化療藥外滲緊急救治.doc

資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 謝謝 外滲指任何液體偶爾泄漏至周圍組織的過程。就癌癥治療而言，外滲指化療藥物浸潤至靜脈或動脈穿刺部位周圍的皮下或真皮下組織。藥物外滲產(chǎn)生的損害分為發(fā)皰性損害、非發(fā)皰性損害和刺激性損害，具體見下表，根據(jù)外滲藥物產(chǎn)生的不同損害對藥物進(jìn)行分類。一些產(chǎn)生發(fā)皰性損害的藥物進(jìn)一步分為二類：DNA 結(jié)合型和非 DNA 結(jié)合型。Allwood 將藥分為發(fā)皰性、去角質(zhì)性、刺激性、炎癥性和中性。發(fā)皰性-DNA 結(jié)合型烷化劑：氮芥、苯達(dá)莫司汀蒽環(huán)類藥物：阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素其它：放線菌素、絲裂霉素、米托蒽醌發(fā)皰性-非 DNA 結(jié)合型生物堿：長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱紫杉類：多西他賽、紫杉醇其它：曲貝他啶刺激性烷化劑：卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、鏈脲菌素、達(dá)卡巴嗪、馬法蘭蒽環(huán)類：脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體柔紅霉素、米托蒽醌拓普異構(gòu)酶抑制劑：足葉乙甙、替尼泊苷、伊立替康、拓普替康；其它：伊沙匹隆抗代謝類：氟脲嘧啶鉑鹽：卡鉑、順鉑、奧沙利鉑非發(fā)皰性三氧化二砷、左旋門冬酰胺酶、博萊霉素、硼替佐米、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸依托泊苷、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、干擾素、白介素 2、氨甲喋呤、單克隆抗體、培美曲塞、雷替曲塞、替西羅莫司、環(huán)磷酰胺化療藥外滲發(fā)生率由于缺乏登記注冊，關(guān)于藥物外滲或浸潤發(fā)生率的數(shù)據(jù)匱乏，不同文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)生率在 0.01%7% 之間。有數(shù)據(jù)顯示由于輸注程序的改善、早期識別藥物外滲以及治療技術(shù)的培訓(xùn)使得外滲發(fā)生率正在下降。一項(xiàng)單中心回顧性研究證實(shí) 2002 年總的外滲發(fā)生率較 15 年前降低了 10 倍。關(guān)于中心靜脈裝置（CVAD）的外滲數(shù)據(jù)非常有限。風(fēng)險(xiǎn)因素明確外滲的風(fēng)險(xiǎn)因素對將外滲風(fēng)險(xiǎn)降至最低至關(guān)重要。在外滲風(fēng)險(xiǎn)增加時要積極做好預(yù)防措施或是使用 CVAD。風(fēng)險(xiǎn)因素分為患者相關(guān)的和治療程序有關(guān)的。與患者相關(guān)的因素包括：（1）小血管；（2）多次化療導(dǎo)致血管硬化；（3）突出但移動的血管，如老年人的血管；（4）已有疾病削弱局部循環(huán)；（5）易出血、血管通透性增加或凝血功能異常；（6）肥胖；（7）感覺遲鈍；（8）交流困難；（9）輸液時間延長。與治療程序相關(guān)因素包括：（1）未培訓(xùn)或經(jīng)驗(yàn)不豐富的工作人員；（2）多次嘗試；（3）置管位置不佳；（4）靜注；（5）壓力大；（6）裝置的選擇；（7）導(dǎo)管固定不佳；（8）CVAD 不佳。預(yù)防系統(tǒng)地施行細(xì)致的、標(biāo)準(zhǔn)化的、有證據(jù)支持的操作技術(shù)可以預(yù)防大多數(shù)外滲，為了使外滲風(fēng)險(xiǎn)降至最低，參與細(xì)胞毒藥物輸注與治療的人員必需接受預(yù)防方案的培訓(xùn)。如果外滲發(fā)生，最重要的是要知道損害程度與藥物類型和濃度、外滲位置以及外滲持續(xù)時間有關(guān)。具體措施如下：1. 最恰當(dāng)?shù)牟骞芪恢茫海?）前臂大靜脈；（2）避免跨越關(guān)節(jié)；（3）避免手腕內(nèi)側(cè)和下肢；（4）避免肘窩、手背的靜脈，尤其使用發(fā)皰性藥物時；（5）不宜在有淋巴水腫處插管；（6）行乳房切除側(cè)置管仍有待商榷。2. 預(yù)防措施：（1）輸注發(fā)皰性藥物時不使用蝶形針；（2）應(yīng)當(dāng)使用有彈性的導(dǎo)管；（3）輸入發(fā)皰性藥物達(dá) 12-24 小時者強(qiáng)烈推薦中心靜脈置管。3. 正確操作程序：（1）置管后檢查回流，回沖 10 毫升生理鹽水，檢查有無外滲征象；（2）輸注不同藥物之間要沖 10-20 毫升鹽水；（3）注入藥物前常規(guī)檢查回流，靜注藥物時要隨時檢查回流；（4）隨時注意插管位置并檢查有無腫脹、疼痛、發(fā)紅、輸注速度下降；（5）發(fā)皰性藥物靜注時應(yīng)與能快速輸注的液體同時使用。患者應(yīng)該知道靜脈使用任何化療藥物出現(xiàn)異常感覺、癥狀和體征變化時應(yīng)當(dāng)報(bào)告，以便醫(yī)護(hù)人員及早發(fā)現(xiàn)外滲征兆，尤其使用發(fā)皰性藥物時。出現(xiàn)如下比較特殊的癥狀體征時一定要注意外滲的可能：初起最常見的癥狀是刺痛感、燒灼感、不舒服或疼痛以及腫脹、注射部位發(fā)紅，后期癥狀包括起皰、壞死和潰瘍。與外滲相關(guān)的體征包括沒有回血、靜注藥物時有阻力感或是輸液不通暢。如果懷疑外滲千萬不要立即拔除輸液管，而是應(yīng)當(dāng)開始常規(guī)和特殊處理。鑒別診斷懷疑藥物外滲時應(yīng)對一些情況進(jìn)行鑒別。有些化療藥物即便正確使用也會產(chǎn)生局部反應(yīng)，與外滲癥狀很像，不要誤以為外滲。局部非外滲反應(yīng)的癥狀和體征包括輸液位置周圍出現(xiàn)發(fā)紅，并沿靜脈走行，同時可能有蕁麻疹和局部癢感。可以產(chǎn)生這類反應(yīng)的藥物見下表。另一種需要鑒別的情況是化學(xué)性靜脈炎，靜脈炎癥后常會出現(xiàn)血栓或是靜脈硬化，可能會在輸液管位置產(chǎn)生燒灼樣感覺，并有束縛感。幾種可以產(chǎn)生化學(xué)性靜脈炎的藥物見下。imperative n. 祈使語氣；命令局部皮膚反應(yīng)：門冬酰胺酶、順鉑、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、氟達(dá)阿濱、氮芥、馬法蘭化學(xué)性靜脈炎：順鉑、卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、表阿霉素、5- 氟脲嘧啶、吉西他濱、氮芥、長春瑞濱治療措施由于倫理和無法納入足夠數(shù)量的患者，迄今尚無關(guān)于藥物外滲治療的隨機(jī)試驗(yàn)，許多藥物外滲即便不做任何處理也不會產(chǎn)生很大的危害，只有為數(shù)不多的比較性研究鑒定了一些解毒劑的有效性。很多治療外滲方法的證據(jù)并不充分，很多時候患者會同時接受抗生素治療，甚至有些治療推薦是藥物注冊時的措施，這通常是幾十年前的事情，那時的要求并不嚴(yán)格。1. 常規(guī)治療不論哪種化療藥物，早期治療是強(qiáng)制性的。患者接受恰當(dāng)?shù)南嚓P(guān)教育對快速鑒別外滲非常關(guān)鍵。常規(guī)非特異性治療手段在診斷外滲后應(yīng)立即開始（見下圖）。為此強(qiáng)烈推薦進(jìn)行化療的各部門應(yīng)進(jìn)行相關(guān)訓(xùn)練，以便能快速啟動外滲處理。應(yīng)常備包括有使用說明書和消耗材料、藥物的外滲處理包，推薦包括護(hù)士、腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科對早期外滲進(jìn)行評估。2. 特殊治療 (解毒劑)很多文獻(xiàn)報(bào)告可以采用局部藥物治療某些發(fā)皰性化療藥物外滲，但實(shí)際上很多治療無效，甚至?xí)M(jìn)一步損害外滲區(qū)域，而且許多歐洲國家此類藥物市面上流通使用并不常見。幾種常見外滲藥物的解毒劑見下表。外滲藥物解毒劑蒽環(huán)類藥物右丙亞胺盡早開始，不超過 6 小時，第一天 1000 mg/m2，第二天 1000 mg/m2，第三天 500 mg/m2。蒽環(huán)類藥物局部 DMSO（99%），盡早開始，最好 10 分鐘內(nèi)。每 8 小時一次共 7 天。絲裂霉素局部 DMSO（99%），盡早開始，最好 10 分鐘內(nèi)。每 8 小時一次共 7 天。氮芥0.17M 硫代硫酸鈉 2 mL 皮下注射，立即開始。 配制方法是 10% 的硫代硫酸鈉 4mL與 6mL無菌用水混合。生物堿透明質(zhì)酸酶皮下注射，外滲區(qū)域約給予 150900 IU。紫杉類透明質(zhì)酸酶皮下注射，外滲區(qū)域約給予 150900 IU。3. 局部使用糖皮質(zhì)激素一項(xiàng)單臂研究中納入了 53 例不同藥物外滲的病例，結(jié)果顯示多點(diǎn)皮下注射氫化可的松，再給予局部倍他米松外用可以阻止組織壞死或外科手術(shù)治療。試驗(yàn)中沒有患者需要外科清創(chuàng)，所有外滲全部恢復(fù)。治愈時間與外滲程度和藥物類型有關(guān)。另有一項(xiàng)回顧性研究納入 175 例外滲患者，高達(dá) 46% 的患者在接受了損害區(qū)域糖皮質(zhì)激素治療后需要手術(shù)清創(chuàng)，而未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者只有 13% 需要接受清創(chuàng)手術(shù)，說明藥物可能會加重癥狀，不推薦使用皮質(zhì)激素。二項(xiàng)研究結(jié)果有沖突。4. 硫代硫酸鈉氮芥是一種 DNA 結(jié)合型發(fā)皰劑，外滲后產(chǎn)生嚴(yán)重的長時間的皮膚潰瘍。幾項(xiàng)動物研究中在外滲前后立即靜脈使用硫代硫酸鈉不能阻止氮芥的皮膚毒性，但如果外滲后立即真皮下注射有保護(hù)作用。因此推薦氮芥外滲時立即皮下給予 2 毫升 1/6 摩爾的硫代硫酸鈉，其配制方法是 10% 的硫代硫酸鈉 4 毫升與 6 毫升無菌用水混合，每毫克外滲氮芥使用 2 毫升混合液。5. 二亞基亞砜 (DMSO)DMSO 是常見的溶劑，局部應(yīng)用能穿透組織。該復(fù)合物具有清除自由基的作用，能快速去除組織中的外滲藥物。盡管最初 DMSO 在動物試驗(yàn)中的結(jié)果并不理想，但上世紀(jì) 80 年代一項(xiàng)前瞻性研究中納入了 20 例患者，結(jié)果顯示對蒽環(huán)類藥物外滲有治療作用。外滲發(fā)生后立即進(jìn)行二次受累部位 DMSO 處理，然后每日二次共 14 天，沒有患者出現(xiàn)潰瘍需要接受手術(shù)治療。1995 年的一項(xiàng)研究中納入 144 例患者，化療藥物外滲后接受了 DMSO 治療，外滲的藥物包括阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、順鉑、卡鉑、異環(huán)磷酰胺和氟脲嘧啶?；颊呓邮芰司植?99% DMSO 處理，具體方法是受累部位每 10 cm2皮膚給予 4 滴 DMSO，不加用覆蓋物空氣中干燥，共 2 次 ，每 8 小時重復(fù)進(jìn)行，共 1 周。84% 的患者在外滲的最初 10 分鐘內(nèi)使用了 DMSO，只有 1 例使用表阿霉素的患者出現(xiàn)了潰瘍。局部 DMSO 對蒽環(huán)類藥物、絲裂霉素或鉑鹽外滲時有治療作用。應(yīng)當(dāng)注意 99% DMSO 能產(chǎn)生局部發(fā)紅，這可能會影響對組織損害的正確評估，而且某些國家只有 50% 的 DMSO 可供使用。6. 右丙亞胺接受含蒽環(huán)類藥物治療的患者，使用右丙亞胺可以降低心臟毒性，該藥降低心臟毒性的作用機(jī)制是與鐵結(jié)合，減少蒽環(huán) - 鐵復(fù)合物形成和由其產(chǎn)生的活性氧，通?；钚匝鯇π呐K組織是具有毒性作用的。Langer 的小鼠模型證實(shí)蒽環(huán)類藥物外滲后全身使用右丙亞胺能阻止蒽環(huán)類藥物損傷形成。試驗(yàn)中皮下使用阿霉素、柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素后立即單次全身右丙亞胺治療能減少局部組織損害。右丙亞胺的保護(hù)作用為劑量依賴性，外滲后 3 小時使用仍有保護(hù)作用。最近有小鼠試驗(yàn)證實(shí)全身使用右丙亞胺對氨柔比星、米托蒽醌和脂質(zhì)體阿霉素的外滲也有保護(hù)作用。二項(xiàng)前瞻性單臂研究證實(shí)靜脈使用右丙亞胺能阻止蒽環(huán)類藥物外滲導(dǎo)致的嚴(yán)重組織損害，54 例患者中只有 1 例需要清創(chuàng)手術(shù)。右丙亞胺治療應(yīng)在外滲 6 小時內(nèi)開始，靜脈連用 3 天，劑量分別為 1000、1000 和 500 mg/m2。右丙亞胺耐受良好，血液學(xué)毒性、轉(zhuǎn)氨酶增高、惡心和注射位置局部疼痛是最常見的毒副作用。如果患者肌酐清除率 40 mL/min 則右丙亞胺應(yīng)減量至 50%。使用右丙亞胺時不應(yīng)使用 DMSO，治療前和治療中也不應(yīng)使用局部冰敷。右丙亞胺應(yīng)在遠(yuǎn)離外滲部位的較大靜脈中使用。7. 透明質(zhì)酸酶透明質(zhì)酸酶能降解透明質(zhì)酸，改善外滲藥物的吸收。一項(xiàng)動物研究中分析了局部使用透明質(zhì)酸酶、肝素或鹽水對潰瘍形成的影響，透明質(zhì)酸酶減少潰瘍 50%60%，減少潰瘍面積 50%。另有一項(xiàng)包含 7 例患者的研究，外滲藥物為長春堿類，局部給予透明質(zhì)酸酶處理后沒有患者出現(xiàn)皮膚壞死。上述數(shù)據(jù)說明透明質(zhì)酸酶對阻止長春堿類藥物外滲導(dǎo)致的皮膚壞死是有效的。16 mL 150 U/mL的透明質(zhì)酸酶溶液注入靜脈通路，通常 1mL透明質(zhì)酸酶溶液可以解救 1mL外滲藥物。手術(shù)治療嚴(yán)重組織損害手術(shù)清創(chuàng)用于治療未緩解的組織壞死或超過 10 天的疼痛，只有三分之一的藥物外滲可發(fā)展成潰瘍，所以手術(shù)用于嚴(yán)重外滲或保守治療不得當(dāng)造成局部組織損害加重的患者。手術(shù)應(yīng)當(dāng)是寬切緣的三維切除所有受累組織，并覆蓋生物膜，同時獲取移植的皮膚。損傷清理干凈后，仍需延遲進(jìn)行皮膚移植，通常在 23 天時進(jìn)行。另有一項(xiàng)研究中，13 例患者藥物外滲后接受了單純洗脫治療，發(fā)生外滲到洗脫間的時間平均為 345 分鐘，沒有患者出現(xiàn)組織損害。但相關(guān)經(jīng)驗(yàn)太少，這項(xiàng)技術(shù)不推薦常規(guī)在無經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。外滲記錄每次外滲都應(yīng)正確記錄并上報(bào)，各個中心的程序可能不同，但一些條款是強(qiáng)制性的：1. 患者姓名和數(shù)量；2. 發(fā)生外滲的日期和具體時間；3. 外滲藥物的名稱和溶劑；4. 癥狀和體征；5. 靜脈輸入方式；6. 外滲的范圍（外滲藥物的量）；7. 治療的時間和日期。圖像記錄對隨訪和治療決定有幫助，患者必需了解外滲可能帶來的相關(guān)損害，如果是發(fā)皰性藥物外滲，還應(yīng)記錄癥狀體征緩解的時間以及可能造成的相關(guān)事件。中心靜脈插管外滲通過 CVAD 使用化療藥物并形成外滲是非常罕見的，在納入 815 例患者的研究中，發(fā)生率為 0.24%，此時外滲溶液可能會沉積于縱膈、胸膜或胸頸部的皮下組織。中心置管藥物外滲的最常見癥狀是急性胸痛，診斷需依據(jù)臨床表現(xiàn)并經(jīng)影像檢查證實(shí)，通常為 CT 檢查。治療手段主要依據(jù)個案報(bào)告，通常包括停止輸液，盡可能回抽吸藥液；如果