注射劑的溶劑與附加劑.ppt

第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑 一 注射劑的溶劑 基本要求 注射劑的溶劑應(yīng)無(wú)菌 無(wú)熱原 性質(zhì)穩(wěn)定 溶解范圍較廣 安全無(wú)害 不影響藥物療效和質(zhì)量 注射劑所用溶劑一般分為水性溶劑和非水性溶劑 水性溶劑最常用的為注射用水 非水性溶劑常用的為注射用油及其他注射用溶劑 一 注射用水 GMP確定的制藥用水 包括 飲用水 純化水 是由飲用水經(jīng)蒸餾法 離子交換法 反滲透法或其它適宜方法制得的制藥用水 不含任何附加劑 純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑 稀釋劑或試驗(yàn)用水 也可作為中藥注射劑 滴眼劑等滅菌制劑或其他非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑及非滅菌制劑所用器具的精洗 但不得用于注射劑的配制與稀釋 注射用水 是純化水再經(jīng)蒸餾所制得的水 重蒸餾水 應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求 亦稱為無(wú)熱原水 注射用水可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑 直接接觸藥品的設(shè)備和容器具的最后清洗 也可作為配制滴眼劑的溶劑 無(wú)菌原料藥的精制 滅菌注射用水 是注射用水經(jīng)滅菌所制得的水 是無(wú)菌 無(wú)熱原的水 主要用于注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑 制藥用水的有關(guān)問(wèn)題 注射用水的質(zhì)量必須符合中國(guó)藥典現(xiàn)行版規(guī)定 應(yīng)為無(wú)色的澄明溶液 pH要求5 0 7 0 氨量小于0 00002 細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0 25EU mL 氯化物 硫酸鹽 鈣鹽 硝酸鹽 亞硝酸鹽 二氧化碳 易氧化物 不揮發(fā)物與重金屬及微生物限度檢查均應(yīng)符合規(guī)定 1 注射用水的質(zhì)量要求 注射用水的制備是用純化水經(jīng)蒸餾制得 目前生產(chǎn)上多采用多效式蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī) 注射用水必須在防止內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn) 儲(chǔ)存及分裝 為保證注射用水質(zhì)量 必須隨時(shí)監(jiān)測(cè)蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié) 定期清洗與消毒注射用水貯罐 輸送管道及輸送泵等設(shè)備 嚴(yán)防內(nèi)毒素產(chǎn)生 2 注射用水的制備方法 多效蒸餾水機(jī) 收集 應(yīng)采用帶有無(wú)菌過(guò)濾裝置的密閉系統(tǒng) 收集時(shí)初餾液應(yīng)棄去 經(jīng)檢查合格后方可收集 貯罐和輸送管路應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼及其他驗(yàn)證合格的材料 管路設(shè)計(jì)應(yīng)避免盲管和死角 儲(chǔ)存 80 以上保溫 65 以上保溫循環(huán)或4 以下無(wú)菌狀態(tài)存放 配制注射劑必須用新鮮注射用水 貯存不超過(guò)12小時(shí) 3 注射用水的收集 儲(chǔ)存 二 注射用油 注射用油有芝麻油 大豆油 茶油等植物油 主要使用的是供注射用的大豆油 其質(zhì)量要求應(yīng)符合中國(guó)藥典現(xiàn)行版中有關(guān)規(guī)定 應(yīng)為淡黃色澄明液體 無(wú)臭或幾乎無(wú)臭 酸值不大于0 1 碘值為126 140 皂化值為188 195 植物油的主要成分是 各種脂肪酸的甘油酯 在貯存時(shí) 與空氣 光線較長(zhǎng)時(shí)間接觸 往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化 產(chǎn)生特異的刺激性臭味 稱為酸敗 其分解產(chǎn)物如醛類 酮類和脂肪酸等 注射用油應(yīng)貯于密閉潔凈容器中 避免日光 空氣接觸 還可考慮加入沒(méi)食子酸丙酯 生育酚等抗氧劑 酸值 油中游離脂肪酸的多少 酸值高質(zhì)量差 也可以看出酸敗的程度 碘值 油中不飽和鍵的多少 碘值高 則不飽和鍵多 油易氧化 不適合注射用 皂化值 油中游離脂肪酸和成酯的脂肪酸的總量多少 可看出油的種類和純度 過(guò)氧化物 考慮到油脂氧化過(guò)程中 有生成過(guò)氧化物的可能性 故最好加以控制 注射劑的溶劑除注射用水和注射用油外 常因藥物特性的需要選擇其他溶劑或采用復(fù)合溶劑 常用的有 1 親水性非水溶劑2 親油性非水溶劑 三 其他注射用溶劑 各種非水溶劑均應(yīng)符合注射用規(guī)格 不能用化學(xué)試劑代替 1 親水性非水溶劑 有乙醇 甘油 1 2 丙二醇 聚乙二醇300 polyethyleneglycol300 PEG300 聚乙二醇400 PEG400 等 1 乙醇毒性 對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1 97g kg 皮下注射為8 28g kg 采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50 如氫化可的松注射液 可供肌肉或靜脈注射 但濃度超過(guò)10 肌內(nèi)注射就有疼痛感 2 甘油 毒性 對(duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml kg 肌內(nèi)注射6ml kg 大白鼠靜脈注射LD50為5 6g kg 由于黏度 刺激性等原因不能單獨(dú)做注射溶劑用 常與乙醇 丙二醇 水等混合應(yīng)用 常用濃度一般為1 50 3 丙二醇毒性 小鼠腹腔注射的LD50為9 7g kg 皮下注射LD50為18 5g kg 靜脈注射LD50為5 8g kg 能溶解多種揮發(fā)油 溶解范圍較廣 可供肌內(nèi) 靜脈等給藥 采用丙二醇為溶劑如 苯妥英鈉注射液 注射用溶劑或復(fù)合溶劑常用量為10 60 4 聚乙二醇 PEG 可用PEG300 400 此數(shù)字表示平均分子量 作注射用溶劑 毒性 PEG400小白鼠腹腔注射LD50為4 2g kg 未見(jiàn)持久的損害 因此更常用 無(wú)色略有微臭液體 能與水 乙醇相混合 化學(xué)性穩(wěn)定 常作注射用溶劑 如噻替派注射液 2 親油性非水溶劑 常用的有苯甲酸芐酯 二甲基亞砜 油酸乙酯和豆蔻酸丙酯等 1 苯甲酸芐酯無(wú)色油狀或結(jié)晶 不溶于水和甘油 能與乙醇 95 脂肪油相混溶 如二巰基丙醇油注射液 苯甲酸芐酯不僅可以作為溶劑 還有助溶作用 而且能夠增加二巰基丙醇的穩(wěn)定性 2 油酸乙酯淺黃色油狀液體 能與脂肪油混溶 性質(zhì)與脂肪油相似而黏度較小 貯藏會(huì)變色 故常加抗氧劑 二 注射劑的附加劑 配制注射劑時(shí) 可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑 如滲透壓調(diào)節(jié)劑 pH調(diào)節(jié)劑 增溶劑 助溶劑 抗氧劑 抑菌劑 乳化劑 助懸劑等 所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效 避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾 使用濃度不得引起毒性或過(guò)度的刺激 一 pH調(diào)節(jié)劑 注射劑需調(diào)節(jié)pH在適宜范圍 一方面保證藥物的穩(wěn)定性 溶解性 另一方面保證用藥的安全性 減少注射時(shí)的刺激性 一般對(duì)肌內(nèi)和皮下注射的注射液及小劑量的靜脈注射液 要求其pH在4 9之間 大劑量的靜脈注射液原則上要求盡可能接近正常人血液的pH 椎管注射液的pH應(yīng)接近7 4 常用的pH調(diào)節(jié)劑有鹽酸 氫氧化鈉 碳酸氫鈉和磷酸鹽緩沖對(duì) 醋酸鹽緩沖對(duì) 酒石酸鹽緩沖對(duì)等 二 抑菌劑 凡采用多劑量包裝的注射液 低溫滅菌或其他滅菌效果不可靠方法制備的注射液 可加入適宜的抑菌劑 靜脈與腦池內(nèi) 硬膜外 椎管內(nèi)用的注射液均不得添加抑菌劑 除另有規(guī)定外 一次注射量超過(guò)15mL的注射液也不得加入抑菌劑 抑菌劑的用量應(yīng)能抑制注射液中微生物的生長(zhǎng) 加有抑菌劑的注射液 仍應(yīng)用適宜的方法滅菌 常用的抑菌劑及其濃度 g mL 0 5 苯酚 0 3 甲酚 0 5 三氯叔丁醇等 另外還有其他抑菌劑 如苯甲醇 硫柳汞 羥苯酯類等 加有抑菌劑的注射劑 按藥品管理法規(guī)規(guī)定應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明所加抑菌劑的名稱和濃度 三 抗氧劑 為延緩或防止注射劑中藥物的氧化 在配制注射劑時(shí)可加入抗氧劑 金屬螯合劑 EDTA 2Na 及惰性氣體 常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸鈉 適于偏堿性藥液 亞硫酸氫鈉 適于偏酸性藥液 焦亞硫酸氫鈉 適于偏酸性藥液 硫代硫酸鈉 適于偏堿性藥液 等 一般濃度為0 1 0 2 油溶性抗氧劑有維生素E 焦性沒(méi)食子酸酯等 惰性氣體可填充CO2或N2等 首選N2 因CO2能改變有些藥液的pH 且易使安瓿破裂 四 滲透壓調(diào)節(jié)劑 兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開(kāi) 這種半透膜只許溶劑透過(guò)而溶質(zhì)不能透過(guò) 純?nèi)軇牡蜐舛热芤合蚋邼舛热芤恨D(zhuǎn)移 這種促使溶劑轉(zhuǎn)移的力就是滲透壓 高濃度溶液的滲透壓大 即它對(duì)溶劑的吸引能力大 1 有關(guān)滲透壓的基本概念 在半透膜的右側(cè)為純?nèi)軇?水 左側(cè)為溶液 純?nèi)軇┓肿觿t可以自由通過(guò)半透膜 而藥物分子 或NaCl質(zhì)點(diǎn) 不能通過(guò) 結(jié)果在半透膜的兩側(cè)將產(chǎn)生一個(gè)壓力差 這就是溶液的滲透壓 osmoticpressure 半透膜 純?nèi)軇?藥物溶液 滲透壓的示意圖 P 對(duì)于靜脈注射 著眼對(duì)紅細(xì)胞的影響 認(rèn)為紅細(xì)胞膜為一半透膜 如果注射液的滲透壓過(guò)低時(shí) 水分子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi) 使紅細(xì)胞脹破 導(dǎo)致溶血 大量注入這類低滲溶液 將使人感到頭脹 胸悶 嚴(yán)重的可發(fā)生麻木 寒戰(zhàn) 高燒 尿中出現(xiàn)血紅蛋白 當(dāng)靜脈注入高滲溶液時(shí) 紅細(xì)胞內(nèi)水分滲出而出現(xiàn)紅細(xì)胞萎縮 但只要注射速度緩慢 量不大 血液可自行調(diào)節(jié)使?jié)B透壓很快恢復(fù)正常 所以不致發(fā)生不良嚴(yán)重影響 因此 輸液必須調(diào)節(jié)其等滲性 在設(shè)計(jì)輸液配方時(shí) 除甘露醇等臨床特殊要求具有較高滲透壓的輸液外 一般輸液都要求具有等滲性 臨床上尤其不能使用低滲輸液 2 注射劑對(duì)滲透壓的要求 如果注射液滲透壓過(guò)高或過(guò)低時(shí) 肌肉注射也能產(chǎn)生刺激性 且影響吸收 脊椎腔內(nèi)注射 由于易受滲透壓的影響 必須調(diào)至等滲 按我國(guó)相關(guān)規(guī)定 對(duì)靜脈輸液 營(yíng)養(yǎng)液 電解質(zhì)或滲透利尿藥 如甘露醇注射液 應(yīng)在標(biāo)簽上注明溶液的滲透壓摩爾濃度 以供臨床醫(yī)生參考 等滲溶液 Iso osmoticsolution 是指滲透壓與血漿相等的溶液 因?yàn)闈B透壓是溶液的依數(shù)性之一 可用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法求得 因而等滲是個(gè)物理化學(xué)概念 但是 根據(jù)這個(gè)概念計(jì)算出的某些藥物 如甘油 丙二醇 鹽酸普魯卡因 尿素等 的等滲溶液 會(huì)發(fā)生不同程度的溶血現(xiàn)象 因而人們提出了等張溶液的概念 等張溶液 Isotonicsolution 是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液 亦即 紅細(xì)胞在其中保持正常大小的溶液 在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變 更不會(huì)發(fā)生溶血 所以等張是個(gè)生物學(xué)概念 3 等滲溶液與等張溶液 由于等滲和等張溶液的定義不同 等滲溶液不一定等張 等張溶液不一定等滲 紅細(xì)胞膜對(duì)于許多藥物的水溶液來(lái)說(shuō)可視為理想的半透膜 即它只能讓溶劑分子出入 而不讓溶質(zhì)分子通過(guò) 因此 許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近 如0 9 氯化鈉溶液 既是等滲溶液又是等張溶液 但有些藥物如鹽酸普魯卡因 甘油 尿素等 紅細(xì)胞膜就不能看做理想的半透膜 因它們能迅速自由地通過(guò)細(xì)胞膜 同時(shí)促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞 使紅細(xì)胞脹大破裂 引起溶血 為避免溶血的發(fā)生 注射劑中應(yīng)加入一定量的滲透壓調(diào)節(jié)劑 常用氯化鈉 葡萄糖 原理 冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓 人的血漿與淚液的冰點(diǎn)均為 0 52 根據(jù)物理化學(xué)原理 任何溶液其冰點(diǎn)降至 0 52 即與血漿等滲 計(jì)算公式 1 冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法 4 等滲調(diào)節(jié)計(jì)算方法 W 配制100mL等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的量 g a 未調(diào)節(jié)的藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù) 若溶液中含有 兩種或兩種以上物質(zhì)時(shí) 則為各物質(zhì)冰點(diǎn)降低值的總和 b 1 g mL 等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù) 例1 用氯化鈉配制100ml等滲溶液 問(wèn)需要多少氯化鈉 解 從表中查得 1 氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低值為0 58 設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X 則 1 X 0 58 0 52 解之得 X 0 9 即配制100ml的等滲氯化鈉溶液需0 9g氯化鈉 因此 臨床上將0 9 氯化鈉溶液稱為等滲溶液 練習(xí) 用無(wú)水葡萄糖配制100ml等滲溶液 問(wèn)需要多少葡萄糖 例2 配制100ml2 鹽酸普魯卡因溶液 需要加多少氯化鈉 使成等滲溶液 查表 a 0 12 2 0 24 b 0 58 代入上式 答 需加入氯化鈉0 48g 可使100ml2 的鹽酸普魯卡因溶液成為等滲溶液 原理 與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量 用E表示 計(jì)算公式 2 氯化鈉等滲當(dāng)量法 4 等滲調(diào)節(jié)計(jì)算方法 X 配成V毫升的等滲溶液需加的氯化鈉量 g V 欲配制溶液的體積 mL E 藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量 可查表或測(cè)定 W 配液用藥物的重量 g 例2 配制100ml2 鹽酸普魯卡因溶液 需要加多少氯化鈉