基因與疾病.pptx

基因與疾病 第十組 基因 基因 遺傳因子 是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ) 最少構(gòu)成生命需要382個(gè)基因 是DNA或RNA分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列 基因通過(guò)復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代 使后代出現(xiàn)與親代相似的性狀 也通過(guò)突變改變這自身的締合特性 儲(chǔ)存著生命孕育 生長(zhǎng) 凋亡過(guò)程的全部信息 通過(guò)復(fù)制 表達(dá) 修復(fù) 突變 完成生命繁衍 細(xì)胞分裂和蛋白質(zhì)合成等重要生理過(guò)程 生物體的生 長(zhǎng) 病 老 死等一切生命現(xiàn)象都與基因有關(guān) 它也是決定生命健康的內(nèi)在因素 基因 基因有兩個(gè)特點(diǎn) 一是能忠實(shí)地復(fù)制自己 以保持生物的基本特征 二是基因能夠 突變 突變絕大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致疾病 另外的一小部分是非致病突變 非致病突變給自然選擇帶來(lái)了原始材料 使生物可以在自然選擇中被選擇出最適合自然的個(gè)體 人體基因組圖譜好比是一張能說(shuō)明構(gòu)成每個(gè)人體細(xì)胞脫氧核糖核酸 DNA 的30億個(gè)堿基對(duì)精確排列的 地圖 科學(xué)家們認(rèn)為 通過(guò)對(duì)每一個(gè)基因的測(cè)定 人們將能夠找到新的方法來(lái)治療和預(yù)防許多疾病 如癌癥和心臟病等 該圖非常形象地把基因家族的基因片段描繪出來(lái) DNA 基因與疾病的關(guān)系 人的疾病和基因又有什么關(guān)聯(lián)呢 人生病有各種各樣的因素 但不外乎于內(nèi)因和外因兩類(lèi) 內(nèi)在的因素最根本的就是基因 現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究表明 所有的疾病或多或少都和基因有一些關(guān)聯(lián) 主要是由于基因的改變 突變和表達(dá)的改變?cè)斐傻?所以說(shuō)為什么人會(huì)生病看來(lái)是個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題 其實(shí)卻是目前我們醫(yī)學(xué)遺傳研究學(xué)中最基本的問(wèn)題 一般來(lái)講 人體內(nèi)大約有四萬(wàn)個(gè)基因 但不是說(shuō)每個(gè)基因都是正常的 有些是有缺陷的 而這些有缺陷的基因往往成為致病基因 目前 一般來(lái)說(shuō)看上去正常的 沒(méi)有病的健康人 他身上都帶有5個(gè)至6個(gè)致病基因 只不過(guò)他身體內(nèi)還有一套正常的基因代替致病基因在起作用 因而致病基因沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái) 基因病 以基因組學(xué)為基礎(chǔ) 從疾病和健康的角度考慮 人類(lèi)的疾病直接或間接與基因有關(guān) 如所有的遺傳病 都是由于基因結(jié)構(gòu)異?；蚧虮磉_(dá)異常所引起的 有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果 如吸煙引起肺癌 因此有基因病之稱(chēng) 根據(jù)這個(gè)概念 人類(lèi)疾病大致分為以下三類(lèi) 1 單基因遺傳病 單基因遺傳病是指受一對(duì)等位基因控制的遺傳病 有6600多種 并且每年在以10 50種的速度遞增 單基因遺傳病已經(jīng)對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了較大的威脅 較常見(jiàn)的有紅綠色盲 血友病 白化病等 根據(jù)致病基因所在染色體的種類(lèi) 通常又可分五類(lèi) 一 常染色體顯性遺傳病二 常染色體隱性遺傳病三 X染色體顯性遺傳病四 X染色體隱性遺傳病五 Y染色體遺傳病 一 常染色體顯性遺傳病 致病基因?yàn)轱@性并且位于常染色體上 等位基因之一突變 雜合狀態(tài)下即可發(fā)病 致病基因可以是生殖細(xì)胞發(fā)生突變而新產(chǎn)生 也可以是由雙親任何一方遺傳而來(lái)的 此種患者的子女發(fā)病的概率相同 均為1 2 此種患者的異常性狀表達(dá)程度可不盡相同 常見(jiàn)常染色體顯性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn)1 多指 趾 并指 趾 臨床表現(xiàn) 5指 趾 之外多生1 2指 趾 有的僅為一團(tuán)軟組織 無(wú)關(guān)節(jié)及韌帶 也有的有骨組織 2 珠蛋白生成障礙性貧血 病因 珠蛋白肽鏈合成不足或缺失 臨床表現(xiàn) 貧血 3 多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉 病因 息肉大小不等 可有蒂 也可以是廣底的 分布在下段結(jié)腸或全部結(jié)腸 臨床表現(xiàn) 便血 常有腹痛 腹瀉 4 多囊腎 病因 腎實(shí)質(zhì)形成大小不等的囊泡 多為雙側(cè) 臨床表現(xiàn) 腹痛 血尿 腹部有腫塊 高血壓和腎功能衰竭 5 先天性軟骨發(fā)育不全 病因 長(zhǎng)骨干骺端軟骨細(xì)胞形成障礙 軟骨內(nèi)成骨變粗 影響骨的長(zhǎng)度 但骨膜下成骨不受影響 臨床表現(xiàn) 四肢粗短 軀干相對(duì)長(zhǎng) 垂手不過(guò)髖關(guān)節(jié) 手指短粗 各指平齊 頭圍較大 前額前突出 馬鞍型鼻梁 下頦前突 腰椎明顯前突 臀部后凸 6 先天性成骨發(fā)育不全 臨床表現(xiàn) 以骨骼易折 鞏膜藍(lán)色 耳聾為主要特點(diǎn) 7 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 臨床表現(xiàn) 視力消失 瞳孔呈黃白色 發(fā)展可引起青光眼 眼球突出 常染色體顯性遺傳方式 二 常染色體隱性遺傳病 致病基因?yàn)殡[性并且位于常染色體上 基因性狀是隱性的 即只有純合子時(shí)才顯示病狀 此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者 故多見(jiàn)于近親婚配者的子女 子代有1 4的概率患病 子女患病概率均等 許多遺傳代謝異常的疾病 屬常染色體隱性遺傳病 按照 一基因 一個(gè)酶 或 一個(gè)順?lè)醋?一個(gè)多肽 的概念 這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常 來(lái)自各自編碼基因的異常 常見(jiàn)常染色體隱性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn)1 白化病 病因 黑色素細(xì)胞缺乏酪氨酸酶 不能使酪氨酸變成黑色素 臨床表現(xiàn) 毛發(fā)銀白色或淡黃色 虹膜或脈絡(luò)膜不含色素 因而虹膜和瞳孔呈藍(lán)或淺紅色 且畏光 部分有曲光不正 斜視及眼球震顫 少數(shù)患者智力低下 2 苯丙酮尿癥 肝臟中缺乏苯丙氨酸羥化酶 使苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸 只能變成苯丙酮酸 大量苯丙氨酸及苯丙酮酸累積在血和腦積液中 并隨尿排出 對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的傷害 并抑制產(chǎn)生黑色素的酪氨酸酶 致使患兒皮膚毛發(fā)色素淺 臨床表現(xiàn) 不同程度的智力低下 皮膚毛發(fā)色淺 尿有發(fā)霉臭味 發(fā)育遲緩 3 半乳糖血癥 病因 由于 1 磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏 使半乳糖代謝被阻斷 而積聚在血 尿 組織內(nèi) 對(duì)細(xì)胞有損害 主要侵害肝 腎 腦及晶狀體 臨床表現(xiàn) 嬰兒出生數(shù)周后出現(xiàn)體重不增 嘔吐 腹瀉 腹水等癥狀 可出現(xiàn)低血糖性驚厥 白內(nèi)障 智力低下等 4 粘多糖病 病因 粘多糖類(lèi)代謝的先天性障礙 各種組織細(xì)胞內(nèi)積存大量的粘多糖 形成大泡 臨床表現(xiàn) 出生時(shí)正常 6個(gè)月到2歲時(shí)開(kāi)始發(fā)育遲緩 可有智力及語(yǔ)言落后 表情呆板 皮膚略厚 似粘液水腫 可有骨關(guān)節(jié)多處畸形 5 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 病因 腎上腺皮質(zhì)合成過(guò)程中的各種酶缺乏 臨床表現(xiàn) 女性患者男性化 嚴(yán)重者可呈兩性畸形 男性患者外生殖器畸形 假性性早熟 可合并高血壓 低血鉀等癥狀 常染色體隱性遺傳方式 三 X染色體顯性遺傳病 X染色體顯性遺傳病病種較少 有抗維生素D性佝僂病等 這類(lèi)病女性發(fā)病率高 這是由于女性有兩條X染色體 獲得這一顯性致病基因的概率高之故 但病情較男性輕 男性患者病情重 他的全部女兒都將患病 常見(jiàn)X染色體顯性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn)1 抗維生素D佝僂病 病因 甲狀腺功能不足 影響體內(nèi)磷 血鈣的代謝過(guò)程 致使血磷降低 且維生素D治療效果不好 臨床表現(xiàn)為 身材矮小 可伴佝僂病和骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn) 2 家族性遺傳性腎炎 病因 腎小管發(fā)育異常 集合管比常人分支少 呈囊狀 遠(yuǎn)曲小管薄 但近曲小管變化輕 臨床表現(xiàn)為 慢性進(jìn)行性腎炎 反復(fù)發(fā)作性血尿 1 3 1 2患者伴神經(jīng)性耳聾 X染色體顯性遺傳方式 常見(jiàn)X伴性隱性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn)1 血友病A 病因 血漿中抗血友病球蛋白減少 AHG即第 因子凝血時(shí)間延長(zhǎng) 臨床表現(xiàn) 輕微創(chuàng)傷即出血不止 不出血時(shí)與常人無(wú)異 2 血友病B 病因 血漿中缺乏凝血酶成份PTC 即第 因子 臨床表現(xiàn)同血友病A 3 色盲 臨床表現(xiàn) 全色盲對(duì)所有顏色看成無(wú)色 紅綠色盲為不能區(qū)別紅色和綠色 4 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 病因 為原發(fā)性橫紋肌變性并進(jìn)行性發(fā)展 臨床表現(xiàn) 初為行走笨拙 易跌到 登梯及起立時(shí)有困難 從仰臥到起立必須先俯臥 雙手撐地 再用兩手扶小腿 大腿才能站起 進(jìn)行性肌肉萎縮 但一般不累及面部及手部肌肉 X染色體隱性遺傳方式 五 Y染色體遺傳病 這類(lèi)遺傳病的致病基因位于Y染色體上 X染色體上沒(méi)有與之相對(duì)應(yīng)的基因 所以這些基因只能隨Y染色體傳遞 由父?jìng)髯?子傳孫 如此世代相傳 因此 被稱(chēng)為 全男性遺傳 常見(jiàn)Y染色體遺傳病有人類(lèi)外耳道多毛癥 鴨蹼病 箭豬病等 2 多基因遺傳病 多基因遺傳病是遺傳信息通過(guò)兩對(duì)以上致病基因的累積效應(yīng)所致的遺傳病 其遺傳效應(yīng)較多地受環(huán)境因素的影響 與單基因遺傳病相比 多基因遺傳病不是只由遺傳因素決定 而是遺傳因素與環(huán)境因素共同起作用 且一般有家族性?xún)A向 常見(jiàn)的多基因遺傳病種 如先天性心臟病 小兒精神分裂癥 家族性智力低下 脊柱裂 無(wú)腦兒 少年型糖尿病 先天性肥大性幽門(mén)狹窄 消化性潰瘍 冠心病 重度肌無(wú)力 先天性巨結(jié)腸 氣道食道瘺 先天性腭裂 先天性髖脫位 先天性食道閉鎖 馬蹄內(nèi)翻足 原發(fā)性癲癇 躁狂抑郁精神病 尿道下裂 先天性哮喘 睪丸下降不全 腦積水 原發(fā)性高血壓 冠心病等 基因型疾病對(duì)人類(lèi)生活的影響 人類(lèi)基因型疾病嚴(yán)重危害著人類(lèi)的遺傳物質(zhì) 基因 給家庭帶來(lái)不應(yīng)有的負(fù)擔(dān)和不幸 我國(guó)人類(lèi)遺傳病的概況 我國(guó)大約有20 25 的人中有各種基因疾病 1 我國(guó)的新生兒中 約1 3 有嚴(yán)重的出生缺陷或先天畸形 估計(jì)其中70 80 涉及遺傳因素2 自然流產(chǎn) spontaneousabortion 約占全部妊娠的7 其中約有50 是染色體畸變所造成的3 出生后 由于攜帶的致病基因的表達(dá)還可能出現(xiàn)各種遺傳病 每個(gè)人一生中約3 5 的可能性患某種遺傳病4 我國(guó)城市中兒童死亡的原因中 遺傳病 先天畸形和惡性腫瘤是第1位 農(nóng)村中 這種死因占兒童死亡原因的第2位5 在兒童醫(yī)院中 住院病兒約有1 4 1 3是患有與遺傳有關(guān)的疾病6 如果從人群中的患病率來(lái)估計(jì) 人群中約有20 25 的人患某種遺傳病7 體細(xì)胞遺傳病中的惡性腫瘤構(gòu)成我國(guó)不同地區(qū)人群中死亡原因的第一位或第二位8 智力低下或智能發(fā)育不全 MR 在我國(guó)的發(fā)生率約為2 2 其中1 3以上有多基因 單基因或染色體改變的遺傳基礎(chǔ)9 據(jù)估計(jì) 每個(gè)人都是5 6種有害基因的攜帶者 這稱(chēng)為遺傳負(fù)荷 geneticload 基因型疾病往往能夠通過(guò)遺傳來(lái)傳給下一代 因此 產(chǎn)生了優(yōu)生的概念 英國(guó)學(xué)者高爾頓在1883年首先提出了 優(yōu)生學(xué) 一詞 就是應(yīng)用遺傳學(xué)原理改善人類(lèi)基因素質(zhì)的科學(xué) 優(yōu)生就是讓每個(gè)家庭生育出健康的孩子 減少基因型疾病的產(chǎn)生 我國(guó)目前實(shí)行的計(jì)劃生育政策 對(duì)于人口增長(zhǎng) 提高人民健康水平和生活水平有著十分重要的意義 在控制人口增長(zhǎng)的同時(shí) 進(jìn)一步提高了人口的素質(zhì) 我們必須看到 我國(guó)人口的身體素質(zhì)與一些發(fā)達(dá)國(guó)家相比 在嬰兒死亡率 平均壽命等各項(xiàng)指標(biāo)方面還存在著差距 我們必須認(rèn)真執(zhí)行我國(guó)的人口政策 為了減少基因型疾病 我們需要執(zhí)行優(yōu)生的措施 1 禁止近親結(jié)婚近親結(jié)婚會(huì)提高基因型疾病的發(fā)病率 我國(guó)婚姻法規(guī)定 直系血親和三代以?xún)?nèi)的旁系血親禁止結(jié)婚 近親主要是指直系血親和三代以?xún)?nèi)的旁系血親 直系血親為直接血緣關(guān)系的親屬 即生育自己和自己所生的上下各代親屬 旁系血親為直系血親以外 在血緣上同出一緣的親屬 2 進(jìn)行遺傳咨詢(xún) 遺傳咨詢(xún)又叫 遺傳商談 或 遺傳勸導(dǎo) 主要包括以下內(nèi)容和步驟1 醫(yī)生對(duì)咨詢(xún)對(duì)象和有關(guān)的家庭成員進(jìn)行身體檢查 并且詳細(xì)了解家庭病史 在此基礎(chǔ)上做出診斷 如咨詢(xún)對(duì)象或家庭是否患有某種遺傳性基因疾病 2分析遺傳病的傳遞方式 也就是判斷出是什么類(lèi)型的遺傳病 3推算出后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率 4 向咨詢(xún)對(duì)象提出防治這種基因型遺傳病的對(duì)策 方法和建議 如終止妊娠 進(jìn)行產(chǎn)前診斷等 并且解答咨詢(xún)對(duì)象提出的各種問(wèn)題 3 適齡生育 女子最適合生育的年齡一般是24 29歲 由于女子的自身發(fā)育要到24 25歲才能完成 因此 過(guò)早生育對(duì)母子健康都不利 統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明 20歲以下的婦女所生的子女中 各種基因型遺傳病的發(fā)病率要比24 34歲的婦女所生的子女的發(fā)病率高出50 但是婦女過(guò)晚生育也不利于優(yōu)生 例如 40歲以上的婦女所生的子女中 21三體綜合征患兒的發(fā)病率 要比24到34歲的婦女所生的發(fā)病率高出10倍 適齡生育對(duì)于預(yù)防基因型遺傳病具有重要的意義 產(chǎn)前診斷是指在出生前對(duì)胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài) 是否患有疾病等方面進(jìn)行檢測(cè)診斷 從而掌握先機(jī) 對(duì)可治性疾病 選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行宮內(nèi)治療 對(duì)于不可治療性疾病 能夠做到知情選擇 4 產(chǎn)前診斷 廣義的產(chǎn)前診斷對(duì)象包括 反復(fù)早孕期自然流產(chǎn) 既往出生缺陷病史 家族分子遺傳病史 神經(jīng)管缺陷家族史 妊娠合并1型糖尿病 高血壓 癲癇 哮喘 曾暴露于藥物 病毒 環(huán)境危害 父母近親 遺傳病基因治療 遺傳病基因治療技術(shù)的原理 是把具有正常功能的基因 通過(guò)特殊的基因載體 如病毒 或機(jī)械性方法 如微量注射 引入患某種遺傳病的患者細(xì)胞內(nèi) 達(dá)到根治遺傳病的目的 基因治療可以分為兩類(lèi) 一是體細(xì)胞基因治療 二是生殖細(xì)胞基因治療 前者較易于進(jìn)行 后者則技術(shù)上較為復(fù)雜 并且關(guān)系到倫理問(wèn)題 目前基本沒(méi)有在人體上進(jìn)行 基因治療的基本要求 在試驗(yàn)動(dòng)物中證明所插入的基因能正確進(jìn)入靶細(xì)胞中插入的基因能夠存留在靶細(xì)胞中并且發(fā)揮作用基因表達(dá)的水平適當(dāng) 并且受機(jī)體控制對(duì)細(xì)胞無(wú)損害 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 SCID 遺傳病基因治療技術(shù)現(xiàn)狀 許多人贊同的體細(xì)胞療法 但毫不猶豫地懷疑允許種系基因療法可能會(huì)帶來(lái)對(duì)未來(lái)不可預(yù)見(jiàn)的影響 也有人認(rèn)為 經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)控和保障 種系基因療法是一種迄今取得的進(jìn)展邏輯的延伸 道德上可以接受的程序 靶細(xì)胞選擇 轉(zhuǎn)基因治療中的靶細(xì)胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能保持相當(dāng)長(zhǎng)的壽命或者具有分裂能力的細(xì)胞 這樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效地 長(zhǎng)期地發(fā)揮 治療 作用 因此干細(xì)胞 前體細(xì)胞都是理想的轉(zhuǎn)基因治療靶細(xì)胞 以目前的觀點(diǎn)看 骨髓細(xì)胞是唯一滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)的靶細(xì)胞 而骨髓的抽取 體外培養(yǎng) 再植入等所涉及的技術(shù)都已成熟 另一方面 骨髓細(xì)胞還構(gòu)成了許多組織細(xì)胞 如單核巨噬細(xì)胞 的前體 因此 不僅一些涉及血液系統(tǒng)的疾病如ADA缺乏癥 即前文提到的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病SCID 珠蛋白生成障礙性貧血 鐮狀細(xì)胞貧血 CGD等的基因治療都以骨髓細(xì)胞作為靶細(xì)胞 而且一些非血液系統(tǒng)疾病如苯丙酮尿癥 溶酶體儲(chǔ)積病等也以此作為靶細(xì)胞 除了骨髓以外 肝細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 肌細(xì)胞也可作為靶細(xì)胞來(lái)研究或?qū)嵤┺D(zhuǎn)基因治療 載體選擇 目前用于轉(zhuǎn)基因的載體有許多 最常用的有質(zhì)粒 病毒載體 在選擇載體時(shí) 需要考慮的是載體對(duì)機(jī)體的毒性 載體所攜帶的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的效率 載體對(duì)靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率等 為了能夠攜帶一些較大的基因 如DNA基因 近年來(lái)也探索了一些用較大的質(zhì)粒 如人工酵母染色體 YAC 來(lái)實(shí)現(xiàn)大片段基因的轉(zhuǎn)染 目的基因的表達(dá) 目的基因的表達(dá)是基因治療的關(guān)鍵之一 為此 可運(yùn)用基因擴(kuò)增等方法適當(dāng)提高外源基因在細(xì)胞中的拷貝數(shù) 在重組病毒上連接啟動(dòng)子或增強(qiáng)子等基因表達(dá)的控制信號(hào) 使整合在宿主基因組中的新基因高效表達(dá) 產(chǎn)生所需的某種蛋白質(zhì) 轉(zhuǎn)基因過(guò)程中注意事項(xiàng) 必須考慮到被轉(zhuǎn)基因在靶細(xì)胞中具有適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)效率 盡管在某些遺傳病 正