IL-6，促進腸道炎癥產(chǎn)生.正常人腸黏膜表面上皮有MCP-1蛋白存在，但UC患者不但表面上皮有MCP-1蛋白存在，而且黏膜固有層上多種細胞中均存在此種蛋白，炎癥局部腸黏膜MCP-1 mRNA表達增加2 抗炎細胞因子2.1白介素-4(IL-4)IL-4主要由激活的淋巴細胞合成，可以抑制其他細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a產(chǎn)生，并抑制淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生和移動，抑制超氧化物陰離子形成，而且存在劑量效應(yīng)關(guān)系.他還可以誘導(dǎo)IL-1a產(chǎn)生，提高IL-1ra/IL-1的比值，抑制PGE2，有較強的抗炎功能，對維持腸道免疫起重要作用. UC患者的IL-4分泌細胞數(shù)減少，IL-4 mRNA表達及蛋白分泌明顯減少，提示IL-4與UC的發(fā)病有關(guān)，而且可作為監(jiān)測疾病程度的一個指標7.2.2白介素-5(IL-5)IL-5主要由Th2細胞產(chǎn)生，是一種最強的嗜酸性粒細胞趨化因子，作用于B淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等細胞，誘導(dǎo)B細胞的增生和分化. IL-5的表達有些類似IL-4.已發(fā)現(xiàn)，CD患者腸切除后，其早期復(fù)發(fā)的部位IL-5 mRNA的表達增多.相較于對照組，活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者IL-5 mRNA水平也明顯升高8.2.3白介素-10(IL-10)IL-10又名細胞因子合成抑制因子，是典型的抗炎與免疫抑制性細胞因子，主要由活化的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，主要通過抑制激活的單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和T細胞發(fā)揮有效功能，在穩(wěn)定腸道黏膜內(nèi)環(huán)境中發(fā)揮重要作用. IL-10可以保護對IBD有抑制作用的淋巴細胞，且可以抑制由其介導(dǎo)的宿主自發(fā)免疫反應(yīng)，在中斷致癌作用方面也有重要意義9-10.已知，IL-10缺失(IL-10-/-)能導(dǎo)致自發(fā)性的由Th1 T細胞介導(dǎo)的類似于CD的結(jié)腸炎11-12，低水平的IL-10也與CD的復(fù)發(fā)密切相關(guān).而UC患者T淋巴細胞中的IL-10 mRNA水平呈顯著性提高，IL-10陽性細胞在結(jié)腸中出現(xiàn)的頻率也明顯增高.即使是在非炎性反應(yīng)的回腸，T淋巴細胞中的IL-10 mRNA水平也有所提高13-14.因IL-10可抑制Th1細胞因子如IL-2和IFN-a的產(chǎn)生，進而阻止炎癥的發(fā)生，故結(jié)腸T淋巴細胞中IL-2，IFN-g以及TNF-amRNA的水平有所下降.實際上，其IL-2，IFN-g，TNF-a及TGF-b陽性細胞含量在計數(shù)時可以忽略不計.有報道，腺病毒載體編碼的IL-10的基因治療策略可能是一種有效的治療CD的方法15.2.4白介素-13(IL-13)IL-13主要由Th2細胞產(chǎn)生，其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用與IL-4有相似之處，IL-13像IL-4一樣抑制單核細胞分泌前炎性遞質(zhì)和下調(diào)有細胞毒性的單核細胞功能，但他們的受體不同，抑制或刺激T細胞和B細胞克隆及NK細胞的功能亦不同.另外IL-13能上調(diào)單核細胞呈遞抗原的能力.有研究顯示活動性IBD患者IL-13的抗炎能力下降.但關(guān)于UC患者結(jié)腸組織內(nèi)IL-13含量的報道，結(jié)果不一16-17.2.5轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)TGF-b可以抑制胃腸道炎癥反應(yīng)10. CD患者LPMC中TGF-b1含量明顯少于對照組，而UC患者則正好相反，這一現(xiàn)象可能是Th不同極化作用的結(jié)果，而炎癥的長期存在可能與TGF-b1在兩組患者中的絕對或相對缺乏有關(guān)18.另有發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞可能通過血管內(nèi)皮生長因子的過度表達在CD的發(fā)生中起重要作用，后者與TGF-b的刺激成正比19.2.6表皮生長因子(epiodermal growth factor，EGF)EGF是有53個氨基酸的單鏈多肽，他可增加黏膜DNA、RNA和蛋白質(zhì)的含量，刺激組織的生長和修復(fù)，具有保護胃腸黏膜的作用.已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)注射EGF能明顯減輕結(jié)腸的潰瘍和炎癥，且明顯減低結(jié)腸組織中髓過氧化酶的活性，用復(fù)原腸上皮，但由結(jié)腸內(nèi)灌注EGF并沒有減輕結(jié)腸的破壞，說明體內(nèi)注射EGF可通過其黏膜的保護機制減輕UC的黏膜損傷和炎癥20.3其他具有免疫調(diào)節(jié)活性的細胞因子3.1白介素-7(IL-7)IL-7是淋巴細胞發(fā)展中不可缺少的細胞因子，但其在外周非淋巴組織中的作用尚不清楚.已證明，腸上皮細胞能產(chǎn)生IL-7，后者可以調(diào)節(jié)表達IL-7受體(IL-7R)的黏膜淋巴細胞的增生，即黏膜IL-7/IL-7R依賴信號，在慢性腸道炎癥的發(fā)展中起重要作用21.3.2白介素-18(IL-18)IL-18又名IFN-g誘導(dǎo)因子(IGIF)，由活化的巨噬細胞等產(chǎn)生. IL-18前體為編碼192個氨基酸的多肽，該前體物質(zhì)包含了一段35個氨基酸的罕見先導(dǎo)肽序列，無N-端糖基化位點和野生型疏水信號肽，其加工成熟類似IL-1b，即IL-18的前體必須與IL-1b-轉(zhuǎn)換酶(ICE)相結(jié)合，才能發(fā)揮其生物學(xué)活性.已發(fā)現(xiàn)，IL-18能促進T細胞及NK細胞中IFN-g的合成22，減少IL-10的含量，在CD的發(fā)病中起調(diào)節(jié)作用23.3.3白介素-23(IL-23)近來發(fā)現(xiàn)，IL-23可能是腸道炎癥的重要遞質(zhì)，通過作用于CD4+記憶淋巴細胞，保持Th1細胞的記憶反應(yīng)，在宿主抵御外來菌侵襲中起重要作用24.3.4趨化因子(chemokine)已發(fā)現(xiàn)，由結(jié)腸及其他腸道上皮組織表達的b趨化因子CCL20，其受體CCR6的缺乏將減少嚴重的腸道病理變化，即CCR6/CCL20軸在體內(nèi)腸道免疫方面的作用不可忽視25.另有抗炎的趨化因子治療，包括IL-6受體抗體，IL-12抗體等，亦見于報道5.總之，細胞因子在IBD免疫發(fā)病過程中起重要作用.目前，已開展了大量針對細胞因子的治療策略，并已在臨床應(yīng)用IL-10及抗TNF單克隆抗體等治療IBD的研究方面，取得一定療效，有良好的應(yīng)用前景.然而，在IBD免疫發(fā)病過程中，各細胞因子的具體作用及相互聯(lián)系，以及關(guān)于細胞因子的具體治療方案，尚待進一步研究.3 參考文獻1Gan H, Ouyang Q, Jia D, Xia Q. Activation of nuclear factor-kappaB and its relationship with cytokine gene expression in colonic mucosa of ulcerative colitis patients. Zhonghua Neike Zazhi2002;41:252-2552Wang L, Walia B, Evans J, Gewirtz AT, Merlin D, Sitaraman SV. 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