《藥物化學(xué)(本)》階段練習(xí)一.doc

華東理工大學(xué)網(wǎng)絡(luò)教育學(xué)院藥物化學(xué)(本)課程階段練習(xí)一1、藥物的概念和分類；藥物化學(xué)的研究任務(wù)和主要目標(biāo)；藥物化學(xué)的主要研究對象分別是什么？答：藥物的概念和分類：對疾病具有預(yù)防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的，符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)生產(chǎn)的天然來源物質(zhì)或化學(xué)合成品。根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分為三類：天然藥物或中藥、化學(xué)藥物、生化藥物。藥物化學(xué)的研究內(nèi)容主要包括兩點(diǎn)：1.已知藥理作用并在臨床上應(yīng)用的藥物，包括他們的制備方法.分析確證.質(zhì)量控制.結(jié)構(gòu)變換以及化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性之間的關(guān)系。2.從生物學(xué)和化學(xué)角度設(shè)計(jì)和創(chuàng)新藥物，主要研究藥物與生物體相互作用的物理化學(xué)過程，從分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理和作用方式。主要目標(biāo)是探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒藥物，不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法，爭取創(chuàng)制更多的新藥。藥物化學(xué)的研究對象包括藥物（drug）及與其相關(guān)聯(lián)的物質(zhì)和一般生理活性物質(zhì)，主要研究對象是化學(xué)藥物。2、藥典的內(nèi)容和作用；自建國以來我國共頒布過幾版中華人民共和國藥典？藥典的內(nèi)容主要記載的是法定藥物的名稱、結(jié)構(gòu)、主要成分、雜質(zhì)等的含量及檢測方法等。中國藥典的內(nèi)容由四部分組成：1、凡例：把與正文品種、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題加以規(guī)定，避免在全書重復(fù)說明。2、正文：是藥典的主要內(nèi)容，為所收載藥品或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、附錄：包括制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則，按分類編碼。4、索引：包括中文索引（漢語拼音索引）和英文名稱索引。藥典作用：是對藥物質(zhì)量指標(biāo)作出具體規(guī)定的最權(quán)威出版物。是國家為保證藥品質(zhì)量、保護(hù)人民用藥安全有效而制定的法典；是執(zhí)行中華人民共和國藥品管理法、監(jiān)督檢驗(yàn)藥品質(zhì)量的技術(shù)法規(guī)；也是我國藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理所必須遵循的法定依據(jù)。 自建國以來我國共頒布過9版中華人民共和國藥典3、解釋先導(dǎo)化合物概念，并簡述由可卡因進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾開發(fā)臨床局部麻醉用藥普魯卡因的具體思路和過程。 先導(dǎo)化合物（Lead Compound）是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性并可能導(dǎo)致新藥發(fā)現(xiàn)的特殊化合物；可卡因是19 世紀(jì)就被用于臨床的從天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的局麻藥，但其結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，具有成癮性等缺點(diǎn)，隨著對可卡因結(jié)構(gòu)的研究，人們逐漸認(rèn)識到去除可卡因結(jié)構(gòu)中的羧酸甲酯基團(tuán)可以消除成癮性。1890年首先證實(shí)了對氨基苯甲酸乙酯(即苯佐卡因Benzocaine)具有局部麻醉作用，之后又發(fā)現(xiàn)含有羥基的對氨基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用，如奧索卡因(Orthocaine)和新奧索仿(New Orthoform)，但此類化合物的溶解度較小，不能注射應(yīng)用，若將結(jié)構(gòu)中的芳胺制成鹽酸鹽則酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。為了克服這一缺點(diǎn)，考慮到可卡因分子中托哌環(huán)含有氨基醇的基團(tuán)，人們在對氨基苯甲酸酯中引入氨基醇結(jié)構(gòu)合成了一系列化合物，而且發(fā)現(xiàn)氨基乙醇的苯甲酸酯結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的局部麻醉作用而沒有任何成癮性。終于在1904年開發(fā)出了普魯卡因(Procaine)。從可卡因結(jié)構(gòu)的研究到普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，是以天然化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥的典型例子之一。4、說明丁卡因、氯普魯卡因、普魯卡因酰胺、辛可卡因等藥物的設(shè)計(jì)思想。氯普魯卡因(Chloroprocaine)是在普魯卡因的2位用氯原子取代，這種化學(xué)修飾使其麻醉起效加快，效能比普魯卡因強(qiáng)2倍，代謝速度比普魯卡因快(半衰期僅為25s)，副作用僅為普魯卡因的12，臨床上用于各種手術(shù)麻醉。丁卡因(Tetracaine)是將普魯卡因苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代，可以增強(qiáng)局麻作用，比普魯卡因約強(qiáng)10倍，穿透力強(qiáng)，但副作用也強(qiáng)，無血管收縮作用，起效較慢(10 20min)，麻醉時(shí)間可達(dá)3h左右。丁卡因副作用雖比普魯卡因大，但使用劑量比普魯卡因小很多，故毒副作用實(shí)際比普魯卡因低。丁卡因在臨床上用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。丁卡因的獲得是普魯卡因結(jié)構(gòu)改造中最突出的成就。羧酸酯中的氧原子若以用電子等排體氮原子取代則得到普魯卡因胺(Procainamide)，其水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，但局部麻醉作用僅為普魯卡因的1100，目前主要用于治療心律不齊。5、寫出普魯卡因、利多卡因的結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名稱、主要臨床用途以及合成路線。普魯卡因：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽局部麻醉（浸潤、阻斷、脊椎麻醉）；鹽酸利多卡因：N-(2,6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物（1）局部麻醉（浸潤、表面、傳導(dǎo)及硬膜外麻醉）；（2）抗心率失常（室性心動(dòng)過速）:為防治急性心肌梗死并發(fā)室性心律失常的首選藥物。6、利多卡因與普魯卡因酰胺除了可以作局麻藥外，還有什么用途？答：利多卡因是醫(yī)用臨床常用的局部麻藥，1963年用于治療心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)快速室性心律失常藥物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心動(dòng)過速及室性震顫的首選藥；普魯卡因酰胺是心血管類藥抗心律失常藥、抗心動(dòng)過速型、I類-鈉通道阻滯藥7、明確局部麻醉藥的作用靶點(diǎn)；簡述局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。答：作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使局部的感覺消失。常用局麻藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由三部分組成，即芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團(tuán)，中間鏈可為酯鏈或酰胺鏈。根據(jù)中間鏈的結(jié)構(gòu)，可將常用局麻藥分為兩類：第一類為酯類，結(jié)構(gòu)中具有-COO-基團(tuán)，屬于這一類的藥物有普魯卡因、丁卡因等；第二類為酰胺類，結(jié)構(gòu)中具有-CONH-基團(tuán)，屬于這一類的藥物有利多卡因、布比卡因等。具有較高脂溶性較低的pKa值的局麻藥通常具有較快的局麻作用和較低的毒性。局麻藥物的基本骨架由三部分組成：親脂部分、中間部分、親水部分。親脂部分：1、為芳烴基及其電子等排體，必須有一定的親脂性，其中苯的衍生物作用最好；其它電子等排體取代時(shí)作用強(qiáng)度順序如下：2、苯環(huán)或其它芳環(huán)上可帶不同的取代基，引入推電子取代基時(shí)局部麻醉作用增強(qiáng)；中間部分：由酯基或其電子等排體和一個(gè)次烴基組成1、引入不同電子等排體時(shí)，化合物的麻醉強(qiáng)度不同，順序如下：2、次烴基為23個(gè)碳原子的直鏈較好，如果在酯鍵旁的C上有支鏈存在，局麻作用增強(qiáng)，毒性增大； 親水部分大多為叔氨基(仲氨刺激性較大/季銨為箭毒欄作用而不采用)仲氨基的烴基鏈以35個(gè)C原子為好；也可為脂環(huán)胺(以哌啶作用最強(qiáng))：8、請寫出苯二氮雜類鎮(zhèn)靜催眠藥物的結(jié)構(gòu)通式，并闡述其構(gòu)效關(guān)系答：R1非活性必需基團(tuán)。R2為OH或酯化羥基，不影響活性（+ -），清除速度加快毒性下降。R3為吸電基，如Cl ,Br, CF3, NO2 ,活性增加。R4為吸電基活性增強(qiáng)，其活性次序?yàn)椋篘O2 CF3 Br Cl。1,2 位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強(qiáng)。4,5 位雙鍵為重要藥效團(tuán)，飽和時(shí)活性降低（拼入含氧噁唑環(huán)增加穩(wěn)定性，形成前藥）。七元亞胺-內(nèi)酰胺為藥理作用的必須結(jié)構(gòu)。5位上苯基是藥效團(tuán)之一（無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠作用）9、為什么巴比妥C5次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代才有抗癲癇活性？答：酸性解離常數(shù)(pKa)約為78的巴比妥類藥物，在生理pH條件下具有相當(dāng)比例的分子態(tài)和離子態(tài)藥物，不僅可以口服吸收也易通過血腦屏障發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。巴比妥酸結(jié)構(gòu)中的5位氫為丙二?；械幕钚詺洌嵝暂^強(qiáng)；5位單取代巴比妥類酸性也較強(qiáng)，在生理pH條件下幾乎全部解離，故口服時(shí)不易吸收，吸收后也不易透過血腦屏障進(jìn)入大腦中樞，因此無鎮(zhèn)靜、催眠作用；5,5-二取代巴比妥類分子中只存在內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)質(zhì)子，酸性減弱，酸性解離常數(shù)(pKa)接近78，可發(fā)揮較好的鎮(zhèn)靜催眠作用。10、請寫出巴比妥類藥物通用合成方法的合成路線，并說明能否用此通用方法合成苯巴比妥并解釋原因。11、請寫出氟哌啶醇的結(jié)構(gòu)式，說明氟哌啶醇按照結(jié)構(gòu)分類是屬于哪類藥物？并闡述該類藥物的構(gòu)效關(guān)系。答：氟哌啶醇是一種典型丁酰苯類抗精神分裂藥；所有的有效化合物在此都為氟取代。酮基被硫酮基/烯基/苯氧基取代或被還原時(shí)抗精神分裂作用減弱。延長、縮短三個(gè)碳原子的側(cè)鏈或引入支鏈都會(huì)引起活性下降。叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫吡啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基。羰基-3C-叔胺為抗精神病作用基本結(jié)構(gòu)12、列舉抗精神病藥物的分類（至少四種），并分別寫出每種類型的代表藥物及化學(xué)結(jié)構(gòu)式（每種列舉1個(gè)代表藥物）。答：1、吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪；2、噻噸類（硫雜蒽類）：氯普噻噸；3、丁酰苯類及其類似物：氟哌啶醇；4、苯酰胺類：舒必利；5、二苯并二氮卓類和苯并氧氮卓類：氯氮平；6、非經(jīng)典抗精神病藥：氯氮平、奧氮平；13、明確藥用鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)性能特征。答：多氫菲結(jié)構(gòu)；左旋嗎啡：含有5個(gè)手性中心：（5R,6S,9R,13S和14R）；BC環(huán)呈順式，CD環(huán)呈反式，CE環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時(shí)的構(gòu)象成三維的“T”形。酸堿兩性: N-甲基叔胺/酚羥基對酸性條件敏感: 烯丙醇結(jié)構(gòu)/氧橋結(jié)構(gòu)14、合成鎮(zhèn)痛藥物按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為哪幾類，并各舉一例說明答：合成鎮(zhèn)痛藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為：哌啶類：鹽酸哌替啶；氨基酮類：鹽酸美沙酮；嗎啡烴類：布托啡諾；苯并嗎喃類：噴他佐辛；其他藥物：鹽酸曲馬朵；15、復(fù)習(xí)先導(dǎo)化合物概念，并簡述以天然產(chǎn)物嗎啡為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到哌啶類鎮(zhèn)痛藥的新藥發(fā)現(xiàn)過程（必要時(shí)以結(jié)構(gòu)形式表示發(fā)展過程）。（提示： 嗎啡結(jié)構(gòu)為 ）答：是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性并可能導(dǎo)致新藥發(fā)現(xiàn)的特殊化合物； 哌啶類鎮(zhèn)痛藥是將嗎啡結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化，把結(jié)構(gòu)中的E、C環(huán)去掉,B環(huán)打開,中間的D環(huán)和A環(huán)以一個(gè)單鍵連結(jié)。得到哌啶類結(jié)構(gòu)。16、掌握下列典型藥物的結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名稱、主要臨床用途以及合成：地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、氟哌啶醇、氯丙嗪、鹽酸哌替啶。答：地西泮：化學(xué)名：7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮主要臨床用途：主要用于治療焦慮癥和一般性失眠，以及用于抗癲癇和抗驚厥，也用于震顫及肌肉痙攣。結(jié)構(gòu)式：合成：地西泮的合成以3-苯-5-氯嗯呢為原料，在甲苯中以硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季銨，可與硫酸單甲酯成鹽。在乙醇中用鐵粉還原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再與氯乙酰氯經(jīng)酰化反應(yīng)，生成2-(N-甲基-氯乙酰胺基)-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中與鹽酸烏洛托品作用環(huán)合得地西泮。苯巴比妥：化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮主要臨床用途：具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用。臨床主要用于癲癇大發(fā)作結(jié)構(gòu)式：合成：苯妥英鈉：化學(xué)名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽又名大倫丁鈉主要臨床用途：治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作(首選)，治療失神小發(fā)作時(shí)需與其他藥物合用；也可以用于治療心律失常和高血壓。結(jié)構(gòu)式：氟哌啶醇：化學(xué)名：1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮主要臨床用途：通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體而發(fā)揮作用，作用持久而強(qiáng)臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥，反應(yīng)性精神病及其它重癥精神?。灰部捎行е雇?；毒副作用：錐體外系副作用高達(dá)80，且有致畸作用。結(jié)構(gòu)式：氯丙嗪：化學(xué)名：2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽主要臨床用途：主要用于治療精神分裂癥、躁狂癥，也可鎮(zhèn)吐和人工冬眠等。主要副作用：帕金森綜合征；光毒化反應(yīng)過敏反應(yīng)結(jié)構(gòu)式：合成：鹽酸哌替啶：化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽/度冷丁主要臨床用途：主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥晚期等引起的劇烈疼痛(典型受體激動(dòng)劑，有成癮性)。用藥途徑：注射(口服有首過效應(yīng))結(jié)構(gòu)式：合成：17、解釋藥物代謝概念，舉例說明藥物代謝的具體內(nèi)容。答：藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體酶的作用下發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，又稱生物轉(zhuǎn)化。在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物代謝所涉及的反應(yīng)分為兩大類,一類是官能團(tuán)化反應(yīng),又稱第I相生物轉(zhuǎn)化，意在藥物分子中引入官能團(tuán)或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)。另一類是軛合反應(yīng)，又稱第相生物轉(zhuǎn)化，是在酶的作用下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。18、解釋前藥概念，并舉例說明其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用。答：在藥物設(shè)計(jì)中，前藥原理是一種最常用的對先導(dǎo)化合物優(yōu)化的手段。1959年Harper根據(jù)無活性的化合物白浪多息在體內(nèi)可經(jīng)代謝產(chǎn)生活性物質(zhì)磺胺的事實(shí)，首先提出藥效潛伏化，這是最早的前藥概念。前藥是指一類在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。前藥有兩大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前藥；另一類是生物前體藥