2011全國大學生制藥工程設計大賽.doc

2011 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design2011年東富龍杯全國大學生制藥工程設計競賽靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間設計說明書四川大學金石團隊隊長：姚田隊員：惠麗偉、張秋艷、李婷婷、鐘偉良、賀佳佳指導老師：承強、鐘月華 2011/11/12011年11月目錄第一部分 總論3一、項目概述3二、產品概述3三、設計規(guī)模4四、廠區(qū)的選擇4第二部分 工藝概述6一. 稱量7二.配液8三.膠塞清洗滅菌14四.西林瓶洗烘16五. 灌裝19六.凍干20七.鋁蓋清洗滅菌23八.軋蓋24九.噴碼和燈檢26十.包裝貼標簽27第三部分 計算與選型28一、物料衡算28二、熱量衡算30三、設備選型說明31四、管道選型計算50五、管道設計52第四部分 設計概述55一、車間概況55二、車間潔凈級別劃分56三、潔凈廠區(qū)平面布置說明56四、人凈系統(tǒng)60五、物凈系統(tǒng)65六、車間勞動組織與崗位定員65七、建筑設計與裝飾材料67第五部分 公用系統(tǒng)73一、制水73（一）水的制備73（二）水的貯存與分配83（三）水的回收與處理86二、空調系統(tǒng)86三、配電系統(tǒng)96四、冷凍工程96第六部分 安全評價97附錄101附錄一 重要工藝操作與GMP對照表101附錄二 工藝路線設計方案討論表109參考文獻116制圖參考117第一部分 總論一、項目概述1、項目名稱靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間工程設計2、項目性質 新建項目3、項目擬建地區(qū) 成都市4、設計依據(jù) （1）2011年東富龍杯全國大學生制藥工程設計競賽任務書；（2）中國2011版藥品生產管理規(guī)范GMP相關規(guī)定；（3）潔凈廠房設計規(guī)范及醫(yī)藥工程設計深度規(guī)定；（4）根據(jù)國家相關環(huán)境保護、勞動保護等法規(guī)；（5）化工建設項目可行性研究報告內容和深度的規(guī)定。5、設計原則 （1）認真貫徹執(zhí)行國家基本建設的各項方針、政策和有關規(guī)定，執(zhí)行國家及各部委頒發(fā)的現(xiàn)行標準和規(guī)范。 （2）結合車間實際情況，充分利用總廠的資源，選擇技術先進、工藝成熟、切合實際的設計方案。 （3）采用能量的循環(huán)使用和多次利用，行之有效的節(jié)能措施，降低生產成本和投資，力爭達到國際先進水平。 （4）注重環(huán)境保護，設計中選用清潔的生產工藝，確保工藝水的閉路循環(huán)，在生產過程中減少“三廢”排放，同時采用行之有效的“三廢”治理措施，貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時”的原則。 （5）注重勞動安全和衛(wèi)生，設計文件應符合國家有關勞動安全、勞動衛(wèi)生及消防等標準和規(guī)范要求。適度減輕勞動強度，保護職工身體及健康。二、產品概述奧美拉唑為質子泵抑制劑，能特異性地作用于胃粘膜壁細胞，抑制胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等。 奧美拉唑有腸溶片劑、腸溶膠囊劑和靜脈滴注劑等劑型產品，注射劑適用于急性胃粘膜病變、消化性潰瘍引起的急性上消化道出血和不適合于口服的重癥患者。 奧美拉唑在水中的溶解度為 0.5 mg/mL，其鈉鹽溶解度顯著增加。奧美拉唑鈉鹽穩(wěn)定性受溶液的pH值、光照、金屬離子、溫度等多種因素的影響。特別是在酸性條件時，化學結構發(fā)生變化，出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，因此本品用凍干法制成粉針劑供臨床使用。 奧美拉唑凍干制劑分供靜脈滴注（iv）和供靜脈推注兩種配方。 靜脈滴注每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量；附有10ml 專用溶媒，為等滲的滅菌生理鹽水，調節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量。 靜脈推注用的制劑每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg，因稀釋劑用量小，推注時間短而不必加入 EDTA來防止氧化變質；附有10ml 專用溶媒，等滲的滅菌生理鹽水內含助溶劑聚乙二醇 400和pH 調節(jié)劑枸櫞酸。 奧美拉唑注射液說明書規(guī)定：本品用溶媒溶解后及時加入0.9% 氯化鈉注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀釋后靜滴，靜注時間不得少于20min，要求稀釋后在4h 內使用完畢。我國藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH 值為3.25.5，生產廠家一般控制在4 左右，氯化鈉注射液的pH 值為4.57.0，一般控制在6，因此奧美拉唑在pH 值較高的0.9% 氯化鈉注射液比酸性的5% 葡萄糖輸液中更為穩(wěn)定。為此, 配置輸液時應遵循以下幾點要求：選用pH 值較高的0.9%氯化鈉注射液和溶解好的奧美拉唑注射液來配置輸液最好。0.9% 氯化鈉輸液體積以100ml 為宜，如使用250ml 或500ml 輸液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不穩(wěn)定性，且滴注時間延長更容易變色。奧美拉唑注射液應單獨使用，配好的輸液不應再添加其他藥物。配置奧美拉唑使用的一次性注射器及輸液器應單獨使用，不宜接觸其他藥液。本品輸液應現(xiàn)用現(xiàn)配。配置好的輸液應在2h 內用完。在整個靜脈滴注過程中應注意避光。三、設計規(guī)模聯(lián)系我國的基本國情，同時，考慮到國內市場需求和現(xiàn)有技術的要求，為使項目設計具有較強的市場競爭力，計劃生產規(guī)模為年產2000萬支。包裝規(guī)格為42.6mg/5ml西林瓶，外包形式為10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱。四、廠區(qū)的選擇廠址的選擇必須根據(jù)擬建項目的技術經濟要求，結合建廠地區(qū)的自然特征、運輸條件、水源和動力供應條件、建筑施工條件以及住宅布置條件等進行多方案的技術經濟比較，選擇一個能最大限度滿足建設和生產經營要求的、建廠費用和經營費用最省的建廠位置。廠址選擇的原則如下。1. 最近主要原材料供應地或成品銷售地區(qū)。2. 有較好的交通運輸條件。3. 有充足的水源。4. 最好靠近熱電站以獲得大量蒸汽和電力。5. 靠近城市和已有企業(yè)，以利用城市和原有企業(yè)的各種設施。6. 處于居民區(qū)下風和江河下游。7. 廠址面積與外形應適應工廠總平面布置，并有發(fā)展余地，一般要求平坦，稍向外傾斜，有一定坡度，以利于雨水排除。8. 盡量不占或少占農田。9. 污水達標排放。10. 有適當?shù)耐莸囟逊呕蛱盥裆a中產生的廢渣。11. 廠址不受洪水淹沒。12. 地質情況要好。第二部分 工藝概述圖2.1 帶控制點的工藝流程圖一. 稱量（一）工藝概述外購原輔料（EDTA-2Na，奧美拉唑鈉，氫氧化鈉）和活性炭，送到生產車間的脫外包室（一般生產區(qū)）。脫除的外包裝可以先集中到廢物間2。對原輔料和活性碳內包裝清潔消毒。使用快速滅菌傳遞窗，將原輔料和活性炭連內包裝袋分別轉移到各自原輔料倉庫室（D級）進行分區(qū)存放。從原輔料暫存室各取出一袋原輔料，送至稱量室，在A級層流罩下拆包進行稱量。用無菌塑料封口袋盛裝好后送至配液室待用。對于稱量后的還剩有原輔料以及活性炭的內包裝袋子可以密封后，再送回原輔料暫存室，待下次使用。做好每次領取原輔料量，使用量和剩余量的記錄。（二）清場每次稱重作業(yè)后，電子秤應該用酒精或不銹鋼清潔劑進行清潔。潔具存放間拿取器具，打掃稱量室和稱量裝置，廢物經傳遞窗傳至廢物暫存室2，并清理出潔凈區(qū)。結束后再打開房間的過氧化氫發(fā)生器，反應一定時間后，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使稱量室的潔凈度達到D級的要求。使用完的潔具經潔具清洗室清洗消毒放回潔具存放室待用。稱量以后暫不使用的物料，應存放在儲存間備用；設備、工具、容器應清潔、無異物，無前次產品的遺留物；不同物料或者同一種物料的不同處理狀態(tài)應有效隔離和標識（如已經滅菌產品和待滅菌產品的區(qū)分，清潔工具與待清潔工具的區(qū)分等）。 清場完畢，做好清場記錄，標識清場合格證，離開潔凈區(qū)。（三）風險分析和控制表2.1 稱量過程的風險分析和控制序號風險對策1稱量物料多為固體粉末，灰塵的擴散安裝捕塵罩，空氣單向流2稱量內部粉塵對相鄰潔凈室的污染稱量室設置與相鄰區(qū)設置負壓，減少彼此空氣擴散3外界空氣污染物對稱量室稱量室壓差高于外部空氣，D級潔凈級別4稱量臺對氣流的阻斷引起灰塵反撲，交叉污染垂直單向氣流，操作人員位置和氣流，確保人員不阻礙氣流方向，回風與排風閥自動互鎖5稱量室的送風多相鄰，氣流橫吹時交叉污染用單獨的稱量隔間，或者稱量箱6物料用后放回，批與批之間物料交叉污染保證本批的使用符合規(guī)范，用后密封，做好記錄同時對稱量間和電子天平做好清潔，保證無相關物品殘留7人為的稱量錯誤兩人工作，一人稱量一人審核，做好文件記錄8電子天平的準確和可靠性定期進行保養(yǎng)和檢查校驗，另一臺天平進行審核9人員走動破壞氣流，底層灰塵起揚工作人員盡量按隔間的順序依次稱取原輔料，減少在潔凈區(qū)的不必要走動，進入稱量室，開啟層流至少30 分鐘 10電子天平出現(xiàn)故障，或者稱量錯誤日常稱量前半小時，接通電子天平的電源，進行預熱和檢查。出現(xiàn)故障換用備用的天平11同批物料之間相互擴撒，人員重復稱量操作等導致交叉污染稱量時采用在稱量罩或者稱量隔間內進行操作，人員可以按照從輔料到原料的順序進行稱量（四）驗證1.稱量環(huán)境的潔凈無菌度是否符合D級工作臺的要求，以及壓差控制需要核查和校驗。2.稱量電子天平準確性，可靠性和穩(wěn)定性的驗證，以及使用壽命期驗證。3.在稱量復核對前，進行計量的校正，各稱量隔間需要兩個人。一人稱取，另一個校對審核?！镜谝话僖皇鶙l 配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄】4.物料應稱量于清潔的容器（無菌塑料呼吸袋）中， 其無菌性和可靠性需要驗證。5.所有裝置包括送風管道口和捕塵裝置的潔凈度需要考慮。6.原輔料暫存室對稱量隔間的對應和標識記錄。7.稱量順序對交叉污染程度的影響需要驗證。（五）設備的維修，更換和保養(yǎng)查找電子天平和傳遞窗的使用壽命，在使用期限的后期（一周左右），更換新的電子天平。對于使用中期壞掉的電子天平應暫時拿離生產潔凈區(qū)，檢測其可用性與否，進行維修。另外再在稱量室放入已經驗證合格且經清潔滅菌過的天平。同時在稱量開始前半小時開啟電子天平進行預熱。二.配液（假設原輔料能夠順利較快的在15.C溫度的注射用水中溶解完全）（一）工藝概述領取稱量好的物料。檢查過濾器完整性。合格后，向濃配罐注冷卻無菌注射用水。添加稱量好的輔料EDTA-2Na（在C級層流空氣罩下操作）。攪拌溶解，再加入活性炭，再次攪拌15min，過濾液澄清5min后，用氮氣將濃配液經過濾器壓入稀配罐。檢查濾液質量和過濾器完整性。合格后，將濃配藥液全部壓入稀配罐，不合格則回流重調節(jié)。檢查稀配后除菌過濾器的完整性，合格后加入奧美拉唑鈉并注水稀配。攪拌溶解后，調pH，過濾，檢查藥液成分含量和含菌量，合格則全部打入儲罐，不合適需視情況回流進行調整。（二）設備的在線清洗和滅菌待濃配結束，先用純化水沖洗回流管路10分鐘，再打堿300L（2%）再反沖鈦棒5次，用壓縮空氣壓干凈，再用鹽酸中和后，再打水300L，在線蒸汽滅菌，121，30min，然后進行氮氣保壓. 稀配結束后打開相應閥門進行同樣清洗滅菌操作。做好用水量用水時間記錄。（三）清場1.整理配液間的雜物，確認設備內、生產線、生產區(qū)無上次生產遺留物，無與生產無關的雜品。濃配以后暫不使用的物料器具，應存放在C級器具存放室暫存或者拿到廢物間2，設備、工具、容器應清潔、無異物，無前次產品的遺留物。2.從潔具清洗室取出潔具，經滅菌傳遞窗傳入配液室，對配液間進行清掃。清掃完畢，按要求對區(qū)域進行滅菌：對區(qū)域內設備、設施表面進行酒精擦拭，包括層流罩、pH 計、器具盒等所有不能滅菌的物品。3.打開過氧化氫發(fā)生器，對房間對區(qū)域的頂、墻、地進行消毒進行氣體消毒。4.清場結束，做好清場記錄以及設備的標識，標識清場合格證，離開潔凈區(qū)?！镜诎耸鍡l已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放】（四）風險分析和控制表2.2 配液過程的風險分析和控制序號風險對策1配置過程中奧美拉唑鈉主藥或其它成分結晶析出在過濾后設置兩個儲罐實現(xiàn)藥液在罐中的循環(huán)，保持罐內藥液始終處于湍流狀態(tài)，實現(xiàn)動態(tài)的溶解平衡2罐內溶液體積變化時，進入罐內的空氣造成污染用前先檢查管道的連接密封，加料口在加料后應該進行密封，盡量選用無菌氮氣作為動力源3藥液的定量可能會產生較大的誤差審核和校驗磅秤的讀數(shù)，準確性和可靠性。保持氮氣和稱量加料的清潔，避免加料加到罐外4濃配罐和稀配罐單獨清洗，與后批藥液的交叉污染清洗系統(tǒng)和配液輸送管道采用分別進水和排水管道5過濾器在使用中出現(xiàn)堵塞或者破膜，溶液過濾時，缺乏過濾器，過濾器完整性不當，或過濾參數(shù)不當（壓力、過濾器表征等）造成產品未過濾除菌使用前選擇和檢查合適的過濾系統(tǒng)和它的過濾能力，審核配各原輔料的微生物生物負荷。使用前后均對過濾器進行完整性檢測，保證在過濾中濾膜正常6未能清潔整個內表面，不當?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序，導致設備污染，交叉污染清潔工藝完成后進行目檢，批準清潔方法，進行周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結束時審核工藝參數(shù)。同時，根據(jù)規(guī)程記錄關鍵參數(shù)待清潔設備標識。7生產后清潔前時間設備未清潔，產品殘留于設備，或者設備清潔后滅菌前時間設備未能在所建立時間前進行滅菌造成設備潮濕，微生物滋生生產后即清洗滅菌，在批生產開始前檢查清潔滅菌狀態(tài)和設備標識狀態(tài)8配料罐內加入原料時，原料暴露于非控制區(qū)，規(guī)程不當或未遵循順序，加入量與所建立量不同，導致顆?；蛭⑸镂廴救芤海浞讲划?，C級環(huán)境受破壞配料罐區(qū)的HVAC 關鍵參數(shù)的控制系統(tǒng)，進行周期性再驗證。顆粒及微生物監(jiān)測。上料操作由控制系統(tǒng)控制，在批記錄中記錄步驟及關鍵參數(shù)9溶液制備時，不當?shù)牟僮鲄?shù)（時間、攪拌速度、溫度、pH 值等）造成成品不符合質量參數(shù)建立從小試到中試放大的合理數(shù)據(jù)設計10配液罐清洗后水分未趕盡，導致微生物滋生在線清洗滅菌后，用無菌熱風（夾套加熱壓縮空氣）將其吹干凈（五） 驗證1.在配液過程中，檢測手段以及儀表裝置等（包括含量測定，pH測定，無菌檢測）的可靠性。2.配料系統(tǒng)在設備驗證和工藝驗證中應關注：攪拌速度，可考慮轉速可控、確保藥品在規(guī)定時間內溶解等；溫控情況，升、降溫速度可控，具有加熱和保溫功能 ，使物料處于最佳溫度；計量校驗，定容準確；稱重校準，投料準確無誤；自旋轉清洗，應確保清潔徹底，無死角；夾套（通入蒸汽或冷卻水）；機械密封，可靠，確保無污染；容器保溫材料：采用耐高溫、抗老化、無脫落材料；產品混合均勻性。3.對于清潔和滅菌方法的驗證。制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟和時間，確認清潔方法經過批準并且培訓到位，確認清潔方法能夠清潔整個內表面，驗證清潔方法，建立設備待清潔的最長時間（清潔驗證），建立已清潔設備的清潔有效期，驗證HVAC 控制系統(tǒng)，確認維護項目到位，儀表校準，確認警報激活，確認控制系統(tǒng)的正確運行，驗證生產工藝，確認設備基本操作（上料、加熱、冷卻等），工藝參數(shù)的適當控制與記錄。確認過濾器使用規(guī)程到位，并進行過濾器完整性測試。確認排氣過濾器使用規(guī)程到位，建立并驗證每種溶液的最長保留時間?！镜谝话偎氖龡l清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素】4.應有二人（操作及復核）檢查、監(jiān)測、復核確認將事先稱量好一個批原輔料的投料，以及特定參數(shù)、方法和某一時間下的數(shù)據(jù)（如，溫度、攪拌時間、攪拌器旋轉、壓力、反應時間、取樣和測量值（如pH 或密度）是否符合要求。5.用于無菌制劑生產和設備、容器以及最終容器的最終沖淋用的注射用水，應通過在注射用水的制水站和取水點的檢測來來證明注射用水符合質量標準。罐中注射用水內毒素的快速檢測結果應滿足細菌內毒素殘留限度0.25EU/ml。6.進行鈦過濾器和微孔濾膜過濾器的過濾能力和完整性的驗證試驗。（六）維修保養(yǎng)1.維護罐子上所接管道儀表管件的可靠性能和正確性。2.過濾膜的更換。一般情況下，除菌過濾器的使用時間不應超過一個工作日。因此批生產之后需更換濾膜，對于要被替換的過濾膜，應該用無菌薄膜包裹過濾器接口，送到換濾膜室，在A級層流罩下更換組裝。（七）過濾器的拆換和安裝1.在A級層流下拆除過濾器，在配液室對容器和部件可以人工潔凈和清洗，用滅菌柜滅菌或者在線滅菌。最后在A 級空氣潔凈度的保護下，小心地進行無菌組裝。 2.過濾器的安裝（1）在層流下操作，雙手佩戴滅菌手套，進行消毒后，始終應在設備/器具受氣流保護的開口面下方操作；可能條件下，使用鑷子或其他器具（最好使用小工具和儀器，避免破壞層流）；滅菌后，在A 級區(qū)、層流下將過濾器與容器口相連；先將傳輸（處理）過程中物件的接觸點消毒，然后再放入在層流中；松開化學指示條，移去，查看是否變色；（2）準備安裝密封（打開密封的包裝），從容器連接處拿起滅菌紙；過濾器底座放好密封圈（打開無菌包裝，取出密封圈）；過濾器放置于密封圈上方-用安全夾關閉（三爪夾）；（3）觀察記錄過濾壓力和過濾所需的時間（4）隨后，從接收罐拆除除菌過濾器：過濾結束時，關閉接收罐上的閥門，應當盡快將過濾器移出滅菌器，防止腔體內熱空氣對過濾器的潛在氧化傷害將過濾器從連接C 級區(qū)的管路上拆除，包括密封圈，用經滅菌的薄膜覆蓋表面，送到換膜室清洗滅菌（濕熱滅菌法，溫度130-135.C）并再次進行完整性測。3.過濾器的在線清洗滅菌和安裝：在線蒸汽滅菌：在線蒸汽滅菌是對裝配在濾殼中的過濾器在蒸汽壓力為12 bar 的條件下，進行通蒸汽滅菌的方法。在過濾器的上游和下游均應安裝壓力表，并在滅菌過程中監(jiān)控和調節(jié)壓差；為防止損壞潤濕的過濾器，蒸汽應當從正向在低壓下被導入，并應在液體被蒸發(fā)后再逐漸升高溫度?？梢圆捎迷谕ㄕ羝?，打開過濾器上游排氣閥和濾殼的排水口的操作方法，達到用蒸汽加熱過濾器并蒸發(fā)掉潤濕液體的作用；在冷卻階段，需要引入空氣或者其它適當?shù)臍怏w以保持過濾器的正壓狀態(tài)；通氣冷卻比液體冷卻更好。過濾器在線清洗和滅菌具體步驟為：圖2.2 過濾器在線清洗滅菌操作流程圖吹氣安裝快速冷卻蒸汽滅菌完整性測試系統(tǒng)潤濕（1）安裝1）化水或注射用水濕潤過濾芯的“O”型圈，然后將要進行完整性測試和在線蒸汽滅菌的濾芯安裝于過濾套筒中；2）濾器進口連接一個1.5 英寸三通，并使該三通的支路面向操作者；3）器出口處連接一個1.5 英寸三通，并使該三通的支路垂直向上；在此三通上再連接一個3/4 英寸的快接頭，該快接頭呈450 角向下；4）濾器頂部連接一個衛(wèi)生級壓力表；5）過濾器出口處連接另一個衛(wèi)生級壓力表（確認此時壓力表讀數(shù)為零）；6）濾器進口處三通上連接一個閥門（進氣閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈45。 角；7）濾器出口處三通上連接一個閥門（下游排水閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈45。角，這樣當該閥門開啟時，冷凝水更夠方便排出；8）濾器進口處的三通的下端再連接一個閥門，使該閥門的手柄與垂直方向呈45。角，這樣當該閥門開啟時方便排出冷凝水；9）壓管一端連接到壓縮氣源上（壓縮空氣或氮氣）；另一端連接到壓力罐的出口；10）1.5 英寸快接頭的軟管接頭連接到過濾器下游出口，將其另一頭放入容器中。（2）系統(tǒng)潤濕1）壓力罐中加入4 升純化水或注射用水；2）壓力罐頂蓋，打開其排氣閥；3）過濾系統(tǒng)全部閥門，確認全部的連接是安全的，如果安裝有壓力調節(jié)器將壓力調節(jié)到最?。淮_認壓力罐靠近過濾器套筒，以便能同時操作壓力調節(jié)器和過濾系統(tǒng)排放閥；4）開啟下列閥門： 壓力罐出口閥和排氣閥，料液出口閥門，氣體進口閥門壓縮氣體主閥門，套筒排氣閥；5） 壓力罐排氣閥，緩慢調節(jié)壓調節(jié)器，使壓力增加到0.3bar，并保持壓力；6）全部空氣從過濾器套筒排氣閥排盡后，會有一股穩(wěn)定水流從套筒排氣口排出，此時關閉該閥。當所有上游液體通過過濾器后，過濾器下游1/4 英寸軟管處將停止排水。（3）完整性測試按照完整性測試步驟對過濾芯進行完整性測試，并將結果記錄。（4）吹氣1）壓縮氣體主閥門，開啟壓力罐排氣閥；2）出口處軟管，放置一容器以便收集殘余水；3）套筒排氣閥、套筒排水閥，直到水流成滴；4）下列閥門狀態(tài)：壓力罐出口閥門開啟，氣體進口閥門開啟，蒸汽進口閥門開啟，料液出口閥門關閉，套筒排氣閥門開啟，套筒排水閥門開啟，下游排水閥門關閉；5）壓力罐排氣閥，開啟壓縮空氣源主閥門；6）壓力調節(jié)器，使壓力達到0.3 bar；7）筒排水閥無水排出后，關閉套筒排氣閥和套筒排水閥；8）氣體壓力，使其高于過濾芯實際泡點壓力的1-1.3 bar，這樣可以盡可能排出過濾芯膜孔中的水份，開始時可以看到壓差較大，但濾芯干燥后，壓差可降到小于0.3bar；9）差降到小于0.3bar 時，過濾芯中的水分已經被吹排適當。關閉壓縮空氣氣源，開啟套筒排水閥，確認壓力表已回零，拆除氣體管線，關閉該閥門。（5）蒸汽滅菌1）將套筒備件放置于靠近蒸汽管線處；2）連接蒸汽管線到過濾系統(tǒng)之前，請小心排盡蒸汽管線中的冷凝水；3）認閥門處于下列狀態(tài)：氣體進口閥門關閉，蒸汽進口閥門關閉，料液出口閥門關閉，套筒排空閥門開啟，套筒排放閥門開啟，下游排水閥門開啟；4）如果需要進行快速冷卻，請在主氣源閥門上連接壓力調節(jié)器；5）連接氣管的一端到壓力調節(jié)器，另一端連接到過濾器的進氣口；6）用壓力調節(jié)器將壓力調節(jié)到零；戴好隔熱手套；7）開啟主氣源閥門并設定壓力調節(jié)器壓力為1.7bar，然后關閉主氣源閥門；8）確認氣體和蒸汽閥門處于關閉狀態(tài)，戴好隔熱手套，將蒸汽管路連到套筒蒸汽進口處；9）確認蒸汽（或蒸汽發(fā)生器）壓力在1.3-2.7bar；10）完全開啟主蒸汽閥門，稍微開啟蒸汽進口閥門，保持進口蒸汽壓力至0.2bar；11）當最初的冷凝水從套筒的排水閥排除后，部分地（一半）關閉套筒排水閥；12）當有一小股蒸汽從套筒排氣口排出后，將其幾乎關閉。（留一小股蒸汽：指蒸汽從閥門沖出約6 英寸，15cm），檢查上下游壓差，不得大于0.3bar；確認過濾芯承受的壓差不得超過產品保證書的推薦值；13）逐漸關閉下游排水閥，可以看到一小股蒸汽從該閥門處排出，觀察進口壓力和壓差，確認其值在產品保證書的推薦范圍內；14）開啟蒸汽進口閥門并控制其壓力為0.7bar，調節(jié)套筒排氣閥、套筒排水閥和下游排水閥，直到這幾處閥門均有一小股蒸汽排出；15）開啟蒸汽進口閥門并控制其壓力達到要求值，必要時重新調節(jié)套筒排氣閥、排水閥和下游排水閥，直到該幾處閥門均有一小股蒸汽排出；16）一旦進口和出口的壓力表均達到設定的蒸汽壓，記錄時間。（6）快速冷卻1）滅菌后，關閉主蒸汽閥門；2）開啟氣體進口閥門；3）系統(tǒng)壓差，最初保持小于小于0.3bar 的壓差非常重要；4）縮空氣吹掃系統(tǒng)直至冷卻至室溫；5）出口排放閥門；6）套筒排空和排放閥門；7）壓縮氣體主閥門和氣體進口閥門；8）壓力調節(jié)器；9）處于一定的壓力下。三.膠塞清洗滅菌（一）工藝概述購買丁基膠塞（膠塞本身不很臟，避免脫除內包裝后在C級環(huán)境下，對環(huán)境的破壞，耐高溫可隧道烘箱滅菌，同時購買時需要考慮跟西林瓶的匹配和密封性）。在膠塞拆外包室（一般生產區(qū)級）拆除最外層包裝，同時對裝膠塞的內包裝的表面進行清潔，用傳遞窗將其運送到膠塞暫存室（C級）。按順序放置膠塞暫存室，存放時間不超過2小時。從膠塞暫存室（C級區(qū)）取出送至膠塞清洗滅菌室（C級），拆除內包裝，將膠塞直接傾倒入膠塞清洗滅菌一體化設備，進行清洗滅菌。用備用的無菌塑料呼吸袋盛裝，人工送盛裝無菌膠塞的呼吸袋到灌裝機旁待用。（二）設備在線清洗滅菌系統(tǒng)每批操作完成，打開機器的自動CIP系統(tǒng)，導入純化水和清洗用注射用水，清除機器內殘留的顆粒和污染物，經污水流出管道導出潔凈室，避免引起交叉污染。清潔結束，打開設備SIP滅菌系統(tǒng)，導入高壓蒸汽，對設備內部進行高壓濕熱蒸汽滅菌干燥工藝。（三） 清場完成批生產工作之后，從潔具房間拿取潔具，打掃膠塞清洗滅菌室，清除房間的閑雜無關用品（包括廢棄不用的膠塞以及內包裝袋），從廢物傳遞窗傳到廢物暫存間2，然后送離潔凈區(qū)。結束之后再直接放置過氧化氫發(fā)生器，換風，反應時間一定時間，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使?jié)M足C級的潔凈背景要求。將潔具送至潔具清洗室，進行清潔滅菌后再送入潔具存放室保存，供下次使用。 做好清場記錄，標識“已清場”，離開操作區(qū)。（四）風險分析及控制表2.3 膠塞清洗滅菌過程的風險分析及控制序號風險對策1膠塞從一般生產區(qū)傳送到C級區(qū)，不經處理對C級潔凈環(huán)境造成破壞用快速滅菌傳遞窗2清洗順序和清洗參數(shù)的不恰當，膠塞清潔不足，內毒素水平不當，交叉污染對所建立的清洗參數(shù)和順序進行驗證，應使能清洗滅菌的范圍大于實際所需的。已建立的參數(shù)順序不當?shù)男枰皶r變更和調整3膠塞在A級垂直層流人工接收，人的參與對于垂直流空氣的破壞，造成環(huán)境中塵埃的回流，對A級層流罩氣流的破壞出塞口進行A級層流保護，采用自動出料到無菌呼吸袋中，人并不接觸膠塞。4膠塞傳送過程中人為操作運動對于潔凈室氣流的影響采用設備控制操作參數(shù)，設備出現(xiàn)失靈時才換用工作人員調控參數(shù)。同時人員在潔凈室能盡可能少的動作，如需動時，需要緩慢和勻速5接觸且盛裝膠塞的無菌塑料呼吸袋無菌程度有限，或意外染菌對購買的無菌呼吸袋的無菌性需要做驗證檢查6在潔凈室存放時間過長造成長菌對無菌呼吸袋的存放保質期要驗證和檢查，保證使用的無菌呼吸袋在無菌有效期內7清洗滅菌時，意外打開非滅菌門導致滅菌區(qū)污染，或者在接收滅菌好的膠塞時，袋子意外脫落造成膠塞傾灑地上污染清洗時工作人員應認真監(jiān)控設備的狀態(tài)。對于意外灑落地上的膠塞需及時清理出潔凈區(qū)。為保證量的夠用，投料量應大于實際使用的量8清洗滅菌時，不潔凈空氣在滅菌過程中進入滅菌桶；或者滅菌桶中空氣未排出；或者接收滅菌好的膠塞時，非滅菌門開啟時，打開滅菌門，滅菌區(qū)污染；或者滅菌溫度不當，溫度波動大于預期值而未能滅菌；或者滅菌壓力不當，未達到純蒸汽環(huán)境；或者滅菌時間不當或未能滅菌導致產品污染建立合適的滅菌工藝，監(jiān)控設備的運行狀態(tài)，對于設備操作中出現(xiàn)的此類意外時，應維修設備或換用備用的設備重新對膠塞進行清洗滅菌9干燥中，參數(shù)（溫度、真空 ）不當，被滅菌物件上水冷凝或殘留潮氣不能完全去除導致，微生物滋生對干燥的工藝參數(shù)進行驗證，同時對滅菌干燥出來的膠塞進行抽樣的無菌檢查10上批產品對本批產品的交叉污染批生產完成后，對設備進行清洗滅菌，更換超聲波清洗用水，同時對清場時設備本身的清洗無菌狀態(tài)進行記錄和檢查。也可采用采用單向進出料裝置11內包裝清潔時所用的干凈抹布本身帶來的污染用完之后及時清洗抹布，并進行干燥和消毒滅菌。此外，內包裝經滅菌傳遞窗傳入可以有效減小抹布帶來的污染12設備運行中出現(xiàn)故障使用的設備應每半年校驗一次關鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進行一次滅菌設備再確認。另外可以在生產每個批次前進行真空完整性測試，門互鎖。安裝控制系統(tǒng)，警報激活，關鍵點上安裝溫度探頭。滅菌桶中安裝壓力探頭13潔凈膠塞在向灌裝機內轉移的過程中，容易受到污染采用無縫接口的形式向灌裝機內傾倒，避免了潔凈膠塞與周圍環(huán)境接觸的機會（五）驗證1.對膠塞清洗滅菌工藝的驗證。確認清洗順序的正確操作，工藝參數(shù)的恰當調節(jié)，警報激活，控制系統(tǒng)的邏輯安全；確認清潔程序降低內毒素的效果；確認互鎖性能，真空系統(tǒng)的適當性能；確認溫度探頭的校準，調節(jié)滅菌溫度及激活警報的控制系統(tǒng)的正確性能；通過熱圖分析確認滅菌柜的冷點，確認滅菌工藝效率；確認壓力探頭的校準，調節(jié)滅菌壓力及激活警報的控制系統(tǒng)的正確性能；確認計時器的校準，調節(jié)滅菌時間及激活警報的控制系統(tǒng)的正確性能；確認調節(jié)干燥參數(shù)及激活警報的控制系統(tǒng)的正確性能。2.對于無菌塑料呼吸袋無菌性和無菌使用期限的驗證。3.剛購買的膠塞應根據(jù)指令領取并檢查其是否有檢驗合格證，同時檢查膠塞是否有破損，厚薄不均等現(xiàn)象，應揀出堆放在指定位置。膠塞使用前應檢查其可見異物，合格后方可使用，隨機取膠塞樣品檢測其是否無菌合格。4.確認設備單向進出口的自動性和設備狀態(tài)校準。5.對于設備內部本身的清潔滅菌工藝的驗證。以減少交叉污染。6.對C級潔凈環(huán)境和A級層流背景的驗證。7.對膠塞暫存的有效期限內無菌性的驗證。（六）設備的維修及保養(yǎng)如果膠塞清洗滅菌一體化設備出現(xiàn)故障應及時進行維修，但考慮這種可能性較小，選用的膠塞清洗滅菌一體化設備的生產能力較大，以及批與批之間膠塞清洗間隔的時間較長，同時為避免設備閑置帶來的一系列問題，我們設置一臺清洗滅菌設備，出現(xiàn)故障時及時原地維修作業(yè)。定期（比如每半月一次），將設備保養(yǎng)用的黃油（A級區(qū)用的黃油需經無菌處理后才能使用）等送入膠塞清洗間，對清洗滅菌一體化的設備進行保養(yǎng)。四.西林瓶洗烘（一）工藝概述大批量購買西林瓶。（需注意西林瓶和膠塞的匹配），用小推車運至西林瓶脫外包室（一般生產區(qū)）脫除脫外層包裝，并對內包裝進行清潔。用滅菌傳遞窗將西林瓶傳到暫存室，經傳送帶送入至西林瓶洗烘室（D級）。打開內包裝，直接將物料倒入洗瓶機進料口。內包裝袋經暫存室和脫外包室依次拿出。打開洗烘設備，機器自動運轉，先用純化水清洗，再用注射用水進行最終的沖洗，然后用除菌過濾后的壓縮空氣進行干燥、滅菌除熱原。滅菌好的瓶子經有A級層流罩的傳送帶傳送到達灌裝機有隔離區(qū)的灌裝部位進行灌裝。（二）設備的在線清潔滅菌完成批生產后，打開設備的在線清洗系統(tǒng)開關，通過純化水管道打入一定量的純化水，進行預清洗作業(yè)。完成之后再用一定量的注射用水進行設備內表面的清洗。清洗廢水經污水管道排入水處理站進行回收處理，或者用回收罐將回收廢水再利用，比如衛(wèi)生間使用。清洗結束，可以打入一定量蒸汽，關閉清洗系統(tǒng)的進出口，進行高壓濕熱蒸汽滅菌。一定時間后打開排空管道，將廢氣導出潔凈室。隧道滅菌烘箱需要加熱干燥后方能使用。超聲波清洗機也需進行換水和清洗干燥即可用于當天的西林瓶清洗。（三）清場每天生產任務結束后，應及時完成清場作業(yè)。確保洗烘灌聯(lián)動生產線的設備處于正常且關閉的狀態(tài)。應檢查各設備各零部件是否損壞，如有損壞應及時修理。從D級的潔具存放室取出潔具，清理房間內的閑雜物品，包括破損的瓶子。確保設備內、生產線、生產區(qū)無上次生產遺留物，無與生產無關的雜品，閑雜物品可以通過傳遞窗經廢物間傳出潔凈區(qū)。結束后打開過氧化氫發(fā)生器，反應時間一定時間后，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使洗烘室的潔凈級別達到D級。 同時將潔凈送入潔具清理間進行清潔滅菌再送入存放間備下次使用。做好清場記錄，標識“已清場”合格證，離開車間。（四）風險分析和控制表2.4 西林瓶洗烘過程的風險分析和控制序號風險對策1洗烘灌塞聯(lián)動生產線運行時需要穩(wěn)定，中途維修會導致污染。設備運行中出現(xiàn)故障和設備參數(shù)偏差選用的設備需要生產性能穩(wěn)定，設備運行前后需要做設備穩(wěn)定性的驗證2生產線上機器及零部件拆裝過程維修人員導致污染設備的維修盡可能的轉移出潔凈區(qū)，到潔凈區(qū)外進行維修3聯(lián)動生產線的參數(shù)設置不合理導致西林瓶的清洗滅菌不合GMP標準對設備的參數(shù)設置進行驗證，不合格時應設置參數(shù)變更管理和記錄4清洗與干燥周期中，西林瓶未完全浸入超聲波水中或西林瓶位置錯誤未根據(jù)所建立清洗順序進行清洗參數(shù)的不恰當調整從而容易導致西林瓶損毀，西林瓶不潔凈，存在顆粒，生物負載和內毒素交叉污染等對西林瓶清洗干燥的參數(shù)設置和清洗順序等進行驗證，控制參數(shù)以達到預期的清洗滅菌效果。生產過程中通過檢測、記錄生產參數(shù)來實現(xiàn)質量控制。內容包括：生產過程中關鍵工藝參數(shù)，如溫度；操作人員的測量值，如時間5西林瓶清洗結束后，未能將水排盡死體積臟水回流至洗瓶機，從而造成死體積中微生物污染?；蛘呶髁制孔詈髢炔扛稍铮茨軐⑽髁制康乃畯氐兹コ?，從而導致微生物污染，除熱原階段缺乏效率優(yōu)化設備的排水和西林瓶旋轉清洗的角度，選擇生產性能好，合乎清洗的設備。對于排水系統(tǒng)，西林瓶清洗完畢后，壓縮空氣吹掃。設計中確認排水循環(huán)、無盲管、坡度6西林瓶出口處連接洗瓶機與滅菌隧道，外部空氣進入隧道，從而導致西林瓶受到顆粒污染?；蛘哳A加熱區(qū)外部入口層流空氣進入HEPA 過濾器損壞導致去熱原工藝前顆粒污染。或者西林瓶去熱源步驟中，加熱區(qū)未達到或未能保持去熱原溫度，或溫度不均一，停留時間不足（ 隧道速度過高）外部空氣進入HEPA 過濾器損壞，導致最終產品中殘留熱原顆粒污染?；蛘呃鋮s區(qū)，隧道出口的西林瓶溫度過高可能導致西林瓶爆裂或出現(xiàn)裂縫設計好聯(lián)動機體系間的連接，坡度，距離等。因為是機械化控制，因此需要定期對設備的穩(wěn)定性和可操作性進行驗證。由控制系統(tǒng)/邏輯安全控制工藝參數(shù)，建立去熱原溫度在線監(jiān)測系統(tǒng)警報系統(tǒng)。隧道內設不同點分布的溫度探頭警報。選用設備自帶冷卻功能或者設置出烘箱到灌裝前的西林瓶冷卻區(qū)7清洗滅菌干燥后的西林瓶與灌裝機之間的傳送系統(tǒng)的銜接不合，傳送不穩(wěn)定設計傳送帶的速度，定期檢查傳送帶的穩(wěn)定性和表面的平整8因設備在冷卻段并沒有帶滅菌裝置，因此可能在冷卻段被染菌在隧道烘箱使用前對冷卻段先行滅菌處理，這樣可以保持無菌室的無菌度（五）驗證1.購買的西林瓶應有工作人員根據(jù)領料核料單核對西林瓶，并檢查其是否有檢驗合格證，同時檢查西林有無下列缺陷，如裂縫、疵點、變形，高度和直徑不一致或其它外形損壞等，將不合格品揀出并集中放置在指定地點。2.確認洗烘灌聯(lián)動生產線的洗瓶用注射用水的各項指標是否合格，同時定點定時取注射用水，檢查其可見異物應合格后方可用于西林瓶洗滌。3.操作過程中，需控制以下項目：檢查各噴水、氣的噴針管有無阻塞情況，如有及時用mm鋼針通透。檢查注射用水沖瓶時的溫度和壓力等各項參數(shù)指標是否正確。滅菌過程中不斷查看預熱段，滅菌段，冷卻段的溫度是否正常，以及各段過濾器的性能，風速和風壓有無變化。如有變化，應及時調節(jié)。4.確認空氣系統(tǒng)的正確安裝，空氣的無菌級別，以及環(huán)境的潔凈度，確保環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的正確運行；確認工藝參數(shù)調節(jié)，警報激活；確認工藝參數(shù)調節(jié)以及設備與洗瓶機的同步，與SOP到位性；調整傳送帶速度及保持時間。5.驗證傳感器的適當安裝及調整，傳感器的適當操作。6.驗證整個生產線的工藝。（六）設備維修和保養(yǎng)由于此聯(lián)動線設備較多，不太容易搬運及維修，因此需選擇穩(wěn)定性較好較可靠的生產廠家生產的生產線，減少維修的頻率。因所選用的設備的生產能力較大，而且生產工藝與后續(xù)銜接時間可短暫截斷進行維修作業(yè)，同時考慮閑置設備的浪費和維修費用等，因此我們不設置備用的設備。如若生產中出現(xiàn)故障，亦可短暫停工及時進行修理。根據(jù)提供設備的保質期，我們每隔一定年數(shù)比如一個月進行一次設備大維護，大維護期間，車間停工，操作工進入洗瓶室操作，完成后應有專門的保潔人員進行大掃除，并確保再次開工時達到預定的空氣潔凈級別。平時每個半月需要傳入一定的潤滑油（不需無菌處理），對設備進行日常維護，以保證設備性能和壽命。五. 灌裝(一)工藝概述核對品名、批號、數(shù)量、檢驗報告單、確認無誤后，接入藥液，調整裝量和加塞質量，灌裝量為2.5ml,合格后進行連續(xù)生產，并每隔15min檢查一次裝量，并隨時觀察灌裝加塞質量封品情況，挑出不合格品，有異常情況應即時停機。灌裝后的半成品通過傳送帶在A級層流保護下送入凍干箱內，進行冷凍干燥，每批藥液應在配制后7小時內灌裝完畢。（二）設備的清洗與滅菌（需拆卸）批生產完成后，需拆洗藥液接觸部分，在器具室清洗。使用純化水，無菌注射用水依次對灌裝機的輸送藥液系統(tǒng)清洗。再使用純蒸汽對灌裝機從緩沖罐到灌裝頭進行濕熱滅菌（121。C，30min）。滅菌后在驗證時間內使用。（三）清場房間內無本批殘留物，清除本批狀態(tài)標識、相關物品及文件。門窗、地面（地漏）、墻面、頂棚、送回風口、燈具等應清潔。灌裝機、加塞機及其輔助設施應進行清洗和滅菌。容器、工具按規(guī)定清洗、消毒，且定置擺放整齊。灌裝機及其屏蔽系統(tǒng)采用過氧化氫氣體滅菌。QA員檢查合格后貼上“清場合格證”。（四）風險分析與控制表2.5 灌裝過程的風險分析與控制序號風險對策1灌裝過程中人員干預導致污染使用隔離裝置RABS，限制關鍵控制區(qū)域人員的進出，使人流，物料移動頻率最小化2傳送帶等結構出現(xiàn)故障的可能性較小，伺服推拉裝置則存在出現(xiàn)故障的可能為了避免伺服推拉裝置出現(xiàn)故障時導致停車，可同時設計一套人工推拉進料出料。RABS系統(tǒng)的運用將人與產品和裝置隔開，使得人可以通過聚碳酸酯手套管進行一定的操作3清潔中，在線清潔方法系統(tǒng)未包括清潔整個內表面，不當?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序導致設備污染，交叉污染，設備未能在所建立時間前進行清潔滅菌，產品殘留于設備中，導致交叉污染，微生物滋生制定清潔操作規(guī)程，并遵循規(guī)程執(zhí)行。灌裝頭的拆卸可通過聚碳酸酯手套管進行人工拆卸從廢物口運出，清洗滅菌完成后用無菌袋裝袋后通過膠塞緩沖入口送入RABS內進行人工安裝。廢棄的袋子也通過傳遞窗排出4生產中，設備性能出錯，與其他設備失調，缺乏可行性，西林瓶損毀等，導致灌裝時間大于設定點。或者，劑量不當，藥液缺乏，導致存在未裝產品的西林瓶，產品超出規(guī)格。壓塞站性能不當，缺乏西林瓶完整性，外觀缺陷工藝中控制并調整加料量，在灌裝點安裝探測西林瓶的傳感器檢測并退回未加料的西林瓶。西林瓶壓塞控制系統(tǒng)設置膠塞傳感器5維修中，灌裝機及零部件拆裝過程導致污染拆卸后暴露的零部件接口用無菌膜包裹，及時送到器具室進行清潔和滅菌（五） 驗證 1.重點在于灌裝機設備的驗證。灌裝機驗證是調查不同裝量規(guī)格下的灌裝速度及其裝量可以接受的波動范圍。一般說來，灌裝的速度越高，灌裝的準確度就越差。影響灌裝準確度的因素很多，如黏度、產品灌裝時的溫度、相對密度、溶解的氣體、裝量等。確認的目標應是通過水的模擬灌裝試驗和產品的灌裝試驗確認產品在適當灌裝速度下獲得預定準確度的工藝條件。2.確認機器的正確安裝（適應西林瓶規(guī)格的模具、模具標識等），確認設備以及每套模具的正確運行，檢查與滅菌隧道的速度調整，確認工藝參數(shù)的恰當控制，警報激活，確認控制系統(tǒng)的邏輯安全，模具更換相關規(guī)程到位。3.儀表校準，控制系統(tǒng)控制定量及灌裝操作，確認傳感器性能，驗證生產工藝，以及確認壓塞操作性能，激活警報。4.對于膠塞和西林瓶傳送系統(tǒng)的穩(wěn)定性，以及傳送距離和坡度對傳送穩(wěn)定性的驗證確認。5.灌裝機本身清潔滅菌工藝可靠性，以及批與批生產之間交叉污染程度的檢測。因此要制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟和時間，確認清潔方法經過批準并且培訓到位，確認清潔方法能夠清潔整個內表面，驗證清潔方法。另外需建立設備待清潔的最長時間和有效期（清潔驗證）。6.灌裝背景B級潔凈區(qū)，以及半成品A級下的灌裝的環(huán)境驗證。（六）設備的維修保養(yǎng)用于維修保養(yǎng)用的黃油或機油經一定的消毒滅菌程序，消毒合格后方可進入潔凈區(qū)進行使用。 應當按照檢修周期管理，將黃油或者機油傳入B級潔凈區(qū)，維修完畢進行設備清潔、環(huán)境滅菌，檢測合格后恢復生產。六.凍干（一）工藝概述凍干機（凍干室B級）機內注滿氮氣，裝載西林瓶，進行冷凍、初級干燥和次級干燥等步驟。凍干完成后，西林瓶在真空狀態(tài)（高低皆可或用無菌氮氣補充）自動壓塞，然后干燥倉卸壓，西林瓶被逐層自動移入轉運裝置，轉送到A級環(huán)境下的壓力緩沖區(qū)。（二）設備的在線清洗與滅菌1.凍干機的清洗根據(jù)設備上殘留物特性設定合理的清洗水量、清洗壓力、清洗時間、水溫、清洗劑、噴嘴形狀等。通過管道輸送注入一定的注射用水進行清洗。同時取樣確定清洗效果。取樣時，對擱板下面和排水口附近使用用棉球擦拭采樣的方法。對排水流出的不溶性微粒子的采樣的時候，用干凈的粘布來復制的方法同樣是有效的。2.凍干機的滅菌凍干機采用蒸汽滅菌，外圍屏蔽系統(tǒng)采用過氧化氫氣體滅菌。氣體滅菌的滅菌參數(shù)有氣體濃度、溫度、濕度、時間。蒸汽滅菌的時候，還需考慮蒸汽壓力。（三）清場房間內無本批殘留物，清除本批狀態(tài)標識、相關物品及文件。門窗、地面、墻面、頂棚、送回風口、燈具等應清潔，凍干機及其輔助設施應清潔，容器、工具按規(guī)定清洗、消毒，且擺放整齊。QA員檢查合格后貼上“清場合格證”。（四）風險分析與控制表2.6 凍干操作過程的風險分析與控制序號風險對策1凍干過程中遇到停電，導致凍干過程中止工廠應自備小型發(fā)電設備，能供應完成整個凍干過程所需電量2設備出現(xiàn)故障導致當天的生產任務未完成用兩臺凍干機同時生產，且兩臺凍干機的產量是大于生產任務一定數(shù)值3清潔中，CIP 系統(tǒng)未能清洗整個內表面，清潔規(guī)程不當，未遵循清潔順序，清洗劑流入附近區(qū)域，導致設備污染和交叉污染。設備未在建立時間前進行清潔滅菌，設備中產品殘留，設備潮濕，導致交叉污染乃至微生物滋生清潔工藝完成后進行目檢，采用自動化CIP 系統(tǒng)，周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結束時審核工藝參數(shù)，控制系統(tǒng)，警報激活，根據(jù)規(guī)程記錄關鍵參數(shù)，待清潔設備標識4滅菌中，SIP 系統(tǒng)未能對整個設備進行滅菌，未遵循滅菌順序或規(guī)程不當，導致設備未滅菌。設備潮濕使死體積中微生物滋生在設備代表性點安裝溫度