RNA結(jié)合蛋白LIN28的研究進(jìn)展.doc

RNA結(jié)合蛋白LIN28的研究進(jìn)展霍志超09級(jí)臨床乙班摘要：RNA結(jié)合蛋白(RBP)是決定細(xì)胞分化、活動(dòng)力和其他過程的調(diào)節(jié)子。LIN28是一種高度保守的RBP，在線蟲和高等物種中有著復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制和表達(dá)方式。它對(duì)微小RNA表達(dá)的調(diào)節(jié)、骨髂肌及心肌分化、腫瘤形成、多潛能誘導(dǎo)等多種發(fā)育的重要事件中起關(guān)鍵作用。本文就LIN28的研究進(jìn)展予以綜述。關(guān)鍵詞：RNA結(jié)合蛋白；LIN28；胚胎干細(xì)胞；誘導(dǎo)性多潛能細(xì)胞；微小RNAResearch Progress on RNA Binding-protein LIN28 ZHOU Hongmei(Blood Center ofJmngduPeople S Hospital，angdu 225200，China)Abstract：RNAbinding proteins(RBP)ale important regulators which determine the cell differentiation，motility and other processesLin-28，a highly conserved RNAbinding protein with acomplex mechanism of regulation both in nematodes and in higher species，plays key role in regulating miRNA expression，differentiation of skeletal an d cardiac muscle，tumorigenesis and inducingpluripotentThis paper reviewed the advances in the studies of LIN28Key words：RNA bindingprotein；LIN28；Embryonic stem cells； Induced pIuripotentstem；MicroRNARNA結(jié)合蛋白(RNA binding-protein，RBP)在轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)節(jié)中起著重要的作用，可參與RNA剪接、多聚腺苷化作用、序列編輯、RNA轉(zhuǎn)運(yùn)、維持RNA的穩(wěn)定和降解、細(xì)胞內(nèi)定位和翻譯控制等。LIN28是一種高度保守的RBP，帶有一對(duì)獨(dú)特的RNA聯(lián)結(jié)模體：冷休克結(jié)構(gòu)域(cold shock domain，CSD)和一對(duì)反向的CCHC鋅指模體(zinc finger notifs，ZFM)，在哺乳動(dòng)物中，以多種類型富集于未分化的細(xì)胞中，LIN28影響分化中特殊RNA的翻譯和穩(wěn)定性 。1 LIN28在線蟲中的表達(dá)LIN28起初發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲中 ，通常在線蟲的胚胎發(fā)育過程中，基因時(shí)空性表達(dá)是由一些關(guān)鍵因子控制的 引。調(diào)節(jié)時(shí)間性發(fā)育的基因稱為異時(shí)性基因 ，異時(shí)性基因LIN28在線蟲中控制時(shí)間、空間發(fā)育的多樣性，LIN28和LIN4、LIN14組成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，此調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)線蟲幼蟲發(fā)育初期起重要的控制作用 。在秀麗隱桿線蟲中，異時(shí)性基因控制著整個(gè)發(fā)育過程的時(shí)間性，包括細(xì)胞的分裂、分化和部分組織中細(xì)胞的凋亡 。由于異時(shí)性基因的突變會(huì)導(dǎo)致基因發(fā)展過程中時(shí)間性改變，因此決定了細(xì)胞向特定方向分化提早或是推遲發(fā)生 。在正常發(fā)育過程中，LIN28在IJl期幼蟲內(nèi)大量表達(dá)，是決定I2期特定細(xì)胞的命運(yùn)所必需的。在LIN28缺失的突變體中，L2期大量細(xì)胞的特異性分化消失，IJ3期的細(xì)胞和后期細(xì)胞的發(fā)育出現(xiàn)成熟。hu等 提出LIN28的階段特異性是由2個(gè)遺傳通路所調(diào)節(jié)的。抑制LIN28和LIN14，直至u 的中、晚期LIN4才表達(dá)，而此時(shí)LIN28和LIN14的轉(zhuǎn)錄水平開始下降。LIN28為編碼細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)的基因，抑制特異的發(fā)育過程，在Ll期被活化，在隨后的時(shí)間受抑制。LIN14和LIN28之間存在著相互抑制的關(guān)系?？傊诰€蟲中，LIN28在調(diào)控蟲體發(fā)育的空間和時(shí)序表達(dá)上起重要作用，在控制其發(fā)育的時(shí)序性上是必不可少的。在早期的胚胎形成時(shí)，LIN28有表達(dá)，但在成熟期，則明顯下調(diào) 。在線蟲中，若RNA聯(lián)結(jié)CSD區(qū)域內(nèi)的高度保守氨基酸有4個(gè)明顯的錯(cuò)義突變，LIN28的功能喪失，會(huì)引起線蟲發(fā)育的缺陷。在線蟲中LIN28的阻抑發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后，且受LIN4、LIN14的調(diào)控 引。2 LIN28對(duì)miRNA Let-的調(diào)節(jié)及意義微小RNA(microRNA，miRNA)是生物體內(nèi)源長(zhǎng)度為2023個(gè)核苷酸的非編碼小RNA，miRNA對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育過程的調(diào)節(jié)起多種作用，其失調(diào)常和人類疾病相關(guān)。盡管miRNA的生成和成熟路徑已確立，但是其調(diào)節(jié)和失活的路徑仍未知。miRNA通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對(duì)而在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。到目前為止，已報(bào)道有幾千種miRNA存在于動(dòng)物、植物、真菌等多細(xì)胞真核生物中，進(jìn)化上高度保守。Let-7 miRNA最初發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲，調(diào)節(jié)增殖和分化，其序列和功能高度保守。在胚胎細(xì)胞中，Lin28阻斷l(xiāng)et-家族miRNA的加工處理。在體外，LIN28選擇性結(jié)合let7前體的末端環(huán)區(qū)域，此區(qū)域在體內(nèi)介導(dǎo)抑制miRNA的加工。Piskounova等鑒定了用于此抑制的LIN28必需區(qū)域，此發(fā)現(xiàn)確立了前體的末端環(huán)在miRNA成熟過程中的調(diào)節(jié)作用，提供了LIN28負(fù)性調(diào)節(jié)let-7加工的機(jī)制。最近的研究結(jié)果顯示，let-7表達(dá)的下降可使腫瘤的發(fā)生增加和患者預(yù)后變差 。在正常細(xì)胞的發(fā)育中，LIN28醫(yī)學(xué)綜述2009年lO月第l5卷第20期Medical Recapitulate，Oct 2009，Vo115，No20阻止let-7的積聚，基于此發(fā)現(xiàn)，Btissing等 提出在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中，let-7通過自我更新和促進(jìn)分化調(diào)節(jié)“干性”細(xì)胞，對(duì)LIN28、let-7及其功能更全面的了解將對(duì)腫瘤的治療提供幫助。miRNA是由大的前體miRNA(premiRNA)經(jīng)RNA聚合酶2轉(zhuǎn)錄裂解而成：第1步，premiRNA(70 80個(gè)核苷酸)在Drosha RNase(關(guān)鍵的miRNA加工酶，在一個(gè)特殊的步驟中切斷前體miRNA)的作用下從大的premiRNA上切開；第2步，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在Dicer酶(雙鏈RNA專一性RNA內(nèi)切酶)的作用下premiRNA進(jìn)一步加工合成為成熟的miRNA。LIN28蛋白連接到let一7 premiRNA上，增強(qiáng)了尿嘧啶核苷酸對(duì)3 一末端的吸引力，形成uplet-7(uridylatedprelet-7)，不能被Dicer加工處理而遭受降解，不能合成具有功能的let-7 miRNA。在后生物中，let一7miRNA大多數(shù)是高度保守轉(zhuǎn)錄物，先期的工作表明，線蟲類let一7的靶目標(biāo)是LIN28，據(jù)此推測(cè)】et-7miRNA、LIN28在雙負(fù)反饋環(huán)機(jī)制下建立了雙穩(wěn)開關(guān)。Heo等 報(bào)道，RNA聯(lián)結(jié)蛋白Lin28a和Lin28b作為let一7 miRNA生物合成的轉(zhuǎn)錄后抑制子。并觀察到LIN28主要在細(xì)胞質(zhì)對(duì)let一7的前體(pre1et-7)3 末端的尿嘧啶核苷酸產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，同時(shí)提出了L1N28調(diào)節(jié)miRNA生物合成的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制，在未分化細(xì)胞和特定的腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，從而進(jìn)一步提出了LIN28介導(dǎo)的let7下調(diào)，可能在細(xì)胞發(fā)育、干細(xì)胞編程和腫瘤形成中發(fā)揮重要作用。3 L1N28在骨髂肌、心肌中的表達(dá)及意義脊椎動(dòng)物中也存在著異時(shí)性基因LIN28的同源分子，包括果蠅、爪蛙，在人和小鼠中同樣克隆了LIN28的同源基因。LIN28基因在小鼠胚胎發(fā)育中起一定的作用。在哺乳動(dòng)物的胚胎干細(xì)胞中和胚胎形成早期，LIN28分布廣泛，但在胚胎形成后期和成人中，LIN28在許多組織中的表達(dá)受到抑制 。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)模型中LIN28的下調(diào)與細(xì)胞的分化相關(guān)，LIN28已作為“干性”的標(biāo)志 。實(shí)際上，在鼠胚胎形成過程中，且直到85105 d，所有組織和胚胎層LIN28呈高表達(dá)，然而，在此階段，它開始顯示一些組織特異性，在上皮組織、生長(zhǎng)中的心肌以及大約在胚胎155 d的體內(nèi)生肌節(jié)中可檢測(cè)到LIN28，此后，LIN28在心肌和骨骼肌中的存在是連續(xù)的，持續(xù)至胚胎形成后期甚至存在于成體內(nèi)。在完全成熟組織中也檢測(cè)到LIN28，胚胎后期和成熟生命中其表達(dá)局限于數(shù)個(gè)組織中，例如成人的心肌、骨骼肌中，這表明LIN28蛋白在這些組織和器官中具有特殊的功能。在肌肉組織中，LIN28似乎與分化的狀態(tài)相關(guān)。成人的初級(jí)肌細(xì)胞中，LIN28在分化中被很強(qiáng)地誘導(dǎo)，體內(nèi)再生的骨骼肌中，新生的纖維在分化和成熟過程中，LIN28是上調(diào)的。新鮮分離的處于增殖和分化過程中的胚胎和胎兒初級(jí)肌原細(xì)胞，LIN28強(qiáng)表達(dá)，在成人初級(jí)肌原細(xì)胞增殖過程中，LIN28幾乎檢測(cè)不到，但在分化末期明顯上調(diào)?？偟目磥恚琇IN28蛋白在肌肉分化末期有一個(gè)功能，即LIN28在肌細(xì)胞中的表達(dá)增加了分化的效率。肌肉轉(zhuǎn)錄因子成肌分化抗原低水平穩(wěn)定表達(dá)的鼠胚胎干細(xì)胞被定為肌原性譜系，在分化過程中它們表達(dá)LIN28。然而，處于控制中的胚胎干細(xì)胞，當(dāng)有異種胚胎形成時(shí)，LIN28下調(diào)。這些結(jié)果提示，LIN28在肌肉中有著重要的組織特異性功能。Polesskaya等 發(fā)現(xiàn)，LIN28連接到多核糖體層的翻譯起始復(fù)合物上可增強(qiáng)蛋白合成的效率，LIN28在肌細(xì)胞中的表達(dá)增加了分化的效率，這提示LIN28在胚胎、成熟細(xì)胞和組織中起“翻譯增強(qiáng)子”的作用。LIN28的一個(gè)重要的靶點(diǎn)是人的胰島素樣生長(zhǎng)因子2(insulin1ike growth factor 2，IGF-2)。IGF-2是一種重要的肌肉組織生長(zhǎng)和分化因子對(duì)于體內(nèi)外有效的肌肉分化是必不可少的 引。LIN28與IGF-2轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)密切相關(guān)，LIN28復(fù)合物包含涉及翻譯起始和延長(zhǎng)因子以及5 帽和poly(A)聯(lián)結(jié)蛋白。正在分化的肌原細(xì)胞中，LIN28和多聚核糖體層結(jié)合，這種誘導(dǎo)作用導(dǎo)致IGF一2 mRNA上核糖體數(shù)量增加，從而增強(qiáng)蛋白IGF一2翻譯的效率。受RNA干擾使得LIN28衰竭時(shí)，IGF-2 mRNA未能移位到核糖體部位，導(dǎo)致IGF一2蛋白的合成率下降。LIN28對(duì)IGF-2在培養(yǎng)的肌細(xì)胞中翻譯上調(diào)的表達(dá)是必要的，且在體外有增強(qiáng)翻譯的能力，因此提出了LIN28作為“翻譯增強(qiáng)子”發(fā)揮功能，當(dāng)相關(guān)的mRNA不再被轉(zhuǎn)錄且其水平下降時(shí)，增強(qiáng)蛋白合成的效率，LIN28與翻譯結(jié)構(gòu)以及諸如IGF一2 mRNAs的聯(lián)合，引起mRNA起始事件的增加，對(duì)mRNAs上移至Lin一28翻譯起始復(fù)合物并與之結(jié)合起間接的穩(wěn)定作用。在進(jìn)行分化的肌原細(xì)胞中，LIN28本身似乎在翻譯水平被調(diào)節(jié)。LIN28表達(dá)和組織特異性的現(xiàn)有知識(shí)很難預(yù)測(cè)它的功能。在一些哺乳動(dòng)物的分化模型中，例如維甲酸(retinoic acid，RA)誘導(dǎo)分化的p19胚胎癌細(xì)胞，依賴miR一125b控制LIN28的表達(dá)，在其他的體外分化系統(tǒng)中，例如：TERA一2胚胎癌細(xì)胞中與分化相關(guān)的LIN28下調(diào)不受miR一125b的調(diào)： ，且受控于轉(zhuǎn)錄水平 。上述結(jié)果表明，不同的組織能被完全不同的機(jī)制所調(diào)節(jié)，依賴或不依賴miRNA。分析LIN28在調(diào)節(jié)骨骼肌形成中的相關(guān)的已知醫(yī)學(xué)綜述2009年1O月第15卷第20期Medical R功能區(qū)域，肌原細(xì)胞系的結(jié)果分析表明由于保守的氨基酸發(fā)生點(diǎn)突變，缺失在CSD區(qū)，而不在ZFM區(qū)，從而導(dǎo)致了LIN28的亞細(xì)胞定位發(fā)生錯(cuò)誤。這些表明在肌肉分化中LIN28保守的RNA聯(lián)結(jié)CSD區(qū)域是必需的LIN28功能。在肌細(xì)胞中LIN28聯(lián)結(jié)在包含翻譯起始復(fù)合物的RNA上。成人骨骼肌纖維的形成通常除了與核染色質(zhì)的改型和濃集相關(guān)外，還與總的轉(zhuǎn)錄活力下降、總mRNA水平低下相關(guān)聯(lián) 。在肌原細(xì)胞中已經(jīng)識(shí)別了數(shù)個(gè)被LIN28聯(lián)結(jié)的mRNA，如：肌原轉(zhuǎn)錄因子成肌分化抗原、核糖體蛋白質(zhì)36B4的mRNA等。骨骼肌的再生依賴于激活、增殖和后續(xù)的成肌于細(xì)胞(衛(wèi)星細(xì)胞，從新的肌纖維融合而來)的分化 ，這些肌纖維的成熟依賴于復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，特別依賴于IGF-2的存在。IGF-2還參與骨骼肌纖維的再生后的肥大和心肌梗死后體內(nèi)外心肌肥大 2 。在總的轉(zhuǎn)錄活力發(fā)生下降后，完全再生的骨骼肌纖維中IGF-2蛋白保持強(qiáng)表達(dá)，表明在此階段IGF-2的表達(dá)依賴于轉(zhuǎn)錄后的機(jī)制?？傊?，LIN28在肌肉中有著重要的組織特異性功能，在骨骼肌分化過程中，LIN28與多聚核糖體層的翻譯起始復(fù)合物相結(jié)合，在進(jìn)行分化的肌細(xì)胞中LIN28聯(lián)結(jié)IGF-2 mRNA，增強(qiáng)IGF-2蛋白的翻譯效率，LIN28對(duì)IGF-2 mRNA和多核糖體的聯(lián)結(jié)具有重要意義，它調(diào)節(jié)IGF-2的表達(dá)和骨骼肌細(xì)胞的分化效率。4 LIN28在腫瘤中的作用LIN28與正常的骨骼肌形成有關(guān)，但是與肌細(xì)胞的惡變無關(guān)，如LIN28與橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)發(fā)展無關(guān)。RMS是一種起源于肌前體細(xì)胞的兒科腫瘤，肌肉細(xì)胞過表達(dá)IGF-2，且為它們的增殖充當(dāng)一個(gè)重要的自分泌因子 引。然而，RMS細(xì)胞中LIN28的表達(dá)水平不可檢測(cè)，且LIN28在這些細(xì)胞中的異位表達(dá)不引起末期的肌肉分化。RMS中IGF2的上調(diào)不是由于LIN28引起的IGF-2合成的異常調(diào)節(jié)。研究觀察進(jìn)一步表明，由LIN28調(diào)節(jié)的翻譯可能是正常肌肉組織的特征，而肌起源的變異細(xì)胞將首先依賴增加轉(zhuǎn)錄效能產(chǎn)生必需的細(xì)胞因子。盡管如此，LIN28途徑的失調(diào)可能與人類其他的腫癌有關(guān)，Guo等 報(bào)道了在人類肝癌中LIN28亞型的過表達(dá)，他們通過基因芯片和5 一RACE(cDNA末端快速擴(kuò)增技術(shù)，rapid amplification of cDNA ends，RACE)的方法，從肝癌組織中獲得了一個(gè)新的LIN28的同源基因(LIN28 homologB，LIN28 B)：該基因全長(zhǎng)5542 bp，編碼250個(gè)氨基酸。顯示了LIN28B可作為一個(gè)通用的、有價(jià)值的肝癌血清標(biāo)記分子，與肝癌細(xì)胞的發(fā)病過程有密切的關(guān)系。國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果 亦證實(shí)了LIN28B基因與肝癌之間存在著密切的相關(guān)性：肝癌的惡性程度越高，則該基因的表達(dá)量越高，反之，則越低。LIN28B為肝癌的預(yù)后診斷提供了一個(gè)新的標(biāo)記分子，關(guān)于其在且癌發(fā)病過程中發(fā)揮的功能有待后續(xù)研究。Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein，RKIP)作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并已成為一個(gè)新的前列腺癌診斷標(biāo)志物。DangiGarimella等 報(bào)道，RKIP抑制腫癌轉(zhuǎn)移信號(hào)通路的調(diào)節(jié)過程涉及LIN28和let-7，鼠模型中RKIP抑制乳癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的侵襲、抑制乳癌細(xì)胞進(jìn)入血管和骨轉(zhuǎn)移，機(jī)制涉及促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated proteinkinase，MAPK)，使得LIN28的轉(zhuǎn)錄因Myc而減少，LIN28的抑制能增強(qiáng)乳癌細(xì)胞中l(wèi)et-的加工，let-7表達(dá)的提高抑制了3-羥基一3一甲基戊二酸(HMGA2，一種染色質(zhì)重塑因子，可激活侵入前和轉(zhuǎn)移前基因)，LIN28的衰竭和let-的表達(dá)抑制了骨轉(zhuǎn)移 。5 LIN28的多潛能誘導(dǎo)性及其應(yīng)用前景體細(xì)胞核移植允許存在于哺乳動(dòng)物的卵母細(xì)胞反式作用因子編程體細(xì)胞核到未分化狀態(tài)。2007年美國(guó)湯姆森小組獨(dú)自使用LIN28、OCT4、SOX2、NANOG成功誘導(dǎo)分化出誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 ，顯現(xiàn)胚胎干細(xì)胞的特性。這些誘導(dǎo)的人類多能干細(xì)胞有正常核型，表達(dá)端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性，表達(dá)人類胚胎干細(xì)胞特有的表面標(biāo)志和基因，保持發(fā)育的潛能，可分化為具有3個(gè)原胚層的高等衍生物。一旦消除技術(shù)上的限制，這種人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞系除了對(duì)移植醫(yī)學(xué)有益外，對(duì)新疾病模型的產(chǎn)生和藥物的研制應(yīng)當(dāng)也是有用的。人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞對(duì)心血管研究和治療的應(yīng)用有很大的前景，但人類ips分化為功能性心肌細(xì)胞仍未得到證實(shí)。研究的目的是用OCT4、SOX2、NANOG和LIN28轉(zhuǎn)基因生成的人多能干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞潛能的特征，與人胚胎干細(xì)胞相比，多能干細(xì)胞是心肌修復(fù)和心血管研究的自體細(xì)胞來源可行的選擇 引。LIN28在人和鼠的胚胎干細(xì)胞中高度表達(dá)。已證明在鼠的胚胎干細(xì)胞中LIN28特異性抑制導(dǎo)致細(xì)胞增殖的下降，當(dāng)LIN28過表達(dá)時(shí)，加速細(xì)胞增殖。LIN28和包含細(xì)胞周期蛋白(cyclins A，cyclinsB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶4的mRNA的核蛋白微粒特異地結(jié)合。更重要的是LIN28水平變化導(dǎo)致這些蛋白水平的相關(guān)變化，來自cyclin B和細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶4 mRNAs的3 非編碼區(qū)序列醫(yī)學(xué)綜述2009年1O月第15卷第2O期Medical Recapitulate，Oct 2009，Vo115No20以依賴于LIN28的方式對(duì)報(bào)道基因進(jìn)行翻譯。因此推測(cè)LIN28對(duì)于多潛能細(xì)胞的生長(zhǎng)和維持、基因翻譯的調(diào)節(jié)或許起作用 。6 小結(jié)綜上所述，LIN28是一種高度保守的RBP，是miRNA調(diào)節(jié)蛋白，人類最初于線蟲中發(fā)現(xiàn)HN28，稱其為“異時(shí)l生基因”，負(fù)性調(diào)節(jié)Let-7 miRNA，在進(jìn)行分化的肌細(xì)胞中LIN28聯(lián)結(jié)IGF-2 mRNA，增強(qiáng)IGF一2蛋白的翻譯效率，在骨骼肌的分化末期，LIN28能充當(dāng)一個(gè)“翻譯增強(qiáng)子”的作用，將特定的mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至多核糖體上，因而增加了蛋白合成的效率，此翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于肌形成具有重要作用。研究還表明，LIN28可作為一個(gè)通用的、有價(jià)值的肝癌血清標(biāo)記分子，與肝癌細(xì)胞的發(fā)病過程有密切的關(guān)系，低分化肝癌中LIN28高表達(dá)，RMS細(xì)胞中LIN28的表達(dá)水平不可檢測(cè)。最近研究結(jié)果顯示，HN28作為一種多能性啟動(dòng)子，與其他因子共同作用使人類體細(xì)胞重新編程為多能干細(xì)胞，顯現(xiàn)胚胎干細(xì)胞的特性。盡管人類對(duì)HN28的研究取得了明顯的進(jìn)展，并揭示了它在多方面的重要性，但是對(duì)LIN28的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)不夠，尚有諸多問題有待深入研究，相信在不久的將來，LIN28在各個(gè)層次的調(diào)節(jié)機(jī)制和作用會(huì)越來越清晰。參考文獻(xiàn)1 Balzer E，Moss EGLocalization of the developmental timing regulator Lin28 to mRNP complexes，Pbodies and stress granulesJRNA Biol，2007，4(1)：16-252 Moss EG，Lee RC，Ambms VThe cold shock domain protein LIN一28 controls developmental timing in Celegans and is regulated bythe lin-4 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