線粒體腦肌病PPT.ppt

線粒體腦肌病 MELAS型 卒中樣發(fā)作伴高乳酸血癥 概念 是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙 使ATP生成不足而引起的肌肉及神經(jīng)系統(tǒng)病變的代謝性疾病 病因病機(jī) 線粒體DNA發(fā)生突變 使編碼線粒體在氧化代謝過程中所必需的酶或載體發(fā)生障礙 糖原和脂肪酸等不能被充分利用 產(chǎn)生足夠的ATP 維持細(xì)胞的正常生理功能 而導(dǎo)致疾病的發(fā)生 生理病理 多系統(tǒng)損害 以腦 骨骼肌 心肌等能量需求較大的器官受累為多見 臨床表現(xiàn) 野生型和突變型mtDNA 異質(zhì)性 突變閾值起病方式核心癥狀 青少年起病 卒中樣發(fā)作 高乳酸血癥主要表現(xiàn) 反復(fù)頭痛 嘔吐 癲癇 聽力下降 運(yùn)動(dòng)不耐受等可合并 糖尿病 習(xí)慣性流產(chǎn) 心臟疾病發(fā)育 身材矮小 運(yùn)動(dòng)不耐受 學(xué)習(xí)成績差可有家族史急性發(fā)作 緩解 再發(fā)作 緩解 最終腦損傷的特點(diǎn) 輔助檢查 血生化1 乳酸 丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)陽性2 線粒體呼吸鏈復(fù)合酶降低3 血清CK LDH增高4 血?dú)夥治?代謝性酸中毒腰穿 常規(guī)生化一般正常 多有乳酸增高 影像學(xué)表現(xiàn) 有以下特點(diǎn) 病變部位 顳頂枕葉受累多見 層狀壞死 病變部位的轉(zhuǎn)移性 無明顯強(qiáng)化或僅見病灶區(qū)線樣強(qiáng)化 病灶可完全恢復(fù)也可遺留局部腦萎縮 影像學(xué)表現(xiàn) MRA 大動(dòng)脈多無異常 可見病灶側(cè)大血管遠(yuǎn)端有小血管增生MRS NAA峰降低 Cho峰降低 出現(xiàn)高聳倒置雙峰Lac 神經(jīng)電生理 腦電圖 廣泛慢波為主 伴有癇樣放電 中到重度異常肌電圖 肌源性 神經(jīng)源性或兩者均可見心電圖 可伴有傳導(dǎo)阻滯 預(yù)計(jì)綜合征 左室高壓等 病理活檢 肌肉活檢 肌肉活檢冷凍切片行酶組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)RRF 4 SSV 線粒體形態(tài)大小異常 結(jié)晶樣包涵體腦活檢 海綿樣壞死 膠質(zhì)細(xì)胞增生 線粒體基因檢測 Goto等證實(shí)約80 的MELAS患者基因?qū)W改變是mtDNA基因的A3243G的點(diǎn)突變 也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)T3271C點(diǎn)突變的MELAS患者 診斷 目前使用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)由Iizuka等提出 3 4為臨床診斷 4 4為確診 臨床有至少1次卒中樣發(fā)作 急性期在CT或MRI上可見與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶 腦脊液 血液乳酸升高 肌肉活檢使用MGT染色可見碎樣紅纖維 SDH染色可見強(qiáng)陽性血管 3243 鑒別診斷 病毒性腦炎 肌陣攣癲癇 腦血管病等 治療 補(bǔ)充能量 改善線粒體功能 大量維生素E B C族類ATP 輔酶Q10雞尾酒療法 種維生素 能量合劑 輔酶Q10 自由基清除劑等維生素B1 維生素B2 維生素C 維生素E 輔酶Q10 左卡尼汀 硫辛酸 精氨酸對癥治療 其他治療 飲食治療可減少內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生 高蛋白 髙碳水化合物 低脂飲食能代償受損的糖異生和減少脂肪的分解 藥物治療 可給予靜脈滴注ATP80 120mg及輔酶A100 200U 每日一次 持續(xù)10 20天 以后改為口服ATP 輔酶Q10和大量B族維生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低 左卡尼汀可以促進(jìn)脂類代謝 改善能量代謝 成人1 3g d 分2 3次口服 兒童50 100mg kg d 每曰最大劑量不超過3g 若血清肌酶譜明顯升高可選擇皮質(zhì)激素治療 對癲癇發(fā)作 顱壓增高 心臟病 糖尿病等進(jìn)行對癥治療 運(yùn)動(dòng)療法 括阻力和耐力訓(xùn)練 1 阻力訓(xùn)練理論基礎(chǔ)是基因漂移學(xué)說 當(dāng)mtDNA發(fā)生突變時(shí)就會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在 即異質(zhì)性 但mtDNA突變的比例必須超過一個(gè)閾值 才能發(fā)生病變 對肌肉特定mtDNA突變患者的兩項(xiàng)研究證實(shí)了這種學(xué)說 這些患者骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞檢測不到突變mtDNA 阻力訓(xùn)練可以激活融合于骨骼肌纖維中的靜態(tài)衛(wèi)星細(xì)胞 增加野生型mtDNA 突變型mtDNA的比例和糾正一些骨骼肌纖維的生化缺陷 耐力訓(xùn)練規(guī)律的有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以提高組織毛細(xì)血管的密度 增加血管的通透性及線粒體呼吸鏈的酶活性 以肌病為主要表現(xiàn)的ME患者 有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以提高肌力 L 精氨酸 作為氧化亞氮 NO 前體可誘發(fā)血管舒張 從而減少M(fèi)ELAS征患者的卒中樣發(fā)作 Kubota的研究表明MELAS卒中樣發(fā)作急性期給予L 精氨酸治療后癥狀改善 磁共振波譜分析顯示頂葉皮質(zhì)乳酸峰降低 N 乙酰天門冬氨酸 NAA 峰正常 這些都提示L 精氨酸可改善線粒體能量狀態(tài)及細(xì)胞活力 還有研究表明L 精氨酸可通過影響谷氨酸的吸收和 氨基丁酸的釋放調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性 雖然L 精氨酸的安全性和確切作用尚需長期隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí) 但其為臨床工作帶來了希望 基因治療 細(xì)胞移植 遺傳治療等 預(yù)后 發(fā)病越早 預(yù)后越差 伴發(fā)癥 糖尿病等內(nèi)分泌性習(xí)慣性流產(chǎn)神經(jīng)性耳聾心肌病消化系統(tǒng) 一種表現(xiàn)為功能亢進(jìn)的易激惹狀態(tài) 另一種為麻痹性腸梗阻即動(dòng)力性腸梗阻的表現(xiàn) 鑒別診斷 本病不是罕見病 由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜并缺乏特異性 臨床醫(yī)師對其缺乏認(rèn)識 導(dǎo)致較多病例誤診常見誤診 癲癇 腦梗 腦炎 腦炎后脫髓鞘病 診斷 Hirano等 2 提出下列診斷MELAS綜合征的標(biāo)準(zhǔn) 1 28歲之前出現(xiàn)的卒中樣發(fā)作 2 具有以癲癇或癡呆為特征的腦病表現(xiàn)或兩種臨床特征均存在 3 存在高乳酸血癥或破碎紅纖維 兩者有其一或均存在 并且建議在存在以下3種征象的兩種或以上時(shí)診斷更為確切 1 早期發(fā)