PPI藥理學(xué)基礎(chǔ)與合理用藥PPT幻燈片.ppt

質(zhì)子泵抑制劑藥理學(xué)基礎(chǔ)與臨床合理應(yīng)用 臨床藥學(xué)室 2017 05 1 CompanyLogo 臨床應(yīng)用 十二指腸潰瘍 胃潰瘍和反流性食管炎 與抗生素聯(lián)合用藥 清除幽門螺桿菌的治療 治療或預(yù)防非甾體類抗炎藥相關(guān)的消化性潰瘍 胃十二指腸糜爛或消化不良癥狀 用于慢性復(fù)發(fā)性消化性潰瘍和反流性食管炎的維持治療 用于胃食管反流病的燒心感和反流等的對(duì)癥治療 潰瘍樣癥狀的對(duì)癥治療及酸相關(guān)性消化不良 用于卓 艾氏綜合征的治療 非食管靜脈曲張性上消化道出血時(shí)的抑酸止血治療 急性胰腺炎的輔助性抑酸治療 應(yīng)激相關(guān)性粘膜病變的治療或預(yù)防 2 CompanyLogo 奧美拉唑Omeprazole 1988年 瑞士 德國(guó) 蘭索拉唑Lansoprazole 1992年 日本 泮托拉唑Pentoprazole 1995年 德國(guó) 雷貝拉唑Rabeprazole 1998年 日本 埃索美拉唑Esomeprazole 2000年 英國(guó) 艾普拉唑IIaprazole 2007年 韓國(guó) PPIs ProtonPumpInhibitors 3 CompanyLogo PPIs化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8 4 CompanyLogo PPI構(gòu)效關(guān)系 5 CompanyLogo PPIs作用機(jī)制 6 CompanyLogo PPI作用的靶位 器官水平 胃細(xì)胞水平 壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平 分泌小管分子水平 質(zhì)子泵 H K ATP酶 分子基團(tuán) 半胱氨酸殘基 cys813 cys822 7 CompanyLogo PPIs藥理作用 最有效抑制胃酸分泌抑制80 95 機(jī)體本身和食物刺激產(chǎn)生的胃酸抑酸作用持續(xù)24 48hrPH 4發(fā)揮藥理作用 8 CompanyLogo 各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有明顯差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異 從藥理學(xué)角度 9 10 CompanyLogo PPIs抑酸能力強(qiáng)弱 埃索美拉唑 雷貝拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 奧美拉唑 H2RA艾普拉唑抑酸效果有數(shù)據(jù)表明優(yōu)于奧美拉唑 但僅限于十二指腸潰瘍的治療 11 CompanyLogo PPIs藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 12 CompanyLogo 特殊人群 老年人 13 CompanyLogo 特殊人群 兒童 14 CompanyLogo 特殊人群 妊娠 妊娠期婦女是GERD的高危人群 大約有2 3的妊娠期婦女會(huì)出現(xiàn)燒心 反流癥狀 PPIs在妊娠期婦女使用的安全性和有效性資料有限 一般不推薦使用 僅對(duì)于在調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)治療及H2受體阻斷劑 胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁治療效果不佳時(shí) 充分評(píng)估患者的受益風(fēng)險(xiǎn)比后 考慮使用PPIs 對(duì)于GERD患者 難治的 嚴(yán)重的胃食管返流妊娠期婦女可以使用PPIs PPIs中優(yōu)先選擇蘭索拉唑或奧美拉唑 與奧美拉唑相比 蘭索拉唑安全性相對(duì)較高 但目前美國(guó)推薦妊娠期使用蘭索拉唑 而英國(guó)衛(wèi)生部相關(guān)指南推薦使用奧美拉唑 15 CompanyLogo 16 CompanyLogo 特殊人群 妊娠 17 CompanyLogo 特殊人群 哺乳 18 CompanyLogo 肝腎功能不全患者 19 CompanyLogo PPIs常見不良反應(yīng) 長(zhǎng)期使用 不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加 20 CompanyLogo 腹瀉 考慮可能與感染有關(guān) AmJGastroenterol2007 102 9 2047 2056 InfectImmun 2008 67 2 639 645 Tennant等建立了一種鼠模型 其H K ATP酶基因突變 導(dǎo)致胃內(nèi)持續(xù)呈高pH值環(huán)境 這種小鼠對(duì)耶爾森菌 沙門菌 檸檬酸菌及梭狀芽胞桿菌的感染率明顯增加 PPIs治療還可能導(dǎo)致正常腸道菌群紊亂 引起腹瀉 Lewis等在接受PPIs治療的十二指腸潰瘍患者中進(jìn)行了研究 發(fā)現(xiàn)治療后其小腸腸菌量明顯增加 細(xì)菌腸道內(nèi)轉(zhuǎn)移的速度也增加 21 CompanyLogo 感染風(fēng)險(xiǎn) 艱難梭狀芽孢桿菌其它細(xì)菌引起的腸道感染兒童急性胃腸炎CAP 22 CompanyLogo PPIs抑制胃酸分泌 Gut 2007 56 112 1678 1684 RapidCommuneMassSpectrom 2010 24 5 529 534 PPIs 維生素C 23 CompanyLogo 癌癥 胃癌類癌 瘤樣改變 異常增生 結(jié)腸直腸癌 24 CompanyLogo PPIs 鈣吸收障礙 鈣吸收障礙 Laine進(jìn)行了薈萃分析 發(fā)現(xiàn)PPIs的長(zhǎng)期應(yīng)用與包括髖骨等多部位骨折事件的發(fā)生密切相關(guān) 應(yīng)用PPIs時(shí)間越長(zhǎng) 骨折發(fā)生的可能性越大 這種風(fēng)險(xiǎn)在老年人 高劑量使用PPIs大于1年的患者尤為明顯 PPIs可能導(dǎo)致患者鈣離子吸收障礙 骨折風(fēng)險(xiǎn)增大 一些小型的研究發(fā)現(xiàn)在空腹服用碳酸鈣的老年女性中 每日給予20mg奧美拉唑口服1周 會(huì)導(dǎo)致鈣吸收的減少 AmJGastroentero l2009 104 Suppl2 S21 S26 AmJMed 2005 118 7 778 781 25 CompanyLogo 間質(zhì)性腎炎 AIN AIN是由多種病因引起的 起病急驟 以腎間質(zhì)水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理改變 以腎小管功能障礙和伴濾過功能下降為主要特征的一種臨床病理綜合癥 PPIs有導(dǎo)致藥源性間質(zhì)性腎炎的可能性 PPIs所致的AIN屬于特異性過敏反應(yīng) 與藥物或其代謝產(chǎn)物有關(guān) 而與藥物暴露時(shí)間和劑量無關(guān) 一般根據(jù)患者原無腎病史 使用PPIs后發(fā)生間質(zhì)性腎炎 肌酐水平升高和腎活檢即可做出初步診斷 AIN因PPIs的再次使用而復(fù)發(fā)時(shí)可做出明確診斷 腎活檢是診斷PPIs致急性間質(zhì)性腎炎的金標(biāo)準(zhǔn) C反應(yīng)蛋白和血沉等指標(biāo)也可供參考 26 CompanyLogo 肝臟 27 CompanyLogo PPIs 維生素B12 奧美拉唑最顯著 JAmMedDirAssoc 2008 9 3 162 167 28 CompanyLogo 其它 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 恐慌 焦慮內(nèi)分泌系統(tǒng) 陽(yáng)痿 男性乳房女性化 月經(jīng)紊亂造血系統(tǒng) 全血細(xì)胞 血小板 粒細(xì)胞減少及貧血皮膚及過敏 皮疹 紅斑 皮膚瘙癢 蕁麻疹 皮膚過敏性水腫 過敏性休克其它 29 CompanyLogo PPIs相互作用 PPI可與多種藥物發(fā)生相互作用 影響其他藥物的作用機(jī)制主要為兩類 30 CompanyLogo 31 CompanyLogo 影響吸收 PPIs 膠體果膠鉍 32 CompanyLogo 由于PPI可改變胃內(nèi)pH值 可使某些緩釋 控釋制劑受到破壞 藥物溶出加快 藥理作用增強(qiáng) 藥物失去長(zhǎng)效緩釋作用 PPIs 硝苯地平緩釋片 33 CompanyLogo 胃動(dòng)力藥可加速胃腸蠕動(dòng) 使PPI在胃內(nèi)停留時(shí)問縮短而減少吸收 同時(shí)抑酸劑會(huì)降低胃動(dòng)力藥的生物利用度 如必須合用 兩藥至少應(yīng)間隔1h PPIs 多潘立酮 34 CompanyLogo PPI可使弱堿性藥物如酮康唑 伊曲康唑等則使其吸收減少 療效降低 故兩者合用不合理 如需合用 應(yīng)在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI PPIs 抗真菌藥 35 CompanyLogo 鐵劑以Fe2 的形式主要在十二指腸及空腸近端吸收 胃酸可增加鐵劑的溶解度 有助于鐵的吸收 PPI能明顯減少胃酸的分泌而影響鐵劑的吸收 對(duì)于這類患者 在病情允許的情況下可用鉍劑代替PPI PPIs 鐵劑 36 CompanyLogo 弱酸性藥物 PH升高可使得地高辛在胃中水解減慢 使得藥物吸收和血藥濃度增加 PPIs 地高辛 37 CompanyLogo 奧美拉唑 潑尼松 38 CompanyLogo PPIs代謝對(duì)CYP2C19的依賴程度 Omp Pan Lan Eso Rab 39 CompanyLogo 基因表型對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響 40 CompanyLogo 我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比 姚彤煒 等 藥學(xué)學(xué)報(bào)1999 34 338 341 41 CompanyLogo 對(duì)于應(yīng)用氯吡格雷預(yù)防血栓形成的具有心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者 若同時(shí)應(yīng)用奧美拉唑 會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷的療效無法完全發(fā)揮 由于氯吡格雷和PPIs的血漿半衰期都比較短 其可能的相互作用機(jī)制又為競(jìng)爭(zhēng)抑制 因此通過延長(zhǎng)兩種藥物的服用間隔時(shí)間 理論上可以最大可能的降低相互作用的可能性 另外可根據(jù)臨床實(shí)際情況 選擇應(yīng)用相互作用潛在可能性較小的PPI 雷貝拉唑 影響經(jīng)CYP450代謝藥物的代謝 42 CompanyLogo PPI引發(fā)嚴(yán)重心血管事件 著名學(xué)者BaldwinCM KeamSJ帶領(lǐng)5個(gè)國(guó)家7位專家集體研究結(jié)果 全面 高度評(píng)價(jià)雷貝拉唑?yàn)楦咝?低毒 經(jīng)濟(jì)的藥物 43 CompanyLogo 治療方案調(diào)整 增加氯吡格雷劑量 改用對(duì)CYP2C19影響小的PPI 如雷貝拉唑 消除不良的藥物相互作用 改用H2受體阻斷劑雷尼替丁 法莫替丁 但不能選用西咪替丁 加用糖蛋白 b a受體阻斷劑 如依替非巴肽等 更換新藥 如普拉格雷 prasugrel 有條件盡可能先查CYP2C19 2 3 44 CompanyLogo 45 CompanyLogo 相互作用 奧美拉唑存在代謝個(gè)體差異大和藥物相互作用多等問題 一些經(jīng)過CYP特別是CYP2C19代謝的藥物 如地西泮 苯妥英 華法林等 其半衰期因與本品合用而延長(zhǎng) 進(jìn)而延長(zhǎng)藥效 蘭索拉唑主要通過CYP3A4代謝 次要途徑CYP2C19 但同奧美拉唑一樣也是非線性代謝 代謝差異偏大 同時(shí)數(shù)據(jù)顯示蘭索拉唑也能延長(zhǎng)地西泮 苯妥英等藥物的代謝與排泄 泮托拉唑 其在代謝過程中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用且對(duì)細(xì)胞色素P450依賴性酶的親和力低 故抑制作用較弱 后有又經(jīng)非飽和性的II相代謝反應(yīng) 泮托拉唑與其它通過CYP2C19酶系代謝的藥物間如卡馬西平 咖啡因 地西泮 雙氯芬酸 地高辛 乙醇 格列苯脲 美托洛爾 硝苯地平 苯丙香豆素 苯妥英 茶堿 華法林和口服避孕藥等 均未發(fā)現(xiàn)有明顯臨床意義的相互作用 是藥物間相互作用最少的PPIs 雷貝拉唑主要通過非酶代謝 不具有特異性的細(xì)胞色素P450同功酶效應(yīng) 與華法林 安定 苯妥英 茶堿等合用時(shí)不會(huì)發(fā)生相互作用 但與地高辛 酮康唑 環(huán)孢素A均存在一定相互影響 但程度較小 是較安全的質(zhì)子泵抑制劑 埃索美拉唑與奧美拉唑不同 雖然代謝也主要通過CYP2C19 次要通過CYP3A4 但這兩種酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同 并且具有代償性 故埃索美拉唑?qū)λ幬锵嗷プ饔糜绊懗潭葴p小 影響品種減少 46 CompanyLogo 抑酸能力 Eso Rab Lan Pan Omp H2RA基因多態(tài)性 Omp Pan Lan Eso Rab藥物間相互作用發(fā)生率大小 Pan Rab Eso Lan Omp 47 CompanyLogo 考慮PPI影響其他藥物代謝時(shí) 泮托拉唑可作為首選 雷貝拉唑 埃索美拉唑可選 48 CompanyLogo 影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度 優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間 49 PPI作用的優(yōu)化 目標(biāo) 延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間途徑 合理使用 少的不良反應(yīng) 少的藥物相互作用 50 CompanyLogo 優(yōu)化合理使用PPI 同類藥物聯(lián)用或重復(fù)用藥 不良反應(yīng)增加或造成浪費(fèi) 同類藥物重復(fù)使用 51 CompanyLogo 給藥頻度的影響 一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid 40mgqd持續(xù)泵入 靜滴 靜推Eso Rab Lan Pan Omp H2RA 52 CompanyLogo 優(yōu)化給藥時(shí)機(jī) PPIs均為短半衰期藥物 消除快 食物刺激使儲(chǔ)備PPI進(jìn)入分泌膜激活 這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行 則抑酸效果最強(qiáng) 服藥過早 PPI激活時(shí)已大部分消除 服藥過晚 PPI激活時(shí)尚未充分吸收最佳時(shí)間 餐前15 30min 夜間酸突破 53 CompanyLogo 總結(jié) 應(yīng)更多基于安全性和減少藥物相互作用