GMP 驗(yàn)證.ppt

驗(yàn)證 驗(yàn)證的由來(lái) 在沒(méi)有GMP以前 判別藥品質(zhì)量的唯一辦法是對(duì)藥品的抽檢 藥品按藥典要求檢驗(yàn)合格 即為合格 實(shí)踐證明抽檢有局限性 它不能保證市場(chǎng)藥品質(zhì)量 因此 要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證結(jié)果檢驗(yàn)藥品質(zhì)量過(guò)程驗(yàn)證實(shí)施藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證 強(qiáng)化了藥廠的質(zhì)量意識(shí) 降低了生產(chǎn)事故發(fā)生幾率 降低了事故處理費(fèi)用 減少了不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次 降低不合格品費(fèi)用 使生產(chǎn)事故的調(diào)查和設(shè)備故障的判斷更快速準(zhǔn)確 保證了藥品的科學(xué)化 規(guī)范化 法制化管理 結(jié)果只能說(shuō)明被檢樣品是否合格 合格的過(guò)程必然產(chǎn)生合格的結(jié)果 驗(yàn)證的由來(lái) 驗(yàn)證是一個(gè)系統(tǒng)工程 是藥廠將GMP原則解釋具體地運(yùn)用到生產(chǎn)過(guò)程中的重要科學(xué)手段和必由之路 驗(yàn)證是藥廠是否真正實(shí)施GMP的鏡子 未經(jīng)驗(yàn)證的GMP的實(shí)施帶有盲目性 缺乏依據(jù) 是不可靠的 第一節(jié)驗(yàn)證的含義 分類 原則及程序 一 驗(yàn)證的含義 GMP 1998年版 第八十五條對(duì) 驗(yàn)證 的含義規(guī)定為 證明任何程序 生產(chǎn)過(guò)程 設(shè)備 物料 活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng) 驗(yàn)證的要點(diǎn)是確定哪些變量是重要的變量 以及這些變量的合格范圍 進(jìn)而是這些變量的連續(xù)控制 只有這樣 才能保證藥品質(zhì)量在 已驗(yàn)證過(guò)的 生產(chǎn)工藝過(guò)程中形成 二 有關(guān)驗(yàn)證的術(shù)語(yǔ) 1 預(yù)確認(rèn) Prequalification 即設(shè)計(jì)確認(rèn) DesignQualification PQ 通常是指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適應(yīng)性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定 2 安裝確認(rèn) Installation Qualification IQ 主要是指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作 3 運(yùn)行確認(rèn) Qperational Qualification OQ 為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)計(jì)要求并進(jìn)行的運(yùn)行試驗(yàn) 4 性能確認(rèn) PQ 通常是指通過(guò)模擬生產(chǎn)試驗(yàn) 對(duì)驗(yàn)證對(duì)象 如設(shè)備 系統(tǒng)等 性能方面的確認(rèn) 5 驗(yàn)證方案為實(shí)施驗(yàn)證而制定的一套包括待驗(yàn)證科目 如系統(tǒng) 設(shè)備或工藝 目的 范圍 步驟 記錄 結(jié)果 評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件 二 有關(guān)驗(yàn)證的術(shù)語(yǔ) 三 驗(yàn)證的分類 按照產(chǎn)品加工和工藝的要求以及設(shè)備的變更 工藝修訂等均需通過(guò)驗(yàn)證的特點(diǎn) 可以把驗(yàn)證分成四種類型 前驗(yàn)證 同步驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證 再驗(yàn)證 1 前驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝 一個(gè)過(guò)程 一個(gè)單位 一個(gè)設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的 按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的試驗(yàn) 前驗(yàn)證是正式投放前的質(zhì)量活動(dòng) 系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證 無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝 如蒸汽滅菌 干熱滅菌以及無(wú)菌過(guò)濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗(yàn)證 大輸液類產(chǎn)品中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌 凍干劑生產(chǎn)用的中小型配制設(shè)備的滅菌 灌裝用具 工作服 手套 過(guò)濾器 玻璃瓶 膠塞的滅菌以及最終可以滅菌的產(chǎn)品滅菌 凍干劑生產(chǎn)相應(yīng)的無(wú)菌灌裝工藝都屬于這種類型 三 驗(yàn)證的分類 1 前驗(yàn)證驗(yàn)證可以認(rèn)為是這類型安全生產(chǎn)的先決條件 例如在工藝正式投入使用前完成驗(yàn)證 新品種 新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式 而不管新品種屬于哪一類劑型 前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開(kāi)發(fā)部門(mén)向生產(chǎn)部門(mén)的轉(zhuǎn)移的必要條件 它是一個(gè)新品種開(kāi)發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn) 也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn) 三 驗(yàn)證的分類 同步驗(yàn)證為生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證 即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù) 以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng) 采用這種驗(yàn)證方式的先決條件是 有完美的取樣計(jì)劃 即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分 有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法 靈敏度及選擇性等比較好 對(duì)所有驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握 三 驗(yàn)證的分類 同步驗(yàn)證在這種下 工藝驗(yàn)證的實(shí)際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn) 而在試生產(chǎn)性的工藝驗(yàn)證過(guò)程中 可以同時(shí)獲得兩樣?xùn)|西 是合格的產(chǎn)品 是驗(yàn)證的結(jié)果即 工藝的重現(xiàn)性及可靠性 的證據(jù) 驗(yàn)證的客觀結(jié)果往往能證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計(jì)的要求 但應(yīng)當(dāng)注意到這種驗(yàn)證方式可能帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量上的風(fēng)險(xiǎn) 切勿濫用這種驗(yàn)證方式 三 驗(yàn)證的分類 回顧性驗(yàn)證指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證 當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí) 可以采用此種驗(yàn)證方式進(jìn)行驗(yàn)證 從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌 因而其可靠性更好 回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備必要的條件是 有至少 批符合要求的數(shù)據(jù) 有 批以上的數(shù)據(jù)更好 這些批次應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的 三 驗(yàn)證的分類 回顧性驗(yàn)證檢驗(yàn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 檢驗(yàn)結(jié)果可以用數(shù)值表示 可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 批記錄符合 的要求 記錄中有明確的工藝條件 如最終混合 如果沒(méi)有設(shè)定的轉(zhuǎn)速和最終混合時(shí)間的記錄 那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析 又如成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差 但批記錄中沒(méi)有任何的偏差的說(shuō)明 這類結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證 有關(guān)的工藝量是標(biāo)準(zhǔn)化的 并一直處于控制狀態(tài) 如原料標(biāo)準(zhǔn) 潔凈區(qū)的級(jí)別 分析方法等 三 驗(yàn)證的分類 再驗(yàn)證再驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝 一個(gè)過(guò)程 一個(gè)系統(tǒng) 一臺(tái)設(shè)備或一種材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的 旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行驗(yàn)證 在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)證 關(guān)鍵設(shè)備大修或更換 批次量數(shù)量級(jí)的變更 趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)的變更 如原材料 包裝材料 工藝參數(shù)等的改變 程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)行 三 驗(yàn)證的分類 再驗(yàn)證但是 有些關(guān)鍵的工藝 由于其對(duì)產(chǎn)品的安全性起著決定性的作用 在設(shè)備規(guī)程沒(méi)有更改情況下也要求定期再驗(yàn)證 如產(chǎn)品的滅菌釜 正常情況下須每年作一次再驗(yàn)證 三 驗(yàn)證的分類 四 驗(yàn)證的基本原則 1 符合有關(guān)驗(yàn)證規(guī)范要求的原則GMP 98版 第七章驗(yàn)證 以及GMP附錄有關(guān)規(guī)定 提出了我國(guó)現(xiàn)階段實(shí)施驗(yàn)證的要求 這就是制藥企業(yè)在進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中有關(guān)驗(yàn)證的基本準(zhǔn)則 2 切合實(shí)際的原則實(shí)施GMP和驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合制藥企業(yè)的實(shí)際 找到關(guān)鍵的切入點(diǎn) 實(shí)事求是一步一個(gè)腳印進(jìn)行 例如對(duì)某一設(shè)備 如隧道式烘干機(jī) 的驗(yàn)證應(yīng)先與供應(yīng)商合作制訂一個(gè)驗(yàn)證方案 制訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 進(jìn)行培訓(xùn) 然后具體地按程序?qū)嵤?3 符合驗(yàn)證技術(shù)要求的原則驗(yàn)證科學(xué)與計(jì)算機(jī)技術(shù)的相結(jié)合 與高精度 溫度測(cè)量技術(shù)相結(jié)合 使驗(yàn)證儀器智能化 精密化 因此更加符合驗(yàn)證技術(shù)要求的基本原則 統(tǒng)計(jì)上的合理性 精確的數(shù)據(jù) 確鑿的證據(jù) 低成本且有效的報(bào)告 四 驗(yàn)證的基本原則 五 98版GMP對(duì)驗(yàn)證的要求及檢查條款要求 GMP法規(guī) 98版 的要求第57條 第58條 第59條 第60條 認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的要求 5701企業(yè)是否有驗(yàn)證總計(jì)劃 進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證 是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組 提出驗(yàn)證項(xiàng)目 制訂驗(yàn)證方案 并組織實(shí)施 5702藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 生產(chǎn)工藝及其變更 設(shè)備清潔 主要原材料變更 5703關(guān)鍵設(shè)備及無(wú)菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備 藥液濾過(guò)及灌封 分裝 系統(tǒng)5801生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證5901驗(yàn)證工作完成后是否寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告 由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核 批準(zhǔn)6001驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形勢(shì)歸檔保存 驗(yàn)正文件是否包括驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 評(píng)價(jià)和建議 批準(zhǔn)人等 六 驗(yàn)證的意義 1 政府規(guī)范2 質(zhì)量的調(diào)整3 降低成本 七 實(shí)施驗(yàn)證的一般程序 制訂驗(yàn)證方案 實(shí)施驗(yàn)證方案編制驗(yàn)證報(bào)告 第二節(jié)驗(yàn)證文件的編制 驗(yàn)證文件是在驗(yàn)證的全過(guò)程中形成的記錄驗(yàn)證活動(dòng)的技術(shù)資料和數(shù)據(jù) 包括驗(yàn)證計(jì)劃 驗(yàn)證方案 有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP 和標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程 SMP 驗(yàn)證試驗(yàn)規(guī)程 VIP 及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 以及驗(yàn)證人員及組織機(jī)構(gòu) 各項(xiàng)原始數(shù)據(jù) 驗(yàn)證結(jié)果出現(xiàn)偏差時(shí)的調(diào)查結(jié)論及必要時(shí)對(duì)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂內(nèi)容 驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)人及日期等等 一 驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼 1 應(yīng)與本企業(yè)文件編碼系統(tǒng)相一致 應(yīng)注意以下原則 1 系統(tǒng)性 統(tǒng)一分類 編碼 2 準(zhǔn)確性 文件應(yīng)與編碼一一對(duì)應(yīng) 一旦某一文件終止使用 此文件編碼即告作廢 3 可追蹤性 保證可隨時(shí)調(diào)出文件和查詢文件變更的歷史 4 穩(wěn)定性 編碼一旦確定 不得隨意變動(dòng) 2 制定驗(yàn)證文件的程序 一 驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼 2 制定驗(yàn)證文件的程序 1 起草人員通常是驗(yàn)證組的成員 對(duì)驗(yàn)證文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任 包括文件中的數(shù)據(jù) 結(jié)論 陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)等 2 審核 包括方案批準(zhǔn) 檢查結(jié)果的最終審核和批準(zhǔn) 審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員及有關(guān)部門(mén)的負(fù)責(zé)人 項(xiàng)目部或合適的專業(yè)技術(shù)人員對(duì)起草的文件初步審核 對(duì)驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)論審核 確保文件準(zhǔn)確可靠 生產(chǎn)部或工程部負(fù)責(zé)人的審核 著重在驗(yàn)證請(qǐng)驗(yàn)的可行性 對(duì)驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證小結(jié)中的建議與結(jié)論的認(rèn)可 質(zhì)量部負(fù)責(zé)人的審核 以保證驗(yàn)證方法 有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程及結(jié)果符合GMP標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求 一 驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼 2 制定驗(yàn)證文件的程序 3 批準(zhǔn) 一般由最高管理層的認(rèn)可批準(zhǔn) 通常由主管副總經(jīng)理簽字 4 驗(yàn)證實(shí)施 驗(yàn)證實(shí)施人員的記錄與簽字 應(yīng)認(rèn)為是驗(yàn)證文件的組成部分 且均應(yīng)簽注姓名和日期 最后 驗(yàn)證文件應(yīng)歸檔 一 驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼 二 驗(yàn)證計(jì)劃 1 簡(jiǎn)介 概述被驗(yàn)證系統(tǒng)或子系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃內(nèi)容2 背景 對(duì)待驗(yàn)證的系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行描述 3 目的 闡述系統(tǒng)或設(shè)備要達(dá)到的要求 如符合GMP要求 設(shè)備的材質(zhì) 結(jié)構(gòu) 功能等應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn) 4 驗(yàn)證的有關(guān)人員及職責(zé)5 驗(yàn)證內(nèi)容 分別介紹進(jìn)行IQ OQ PQ時(shí)所需進(jìn)行的試驗(yàn) 調(diào)試或檢查6 驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃7 附錄 如相關(guān)文件 設(shè)備操作sop 生產(chǎn)操作sop等 表格等 三 驗(yàn)證方案 一般由驗(yàn)證小組組長(zhǎng)起草 并由主管部門(mén)負(fù)責(zé)人審核 必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)職能部門(mén)會(huì)審 例如設(shè)備驗(yàn)證方案可由來(lái)自設(shè)備管理部門(mén)的主管起草 生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方案可由來(lái)自生產(chǎn)部門(mén)的主管負(fù)責(zé)起草 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證方案可由QC負(fù)責(zé)人起草 齊后分別由各自的部門(mén)主管審核 最后 所有的驗(yàn)證項(xiàng)目或大的項(xiàng)目由分管到總經(jīng)理批準(zhǔn) 驗(yàn)證方案只有經(jīng)批準(zhǔn)后才能正式執(zhí)行內(nèi)容包括 簡(jiǎn)介 驗(yàn)證目的 范圍 實(shí)施人員 職責(zé) 驗(yàn)證內(nèi)容及步驟 相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 sop 取樣方法和程序 檢驗(yàn)的操作程序 合格標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果列表 試驗(yàn)設(shè)備 儀表的校正記錄 試驗(yàn)過(guò)程的數(shù)據(jù) 四 驗(yàn)證報(bào)告 內(nèi)容 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱 驗(yàn)證對(duì)象 驗(yàn)證日期 驗(yàn)證過(guò)程 驗(yàn)證人員 驗(yàn)證結(jié)果 最終結(jié)論驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)由起草人簽名和日期 五 驗(yàn)證總結(jié) 第三節(jié)驗(yàn)證實(shí)例 空氣凈化系統(tǒng) 空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證 有測(cè)試儀器校正 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 環(huán)境監(jiān)測(cè)等幾個(gè)方面 系統(tǒng)涉及的主要有 空氣處理設(shè)備 空調(diào)器 除濕機(jī) 層流罩 潔凈工作臺(tái)等 空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件有 由質(zhì)量部門(mén)及生產(chǎn)部門(mén)認(rèn)可 經(jīng)批準(zhǔn)的環(huán)境潔凈區(qū)平面布置圖及空氣流向 包括各房間的潔凈度 氣流流向 壓差 溫度 濕度要求 人流和物流流向 潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)的描述及設(shè)計(jì)說(shuō)明 空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件有 測(cè)試記錄和操作規(guī)程 a 空調(diào)設(shè)備及風(fēng)管的清洗規(guī)程和記錄 風(fēng)管漏光檢查記錄 風(fēng)管材質(zhì)及保溫材料的說(shuō)明b 高效過(guò)濾器檢漏試驗(yàn)和報(bào)告 實(shí)際上一般以供貨商的出廠檢漏報(bào)告及現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)箱 安裝無(wú)異常情況為依據(jù)c 儀器及儀表檢定記錄 d 空調(diào)凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及控制標(biāo)準(zhǔn) 空調(diào)凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)主要由施工單位和工程部門(mén)完成 空氣凈化系統(tǒng) 空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)所需文件有 空調(diào)設(shè)備的運(yùn)行調(diào)試報(bào)告 房間溫度 相對(duì)濕度記錄 房間靜壓差記錄 高效過(guò)濾器風(fēng)速及氣流流型報(bào)告 空調(diào)調(diào)試及空氣平衡報(bào)告 懸浮粒子和微生物的預(yù)檢 空氣凈化系統(tǒng) 空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)所需文件有 空調(diào)凈化系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)主要由工程部門(mén)完成 其內(nèi)容有 空調(diào)設(shè)備測(cè)試 高效過(guò)濾器的風(fēng)速及氣流流向 空調(diào)調(diào)試和空氣平衡 包括 風(fēng)量測(cè)定及換氣次數(shù)計(jì)算 房間壓及溫濕度測(cè)定 懸浮粒子和微生物的預(yù)測(cè)定 空氣凈化系統(tǒng) 3 潔凈度的測(cè)定 懸浮粒子的測(cè)定 采用自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法 自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法是把潔凈室中徑大于0 5um粒子按懸浮狀態(tài)計(jì)數(shù)方法測(cè)定 懸浮粒子潔凈度監(jiān)測(cè)的采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置 一般高效過(guò)濾器裝置末端 天花板 的空調(diào)凈化系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū) 離地0 7 1m處 設(shè)置測(cè)點(diǎn)即可 而高效過(guò)濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過(guò)濾器 效率為 95 的空調(diào)凈化系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測(cè)點(diǎn)外 還需每個(gè)送風(fēng)口處 離開(kāi)風(fēng)口約0 3m 設(shè)置一個(gè)測(cè)點(diǎn) 空氣凈化系統(tǒng) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1998年修訂 附錄要求 潔凈室 區(qū) 在靜態(tài)條件下檢測(cè)塵埃粒子數(shù) 浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定 應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況 靜態(tài)測(cè)試 潔凈室 或潔凈區(qū) 凈化系統(tǒng)已處于正常運(yùn)行狀態(tài) 工藝設(shè)備已安裝 潔凈室 或潔凈區(qū) 內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)人員的情況下進(jìn)行測(cè)試 動(dòng)態(tài)測(cè)試 潔凈室 或潔凈區(qū) 內(nèi)已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)試 空氣凈化系統(tǒng) 活微生物測(cè)定活微生物測(cè)定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生產(chǎn)微粒沉降密度 以此來(lái)判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度 因此活微生物的測(cè)定有浮游菌和沉降菌兩種測(cè)定方法 通常只做沉降菌的檢測(cè) 細(xì)菌通?？床灰?jiàn) 將它們采集或沉降到培養(yǎng)基中培養(yǎng) 細(xì)菌培養(yǎng)時(shí) 由一個(gè)或幾個(gè)細(xì)菌繁殖而成的一個(gè)細(xì)菌團(tuán)稱為CFU 菌落形成單元數(shù) 亦稱菌落數(shù) 沉降菌用沉降濃度CFU m3 min表示 空氣凈化系統(tǒng) HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證 2 主要儀器儀表溫度計(jì) 濕度計(jì) 風(fēng)速儀 風(fēng)壓壓力計(jì) 風(fēng)量測(cè)定罩 微壓表 0 2mmH2O 塵埃粒子計(jì)數(shù)器 沉降菌測(cè)定設(shè)備 浮游菌集菌器 照度儀 HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 純化水及注射用水 一 安裝確認(rèn) IQ 所需要的文件由質(zhì)量部門(mén)或技術(shù)部門(mén)認(rèn)可的流程圖 系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試清洗 鈍化 消毒記錄儀器儀表的檢定記錄設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作 維修規(guī)程SOP 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 純化水和注射用水 二 運(yùn)行確認(rèn) OQ 所需文件確認(rèn)系統(tǒng)是否能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn) 工藝用水系統(tǒng) 純化水和注射用水 性能確認(rèn) PQ 需要的文件通過(guò)對(duì)水質(zhì)的檢測(cè) 確認(rèn)該設(shè)備生產(chǎn)的水質(zhì)及產(chǎn)量符合工藝設(shè)計(jì)要求 清潔驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 制劑生產(chǎn)過(guò)程 由于存在粉塵飛揚(yáng) 液體或固體殘留物 因此在更換品種時(shí)極易造成微量污染 主要污染來(lái)源是設(shè)備清洗不徹底 因此制定切實(shí)可行的清洗操作規(guī)程 并對(duì)它進(jìn)行驗(yàn)證是保證產(chǎn)品質(zhì)量 防止交叉污染的有效措施 也是生產(chǎn)管理的主要組成部份之一 清潔驗(yàn)證 清洗應(yīng)包括操作室清洗及設(shè)備清洗 兩者均包括同品種換批和品種的清洗 同品種不同批次之間清洗主要是考查清洗后的直觀效果 這不是必須要求驗(yàn)證的項(xiàng)目 但如果是液體劑清洗時(shí)使用酸堿或洗滌劑清洗 然后用飲用水 純化水 注射用水沖洗干凈 則可以把末次沖洗的水檢查氯化鎩pH值 澄明度來(lái)衡量是否干凈 更對(duì)其活性物質(zhì)作分析 化學(xué)分析或物理分析 測(cè)定洗滌水的光密度與蒸餾水作比較 并可以用一定濃度如10ppm 20ppm的活性物質(zhì)作比較 以便作出清洗效果的判斷 清潔驗(yàn)證 對(duì)換品種清洗要求應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格一些 以防止兩個(gè)品種之間交叉污染 1 驗(yàn)證方法 1 取樣方法 洗液法 取清洗過(guò)程最終洗出作為檢驗(yàn)樣品的方法 適用于貯罐 管道 配液罐等 內(nèi)部的殘留物的測(cè)試 在試驗(yàn)方面根據(jù)靈敏度規(guī)定洗液量 清潔驗(yàn)證 1 驗(yàn)證方法 1 取樣方法 擦拭法 用清潔或含有乙醇的棉簽等所指定的區(qū)域面積 適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè)試 這是最常用的方法 要使其檢出靈敏度高 取樣部位必須選擇機(jī)械設(shè)備的邊角或最難清洗的部位 即最容易為固體殘留物 液體沾污的地方作為清洗的關(guān)鍵點(diǎn) 為使清潔效果的評(píng)價(jià)測(cè)定無(wú)失誤 取樣工具和試驗(yàn)工具的清潔極為重要 清潔驗(yàn)證 1 驗(yàn)證方法 2 試驗(yàn)方法和檢出限度清洗的最終評(píng)價(jià)是根據(jù)產(chǎn)品的活性成分即主料及洗滌劑的殘留量 所以 這個(gè)方法必須與被檢物質(zhì)的性質(zhì)有特定的相關(guān)性 較高的靈敏度及操作方便性等 檢出結(jié)果應(yīng)規(guī)定最高限量或不得檢出 常用的方法有紫外分光光度法 目測(cè)法 比色法 pH值測(cè)定 殘留物以及對(duì)活性物質(zhì)的分析檢查 等 清潔驗(yàn)證 1 驗(yàn)證方法由于產(chǎn)品不同 清洗方法不同 檢測(cè)方法亦可能不同 在使用任何檢測(cè)方法之前均應(yīng)先進(jìn)行檢測(cè)方法驗(yàn)證 以確定其檢驗(yàn)方法是否可用 選用洗滌劑必須符合藥政管理要求并且在清洗過(guò)程中很容易除去 否則應(yīng)予變更 使用酸堿或某些洗滌劑要注意洗滌方法 防止某些活性成分或物料接觸洗滌劑后析出難溶性沉淀物 就不容易洗凈 故清潔方法必須先作預(yù)試驗(yàn)才可使用 清潔驗(yàn)證 1 驗(yàn)證方法 3 驗(yàn)證的實(shí)施 洗滌驗(yàn)證就是對(duì)清洗標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程的驗(yàn)證 通過(guò)驗(yàn)證建立合適的設(shè)備清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 驗(yàn)證內(nèi)容包括清洗時(shí)間 清洗部位 清洗順序 清洗液用量 洗滌劑的種類和用量等 根據(jù)設(shè)備的規(guī)格型號(hào)及安裝調(diào)試情況 首先擬定出一個(gè)清洗操作規(guī)程草案 清潔驗(yàn)證 1 驗(yàn)證方法 3 驗(yàn)證的實(shí)施 按照清洗操作規(guī)程草案進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證 考核該規(guī)程的可操作性及樣品可取性 依此確定清洗操作規(guī)程 主要為清洗部位 清洗順序等 以便進(jìn)行下一步產(chǎn)品驗(yàn)證 應(yīng)該說(shuō)明的是新擬定的清洗操作規(guī)程應(yīng)是可操作性的 如經(jīng)常要重復(fù)清洗 取樣 試驗(yàn)結(jié)果才符合標(biāo)準(zhǔn) 則此操作規(guī)程應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn) 完善并重新修訂 考核項(xiàng)目 物理外觀檢查 應(yīng)無(wú)可見(jiàn)物 化學(xué)檢查 p 值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測(cè)定方法和檢出限度應(yīng)在允許范圍之內(nèi) 檢出限度考核依據(jù) 任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來(lái)超過(guò)其 的日劑量 這是結(jié)合三個(gè)十分之一因素得出的 第一是一般藥品在常用劑量的十分之一時(shí)就不顯示活性 第二是一個(gè)安全系數(shù) 第三是清洗工作要徹底 使其能被接受 綜合起來(lái)就是 污染不能超過(guò) ppm 對(duì)有毒物質(zhì)都以這種指標(biāo)規(guī)定其許可范圍 特殊品種另訂 如砷鹽應(yīng)在 ppm以下 不能有可見(jiàn)的殘留痕跡 驗(yàn)證結(jié)果達(dá)到上述考核要求即可認(rèn)為清洗符合要求 設(shè)備驗(yàn)證 一 目的 設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)計(jì) 選型 安裝及運(yùn)行等準(zhǔn)確與否及對(duì)產(chǎn)品工藝適應(yīng)性作出評(píng)估 以證實(shí)是否符合設(shè)計(jì)要求 各企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)品種 劑型的不同 對(duì)主要設(shè)備進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證 片劑 膠囊劑 顆粒劑需要驗(yàn)證的主要設(shè)備有混合制粒機(jī) 顆粒干燥機(jī) 一步制粒機(jī) 粉碎機(jī) 過(guò)篩機(jī) 混合機(jī) 壓片機(jī) 包衣機(jī) 膠囊填充機(jī) 包裝機(jī)等 凍干粉針劑需要驗(yàn)證的主要設(shè)備有洗瓶機(jī) 膠塞清洗機(jī) 隧道式層流滅菌干燥機(jī) 灌裝機(jī) 壓蓋機(jī) 濕 干滅菌箱等 其他劑型這里不在一一敘述 二 預(yù)確認(rèn) 設(shè)計(jì)和選型屬于設(shè)備的預(yù)確認(rèn) 是從設(shè)備的價(jià)格 性能及設(shè)定的參數(shù)方面 參照說(shuō)明書(shū)加以考慮 考查它是否適合生產(chǎn)工藝 校正 維修保養(yǎng) 清洗等方面的要求 并提出書(shū)面報(bào)告 主要考慮因素有 設(shè)備性能如速度 裝置范圍等 符合 要求的材質(zhì) 便于清洗的結(jié)構(gòu) 設(shè)備零件 計(jì)量?jī)x表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度 合格的供應(yīng)商 三 安裝確認(rèn) 安裝確認(rèn)應(yīng)包括計(jì)量及性能參數(shù)的確認(rèn) 對(duì)進(jìn)行考察的目的在于保證工藝設(shè)備及輔助設(shè)備在規(guī)定的限度和隨承受能力下能正常持續(xù)運(yùn)行 在設(shè)計(jì)或選擇了工藝設(shè)備后進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)以便確認(rèn)在工藝所要求的運(yùn)行限度內(nèi)設(shè)備性能良好 并檢查影響工藝及生產(chǎn)的關(guān)鍵部位的性能 用這些測(cè)得的數(shù)據(jù)制定設(shè)備的校正 維護(hù)保養(yǎng) 操作的書(shū)面規(guī)程即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案為運(yùn)行確認(rèn)提供基礎(chǔ) 三 安裝確認(rèn) 其主要確認(rèn)內(nèi)容有 設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計(jì)要求 設(shè)備上計(jì)量?jī)x表的準(zhǔn)確性與精密度 設(shè)備的安裝地點(diǎn) 設(shè)備與提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配 四 運(yùn)行確認(rèn) 在完成設(shè)備安裝確診后 要根據(jù)草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備的每一部份及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn)來(lái)確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定技術(shù)指標(biāo) 這過(guò)程中有可能要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充和修改以及對(duì)設(shè)備的某些高速所有這些資料匯總后 由驗(yàn)證小組進(jìn)行分析提出意見(jiàn) 報(bào)請(qǐng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn) 其間主要考慮因素有以下幾個(gè)方面 1 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案的適用性 2 設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性 3 儀表的可靠性 確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn) 4 設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定性 五 性能確認(rèn) 性能確認(rèn)是模擬實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行的 它一般先用空白料進(jìn)行試車 以初步確定設(shè)備的適用性 比較簡(jiǎn)單 運(yùn)行穩(wěn)定的設(shè)備可依據(jù)使用的產(chǎn)品特點(diǎn)而直接采用生產(chǎn)批號(hào)加以驗(yàn)證 驗(yàn)證批次可依據(jù)產(chǎn)品及設(shè)備特點(diǎn)確定 如能確認(rèn)設(shè)備已能穩(wěn)定運(yùn)行適合生產(chǎn)工藝的需要 由驗(yàn)證小組將相關(guān)資料匯總 報(bào)請(qǐng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批后 該設(shè)備即可繼續(xù)運(yùn)行 五