GLP-1及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用 王澤想.doc

GLP-1及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用王澤想（ 內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院 呼和浩特 010080）2型糖尿病的自然病程中胰島細(xì)胞功能及其細(xì)胞塊呈現(xiàn)進(jìn)行性下降1。新提出的糖尿病治療“四聯(lián)”方案即生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍、噻唑脘二酮（TZD）和GLP-1受體激動(dòng)劑3，其中GLP-1早期保護(hù)胰島細(xì)胞、減少細(xì)胞功能受損及阻止細(xì)胞凋亡等日益為學(xué)術(shù)界關(guān)注。本文就近年來(lái)GLP-1及其相關(guān)制劑在糖尿病治療上的臨床應(yīng)用概況做一綜述。1.GLP-1的代謝及生理、生物學(xué)作用GLP-1（glucagon-like peptide-1）即胰高糖素樣肽1。是一種腸促胰素，主要由回腸、結(jié)腸中的L細(xì)胞合成。腎臟在GLP-1代謝中起重要作用5。天然GLP-1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）降解，GLP-1的半衰期僅2分鐘左右4 ，5。降解生成的片段GLP936是GLP-1受體拮抗劑，使得GLP-1與其受體的親和力降至原來(lái)的1%，即使有新的GLP-1補(bǔ)充，也無(wú)法發(fā)揮正常的生理作用。GLP-1的主要生理、生物學(xué)作用特點(diǎn)是：促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素；抑制細(xì)胞分泌胰升血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖生成；刺激胰島細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其再生，阻止其凋亡；改善胰島素敏感性，增加葡萄糖的利用；減弱胃腸道蠕動(dòng)，延緩胃排空，降低食欲和食物攝入，降低體重；直接降低血糖；降低TG、FFA；降低血壓；保護(hù)心血管等。2. GLP-1相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用根據(jù)GLP-1和GLP-1R在治療糖尿病中的作用靶點(diǎn)，人們研究開(kāi)發(fā)了三類藥物：GLP-1類似物；GLP-1R激動(dòng)劑；GLP-1降解酶抑制劑(DPP-4抑制劑) 2。2.1 GLP-1長(zhǎng)效類似物與GLP-1R激動(dòng)劑 GLP-1降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)。血糖升高時(shí)，GLP-1與細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)的特異受體結(jié)合，通過(guò)腺甘酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP，激活蛋白激酶A及鳥(niǎo)甘酸交換因子（ cAMP-GEF，Epac2）導(dǎo)致多種反應(yīng)發(fā)生，引起胰島素分泌增加7。而當(dāng)血糖濃度低于4.5mmol/L時(shí)，GLP-1無(wú)法促使胰島素分泌8從而較好地控制血糖，減少低血糖的發(fā)生。但在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中GLP-1的作用是減弱的，且很快被DPP-4滅活，限制其直接應(yīng)用。而GLP-1類似物的研發(fā)在保留了天然GLP-1的生理功能同時(shí)使其半衰期達(dá)到13h8，且不易被DPP-4降解，為臨床應(yīng)用創(chuàng)造了條件。臨床研究較多的GLP-1類似物有Liraglutide(利拉魯肽)、Exenatide(依克那肽)等。 對(duì)Liraglutide較深入的研究項(xiàng)目LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)研究證實(shí)Liraglutide單藥治療在HbA1c、空腹血糖（FPG）及餐后血糖（PPG）的降低值、達(dá)標(biāo)率均顯著優(yōu)于格列美脲組（P0.0001）6；單一口服降糖藥控制血糖不佳時(shí)，加用Liraglutide（Liraglutide 0.6、 1.2、 1.8mg每日1次加羅格列酮4mg或二甲雙胍）仍可明顯改善血糖控制，促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)；當(dāng)細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化，兩種降糖藥效果不理想者加Liraglutide治療，HbA1c、FPG或餐后90min血糖值與安慰劑比較有顯著改善（P均0.001），C肽水平及HOMA-B實(shí)驗(yàn)表明Liraglutide組細(xì)胞功能顯著改善（P0.05）6，且在兩種口服藥的基礎(chǔ)上應(yīng)用Liraglutide療效優(yōu)于甘精胰島素；接受Liraglutide治療者總膽固醇、LDL-C、FFA、TG、BNP、hsCRP均較基線顯著下降（P0.01）9，并對(duì)心血管和內(nèi)皮功能有明顯益處7。Liraglutide引起輕度低血糖發(fā)生率為0.03-1.9事件/患者/年。另一GLP-1類似物Exenatide(依克那肽)的臨床試驗(yàn)表明Exenatide與雙胍類和（或）磺脲類或雙胍和（或）TZD聯(lián)合治療2型糖尿病患者可改善血糖控制并減輕體重、細(xì)胞功能指標(biāo)得到持續(xù)改善。GLP-1R激動(dòng)劑有Exendin-4、艾塞那肽（Exenatide）。大量研究證明Exendin-4可以有效降低空腹血糖、負(fù)荷后血糖、HbA1c、及餐后血糖漂移引起的血糖波動(dòng)，并經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)Exendin-4治療反應(yīng)的持久性。其通過(guò)良好的控制血糖，減輕體重，從而減輕心血管并發(fā)癥5。首個(gè)人工合成的GLP-1受體激動(dòng)劑Exenatide：主要用于單用二甲雙胍、磺脲類以及二甲雙胍合用磺脲類降糖藥物治療后血糖仍控制不佳的TDM。Exenatide期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示可顯著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，顯著降低HbA1c水平，可恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌10，并顯示其降低體重及低血糖發(fā)生率低的特點(diǎn)。2.2 GLP-1降解酶抑制劑(DPP-4抑制劑)DPP-4抑制劑的主要作用在于減少GLP-1的降解，延長(zhǎng)其活性，使之持續(xù)分泌胰島素，并減少肝臟葡萄糖的合成，保護(hù)GLP-1和GIP。DPP-4抑制劑有西他列?。⊿itagliptin）、維格列?。╒ildagliptin）、Alogliptin（ALO）。研究證實(shí)DPP-4抑制劑單藥治療顯著降低空腹及餐后血糖、HbA1c，同時(shí)提高細(xì)胞的功能；研究顯示西他列汀與二甲雙胍、TZD合用在改善細(xì)胞功能均優(yōu)于后兩者單用組11，12 。維格列汀可迅速抑制血漿中的DPP-4活性，DPP-4抑制劑的持續(xù)時(shí)間具有劑量依賴性，口服50mg和100mg該藥后，12h內(nèi)DPP-4活性抑制分別達(dá)70%和90%。Alogliptin（ALO）是一種高選擇口服有效的特異性DPP-4抑制劑。Alogliptin無(wú)論單獨(dú)或與其他抗糖尿病藥合用都有效地降低PPG和HbA1c值13。Vildagliptin與胰島素、Alogliptin與胰島素聯(lián)用均能顯著降低糖化血紅蛋白，明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制水平10。DPP-4抑制劑使用過(guò)程中低血糖事件發(fā)生率較低，并具有良好的耐受性及安全性。已有研究表明DPP-4抑制劑對(duì)甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇有改善作用。3.應(yīng)用途徑多數(shù)制劑為靜脈或皮下注射途徑，新近研究GLP-1類似物及DPP-4抑制劑亦有口服制劑。4.不良反應(yīng)GLP-1類似物與GLP-1R激動(dòng)劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等，還有抑制食欲、頭痛，其中多數(shù)反應(yīng)均為短暫、輕微或可耐受的。DPP-4抑制劑最常報(bào)告的不良反應(yīng)是鼻塞、流涕以及咽喉痛、上呼吸道感染和頭痛。5應(yīng)用前景上述GLP-1相關(guān)制劑為糖尿病治療帶來(lái)新的希望，并在糖尿病前期、早期治療以及延緩或阻止2型糖尿病進(jìn)展應(yīng)用值得期待。參考文獻(xiàn)1 周智廣，陸祖謙型糖尿病胰島細(xì)胞功能衰竭及臨床治療策略糖尿病之友醫(yī)生版，2007，10：4-82 董榮娜，謝云。新診斷糖尿病及其臨床處理實(shí)用糖尿病雜志， 2007，4：3 侯志強(qiáng)，李宏亮，李光偉解讀Banting獎(jiǎng)演講藥品評(píng)價(jià)糖尿病專輯，2008，11：501-5024 王慧，李宏亮，李光偉人GLP-1類似物2型糖尿病治療新篇章藥品評(píng)價(jià)糖尿病專輯，2008，11：504-5055 張坤,王瑞英. Exendin-4與2型糖尿病心血管并發(fā)癥臨床薈萃,2009,24:2181-21836 單忠艷 GLP-1類似物在糖尿病治療中的應(yīng)用. 藥品評(píng)價(jià)糖尿病專輯，2009，12：500-5017 朱大龍.葡萄糖依賴性降糖GLP-1的降糖亮點(diǎn)藥品評(píng)價(jià)糖尿病專輯，.2009,11：446-4478 Deacon CF. Vascular Health and Risk Management , 2009，5：199-21192009 EASD poster number，76210杜佳梅.2型糖尿病治療的曙光艾塞那肽注射液（百泌達(dá)）中國(guó)上市會(huì)報(bào)道中國(guó)醫(yī)學(xué)論