2型糖尿病及口服降糖藥物的應用1

2型糖尿病及口服降糖藥的應用 陳洪立 目前，中國糖尿病患病人數(shù)居全球第二 印度 中國 美國 WHO, 1998. 心腦血管事件發(fā)病 糖尿病 火山未爆發(fā) 微血管病變 代謝毒性損傷 (神經病變 ) 大血管病變 糖尿病多種并發(fā)癥造成嚴重危害 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998; Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. IFH-Isolated Fasting Hyperglycemia I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose IFG+IGT IPH Isolated Post- Challenge Hyper- glycemia Isolated Impaired Glucose Tolerance FPG (mmol/L) OGTT 2小時血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 I-IGT 6.1 Euglycemia Combined Hyperglycemia 高血糖的診斷標準 ADA1 IDF2 HbA1c (%) 7.0 6.5 空腹 /餐前 5.0 7.2 mmol/l 90 130 mg/dl 6 mmol/l 110 mg/dl 餐后 10.0 mmol/l 180 mg/dl (峰值 ) 8 mmol/l 145 mg/dl (12 hr) ADA和 IDF最新指南中對全面控制血糖的目標 1Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 2IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 22 型糖尿病的發(fā)病機制型糖尿病的發(fā)病機制胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷高血糖高血糖肝糖輸出肝糖輸出增加增加葡萄糖攝取葡萄糖攝取減少減少胰島素 抵抗 胰島素 X葡萄糖攝取 減少 胰島素分泌 代償增加 細胞負荷 增加 生活方式 和環(huán)境因素 糖耐量正常 (NGT) 胰島功能正常 足夠的 胰島素分泌 糖耐量異常 進展為 2型糖尿病 胰島功能缺陷 胰島素分泌不足 胰島功能缺陷和胰島素抵抗共同導致 2型糖尿病 胰島素抵抗 肝糖產生 胰島素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 糖尿病 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變 糖尿病發(fā)生 NGT 內皮細胞 氧化應激 LDL氧化 抗氧化劑消耗 VIIa 因子活化 高甘油三酯血癥 早餐 午餐 晚餐 高血糖 動脈粥樣硬化 內皮細胞功能受損 餐后高血糖加重內皮功能失調 促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進展 血糖波動越大，糖尿病患者生存率越低 M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 波動性血糖對死亡率的影響大于單純高血糖 血糖變異是心血管事件病死率的預測因子 全面控制血糖長期達標 糖尿病治療的首要目標 目前的糖尿病治療往往不能有效控制血糖 1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:9097. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 美國 (NHANES)3 HbA1c 7% 37% 63% 歐洲 (CODE-2)4 HbA1c 6.5% 31% 69% 加拿大 (DICE)2 HbA1c 7% 51% 49% 中國 (CODIC-1)1 HbA1c 6.5% 25% 75% 最大限度地 保護和恢復 細胞功能 最大限度地 減少低血糖危險 最大比率的糖尿病患者 血糖全面、長期達標 2型糖尿病的藥物治療類型 口服降糖藥物 以口服降糖藥物為主，輔以基礎胰島素治療 以胰島素治療為主，輔以口服降糖藥物治療 口服降糖藥的種類 (那格列奈 ， 瑞格列奈 ) 磺脲類 胰腺 胰島素分泌受損 葡萄糖 糖苷酶抑制劑 高血糖 HGP 肝臟 葡萄糖攝取 肌肉脂肪 二甲雙胍 胰島素增敏劑 二甲雙胍 胰島素增敏劑 口服降糖藥的分類 磺脲類 ： D860、 格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等 格列奈 類 ： 那格列奈、瑞格列奈 雙胍類 ： 二甲雙胍、苯乙雙胍等 葡萄糖苷酶抑制劑 ： 拜糖平、倍欣 噻唑烷二酮類 ： 羅格列酮、吡格列酮 中藥 ： 金芪降糖片 磺脲類藥物作用 機制 能促進胰島 細胞分泌和釋放胰島素。 增加外圍靶細胞胰島素受體數(shù)量和胰島素與受體的親和力。 加強胰島素介導的外圍組織對葡萄糖的攝取和利用。 減少肝臟對胰島素的清除率，增加外圍組織中胰島素濃度。 抑制肝糖原變成葡萄糖釋放入血液，降低空腹血糖。 降低血小板聚集與粘附作用，改善血糖度和微循環(huán)，減少血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。 磺脲類藥物的適應癥 2型糖尿病，有胰島素分泌者 血糖，尤其是空腹血糖較高者 體重較輕或正常者 對外源胰島素抵抗者 磺脲類藥物的副作用 低血糖癥：最常見也最危險 (高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用 ) 體重增加：未及時調整飲食和運動者 消化道反應：偶見 皮膚過敏反應：不常見，較輕 血細胞減少：偶見 神經系統(tǒng)反應：頭暈、視力模糊等，少見 易通過胎盤，故禁用于妊娠婦女 傳統(tǒng)磺酰脲類藥物的弊端 不能有效再造胰島素的早相分泌，促胰島素分泌的峰值滯后 使 B細胞過度負荷 低血糖 可能是持續(xù)并嚴重的 體重增加 對于心臟缺血預適應的不良影響？ 非磺脲類促泌劑 那格列奈： D-苯丙氨酸衍生物 瑞格列奈：苯甲酸衍生物 與磺脲類藥物的結合位點不同 快進快出，模擬生理第一時相胰島素分泌 有效控制血糖飄移 適應癥：有胰島素分泌的 2型糖尿病 那格列奈（唐力） 代謝途徑：腎臟排泄 85%，腸道排泄 10% 半衰期： 1.5小時 起效迅速，與受體的結合時間只有兩秒，快速解離，作用短暫 達峰時間： 1小時內 劑量范圍： 60mg-360mg 模擬生理胰島素第一時相分泌 主要經 P450 CYP2C9代謝 與血漿蛋白的結合大于 98% ，組織蓄積少 低血糖反應少 不足：作用時間短，對空腹血糖影響小 雙胍類降糖藥：作用機制 抑制食欲及腸道對葡萄糖的吸收 加強外周組織攝取葡萄糖 抑制糖異生，抑制肝糖輸出 不刺激胰島素分泌，但能增強胰島素與受體的結合，即具有胰島素增敏作用 雙胍類降糖藥：適用對象 各型糖尿病，食欲較好者 體重較重者 無明顯肝腎功能損害者 最大用量： 1500-2000mg 餐前、餐后或睡前服用 二甲雙胍 代謝途徑： 90%腎臟 半衰期： 1.7-4.5小時 作用維持時間 :12小時 劑量范圍 :0.5-2.0g 慎用 :血肌酐 1.5mg/dl 雙胍類降糖藥：副作用 消化道反應：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等 乳酸酸中毒：降糖靈多見 葡萄糖苷酶抑制劑：作用機制 在腸道內吸收很少，能在小腸絨毛上競爭性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖酶活性，延緩糖的吸收，主要降低餐后血糖，同時緩解餐后高胰島素血癥 與第一口主食嚼服 葡萄糖苷酶抑制劑：適用對象 各型糖尿病 餐后血糖較高者 經濟條件較好者 葡萄糖苷酶抑制劑：副作用 消化道癥狀：腹脹、排氣增多等 發(fā)生低血糖時，需要用葡萄糖糾正； 噻唑烷二酮類：作用機制 在多種水平降低機體胰島素抵抗，增強胰島素敏感性 不刺激胰島素分泌 增強組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪合成，減少肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸 噻唑烷二酮類：適用對象 胰島素抵抗較明顯者 肥胖的糖尿病患者 經濟條件較好者 噻唑烷二酮類：副作用 水腫 :單藥治療 3-5%發(fā)生水腫 ,與胰島素合用更顯著 充血性心力衰竭 體重增加 潛在的肝功能損害 降低空腹血糖的藥物 磺脲類長效：優(yōu)降糖、達美康、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪控釋片（瑞易寧）、緩釋片 短效磺脲類：糖適平、美吡達，時間睡前 二甲雙胍：睡前 其他一些藥物，輕微的作用 中、長效胰島素 降低餐后血糖的藥物 磺脲類，時間餐前 二甲雙胍，餐前 唐力，餐前 拜糖平，倍欣，餐時 文迪雅等，餐時 針對餐后血糖的治療：對癥還是對因？ 那格列奈 阿卡波糖 瑞格列奈 恢復第一時相 不能 部分 ？ 降低餐后血糖 能 能 降低餐后 FFA 可能 ？ 基礎餐時模式 不能 部分 ？ 低血糖風險 少 無 可能 胃腸道不良反應 少 常見 少 肝臟損害 無 有報道 少 使用原則（一）： 聯(lián)合應用 “一種藥加倍，不如兩種藥搭配 ” 六類降糖藥中的任何兩種均可聯(lián)合應用 同類口服降糖藥不宜合用 任何一類口服藥均可與胰島素合用 更早的治療達標 使聯(lián)用的幾種藥物劑量至最小，減少副作用 不同機制的口服降糖藥作用互補，療效協(xié)同 可延緩疾病的進展 早期聯(lián)合治療的潛在益處 使用原則（二）： 詳細了解病史 了解現(xiàn)狀：飲食、血糖、急性應激、慢性并發(fā)癥 診斷不明的一律不盲目用藥 有酮癥傾向及缺氧可能者慎用雙胍類，以防酮癥或乳酸酸中毒 有心、肺、腦血管、肝、腎疾病者慎用強效磺脲類或雙胍藥，以防低血糖或乳酸酸中毒 妊娠婦女禁用口服降糖藥 使用原則（三）： 用藥個體化 肥胖者宜選用不增加體重、不刺激胰島素分泌的藥物，如雙胍類和糖苷酶抑制劑，也可二者聯(lián)合；肥胖者多伴