中藥生產(chǎn)管理和前處理ppt.ppt

中藥生產(chǎn)管理和前處理劉敏 中藥GMP進(jìn)展 1 1981年 中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定 2 1987年 中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范 3 1989年 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實(shí)施細(xì)則 4 1990年 中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則 5 2001年 中藥GMP實(shí)施手冊(cè) 一 中藥制劑生產(chǎn)特點(diǎn) 一 生產(chǎn)工段劃分 三大工段 1 前加工工段 1 中藥材前處理 凈制工段 篩 選 洗 刮 擦 削等 切制工段 分選 潤(rùn) 切 干燥等 炮炙工段 凈料的蒸 炒 炙 煅 煮 燉 制霜 發(fā)芽 發(fā)酵等 炮制品 其他 破碎 粉碎等 2 提取 濃縮 干燥 提取 煮提 滲漉 回流 浸漬 提油 萃取等 濃縮 減壓 常壓 敞口等 干燥 真空 噴霧 熱風(fēng)循環(huán)等 3 其他煉蜜 煉丹 煉藥油等 2 制劑生產(chǎn)工段從配料混合起 經(jīng)各生產(chǎn)工序至加工成待包裝品 中間產(chǎn)品 止 1 固體制劑 稱量 配料 混合 成型 包衣等 2 液體制劑 藥液處理 配液 過濾等 3 其他 橡膠膏劑 黑膏藥 氣霧劑等 3 包裝工段 1 內(nèi)包裝 分裝 灌裝 2 外包裝 袋 合 箱等 4 工段與物流的關(guān)系 圖1 物料前處理工段中間產(chǎn)品制劑生產(chǎn)工段待包裝品包裝工段成品 二 前處理特殊要求 1 中藥材炮制與粉碎等生產(chǎn)操作必須與其制劑在廠房設(shè)施 生產(chǎn)設(shè)備 人物流向及生產(chǎn)操作等方面嚴(yán)格分開 2 在任何環(huán)節(jié)的炮制過程中 中藥材都不能直接接觸地面 3 中藥材炮制應(yīng)使用表面整潔 易清洗 消毒 不易產(chǎn)生脫落物的工具及容器 4 直接入藥的凈藥材的粉碎等生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理 5 毒性藥材的生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施 三 區(qū)域劃分 表1 1 注意直接入藥的凈藥材和干膏的配料 粉碎 混合 過篩等以及噴霧干燥的出粉口應(yīng)參照潔凈區(qū)管理 敞口濃縮應(yīng)有隔間 強(qiáng)排風(fēng) 出膏時(shí)應(yīng)有防污染措施 藥材粉與浸膏混合 干燥 粉碎應(yīng)在潔凈區(qū)操作 2 前處理后中間產(chǎn)品與制劑生產(chǎn)區(qū)域的關(guān)系 全粉 表2 干膏粉 表3 浸膏粉 表4 四 潔凈區(qū)管理 1 適用 1 劑型 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑 2 工序 直接入藥的凈藥材和干膏的配料 粉碎 混合 過篩等 2 要求 1 生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)密閉 2 有良好的通風(fēng) 除塵 除濕 排風(fēng) 降溫 等設(shè)施 3 人員 物料進(jìn)出的潔凈設(shè)施與程序 4 符合潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生及生產(chǎn)操作等要求 3 措施 1 廠房建筑 工藝布局 人物流向等參照潔凈區(qū)要求 圖2 如 人流換鞋穿潔凈工服脫外衣手消毒緩沖控制區(qū)洗手物流外清緩沖控制區(qū) 2 設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)或直接送風(fēng) 需過濾 3 排風(fēng)應(yīng)有防空氣倒灌措施 4 安裝捕吸塵或除塵等設(shè)施 4 注意 企業(yè)是否有文件明確規(guī)定各劑型及劑型各工序的生產(chǎn)區(qū)域 區(qū)域劃分是否符合 規(guī)范 規(guī)定 現(xiàn)場(chǎng)檢查是否達(dá)到該區(qū)域要求 二 前處理廠房 設(shè)施 設(shè)備 一 廠房1 應(yīng)有防止昆蟲和其它動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施 2 非潔凈廠房地面 墻壁 天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整 易于清潔 不易脫落 無(wú)霉跡 對(duì)加工生產(chǎn)不造成污染 3 生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間 4 洗藥操作間排水通暢 地面不積水 二 設(shè)施 1 前加工生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開中藥材前處理 提取 濃縮等生產(chǎn)操作與其制劑生產(chǎn)至少應(yīng)做到以下幾方面的嚴(yán)格分開 1 人員 物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū) 2 空氣凈化系統(tǒng) 3 操作間 儲(chǔ)存間 4 生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)操作 2 中藥材凈制與切制 篩 選 洗 潤(rùn) 切 干燥等 1 有相應(yīng)的風(fēng)選 篩選場(chǎng)地與設(shè)施 2 揀選工作臺(tái)表面應(yīng)平整 不產(chǎn)生脫落物 3 產(chǎn)塵操作室應(yīng)安裝捕吸塵或除塵 排風(fēng)等設(shè)施 4 藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施 5 有相應(yīng)的凈藥材庫(kù)等 3 凈藥材炮炙 蒸 炒 炙 煅等 1 廠房與生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)條件相適應(yīng) 2 有良好的通風(fēng) 除塵 除煙 除濕 降溫等設(shè)施 3 有適宜的晾藥設(shè)施及足夠的面積與空間 三 設(shè)備 1 與中藥材直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)應(yīng)與中藥材不起化學(xué)反映或吸附中藥材 2 設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)易清洗消毒 耐腐蝕 3 與中藥材直接接觸的工具 容器及設(shè)備的內(nèi)表面應(yīng)光潔 平整 不易產(chǎn)生脫落物 四 異地加工 技術(shù)方面要求 中藥材前處理 提取等異地加工應(yīng)做到 1 加工單位能受企業(yè)QAS有效管理 2 執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3 加工單位有嚴(yán)格的過程監(jiān)控網(wǎng)絡(luò) 4 中間產(chǎn)品包裝符合質(zhì)量要求 5 運(yùn)輸中有保證中間產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施 6 外加工中間產(chǎn)品經(jīng)企業(yè)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后方可使用 7 有完整的質(zhì)量審計(jì)報(bào)告及批準(zhǔn)文件 8 中藥無(wú)菌制劑不得委托加工 三 生產(chǎn)管理 生產(chǎn)管理可歸納為生產(chǎn)文件管理 生產(chǎn)流程管理 生產(chǎn)過程管理等三個(gè)方面 總要求 1 確保按現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行生產(chǎn) 2 確保生產(chǎn)全過程受控 3 確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求 生產(chǎn)文件管理 生產(chǎn)流程管理 工藝規(guī)程批準(zhǔn)文件流程圖標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)準(zhǔn)備文件物料現(xiàn)場(chǎng) 偏差管理 崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 生產(chǎn)操作投料操作監(jiān)控 批生產(chǎn)記錄作用形式管理 生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)結(jié)料流轉(zhuǎn)記錄 物料平衡 中間庫(kù)管理 狀態(tài)標(biāo)志管理 批號(hào)管理 防污染 混淆 工藝用水管理 生產(chǎn)管理 圖3 其它管理物料驗(yàn)證文件衛(wèi)生培訓(xùn)廠房設(shè)備管理管理管理管理管理設(shè)施管理 一 生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)文件作用藥品生產(chǎn)過程中 同時(shí)包含了兩種本質(zhì)區(qū)別的傳遞過程 即文件傳遞過程和物料傳遞過程 在傳遞過程中是通過對(duì)文件的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的控制 嚴(yán)格文件管理人員培訓(xùn)上崗 及時(shí) 準(zhǔn)確填寫認(rèn)真復(fù)核簽名 嚴(yán)格審核程序?qū)徟炞C文件 指令 標(biāo)準(zhǔn)SOP 合格證等 崗位生產(chǎn)記錄過程監(jiān)控記錄 批生產(chǎn)記錄批檢驗(yàn)記錄 原 輔 包 中間產(chǎn)品 成品 控制 傳遞 藥品生產(chǎn)傳遞過程 圖4 控制文件物料 1 工藝規(guī)程 1 含義 規(guī)范 85條 規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量 以及工藝 加工說明 注意事項(xiàng) 包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一套文件 2 內(nèi)容 品名 劑型 處方 生產(chǎn)工藝的操作要求 物料 中間產(chǎn)品 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù) 及儲(chǔ)存注意事項(xiàng) 物料平衡的計(jì)算方法 成品容器 包裝材料的要求等 3 提示 藥品的批準(zhǔn)文件 編制工藝規(guī)程的依據(jù) 中藥材前處理必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的 必須按照省 自治區(qū) 直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制 藥品批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 工藝規(guī)程 批生產(chǎn)記錄需一一對(duì)應(yīng) 規(guī)范的工藝流程圖 物料 工藝流程的主體 圓形圖示 工序 物料必經(jīng)的加工步驟 長(zhǎng)方形圖示 物流 工藝流程中物料的流向 箭線圖示 檢測(cè) 工序管理點(diǎn) 菱形圖示 箭線邊 例圖1 中藥材炮制工藝流程圖 圖5 中藥材 中藥材 凈制 切制 炮炙 干燥 粉碎 凈料庫(kù) 輔料 檢測(cè) 檢測(cè) 檢測(cè) 例圖2 中藥材粉碎工藝流程圖 直接入藥 圖6 中藥材 凈藥材 配料 滅菌 粉碎 過篩 混合 藥粉庫(kù) 輔 檢測(cè) 檢測(cè) 潔凈區(qū)管理 例圖3 中藥制劑工藝流程圖示例 圖7 凈料 粉碎 提取 滅菌 濃縮 配混 制粒 輔料 總混 整粒 輔料 檢測(cè) 壓片 檢測(cè) 包衣 內(nèi)包 內(nèi)包材 外包 外包材 檢測(cè) 待驗(yàn)庫(kù) 成品庫(kù) 300000級(jí) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系 藥品標(biāo)準(zhǔn) 原料標(biāo)準(zhǔn) 輔料標(biāo)準(zhǔn) 中間產(chǎn)品 包裝標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品 中成藥品 生物制品等 化學(xué)藥原料 中藥材 中藥飲片 生物制品原料等 藥用輔料 食用輔料 工藝用水等 藥材前處理炮制品 制造中間產(chǎn)品 包裝半成品 包裝裝璜 包裝材料 包裝規(guī)格 國(guó)家 地方 藥品標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家 行業(yè) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家 行業(yè) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家 行業(yè) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家 行業(yè) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 圖8 中藥材前處理需要制定的有原藥材 輔料和中間產(chǎn)品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表 表5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完整的含義 1 標(biāo)準(zhǔn)欄目完整 各大類標(biāo)準(zhǔn)延伸到各小欄目 2 標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目完整 每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目 指標(biāo)要完整 3 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完整 含取樣 檢驗(yàn)SOP 判斷 結(jié)論 復(fù)驗(yàn) 誤差 處理等 適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 表6 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定 準(zhǔn)確的處方配比量 中藥制劑 中藥制劑標(biāo)示量大部分以每劑量 每單位 的相當(dāng)于凈藥量來(lái)衡量 凈藥 凈料 炮制品 凈粉 炮制品 處方括號(hào)內(nèi)炮制品投料 如健腦膠囊的肉蓯蓉 鹽制 五味子 酒制 遠(yuǎn)志 甘草制 龍齒 煅 柏子仁 炒 益智仁 鹽炒 凡制法中規(guī)定粉碎的處方量應(yīng)以細(xì)粉計(jì)量 適宜的儲(chǔ)存條件 面積和空間 與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng) 潔凈度級(jí)別 與生產(chǎn)要求相一致 生產(chǎn)過程中至少有三個(gè)環(huán)節(jié)的儲(chǔ)存間 生產(chǎn)前的備料間 生產(chǎn)中的暫存間 生產(chǎn)后的待驗(yàn)庫(kù) 特殊要求物料 中間產(chǎn)品 成品按規(guī)定條件儲(chǔ)存 明確的操作要求工藝參數(shù)定量化 重點(diǎn)操作復(fù)核 過程監(jiān)控全面化 合理的工序收率收率指標(biāo)與限度范圍 計(jì)算公式單位換算 物料平衡與超差處理等 4 要求 工藝規(guī)程數(shù)量應(yīng)能能滿足企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)要求 編制依據(jù)應(yīng)符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)要求 工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)完整 提出的參數(shù)與指標(biāo)等應(yīng)確切 參數(shù)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn) 工藝規(guī)程格式及參照文件應(yīng)合理 工藝規(guī)程應(yīng)完整 內(nèi)容上包括制劑的三大工段 格式上包括工藝規(guī)程 崗位操作法 批生產(chǎn)記錄 2 崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 1 含義 規(guī)范 附則85條 經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法 2 內(nèi)容 規(guī)范 62條崗位操作法 生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn) 重點(diǎn)操作的復(fù)核 復(fù)查 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制 安全和勞動(dòng)保護(hù) 設(shè)備維修 清洗 異常情況處理和報(bào)告 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 題目 編號(hào) 制定人及制定日期 審核人及審核日期 批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期 頒發(fā)部門 生效日期 分發(fā)部門 標(biāo)題及正文 3 提示 數(shù)量 產(chǎn)品品種數(shù) 崗位數(shù) 方式 獨(dú)立SOP 與批生產(chǎn)錄結(jié)合 格式 通則 與 專屬 結(jié)合 格式關(guān)系 圖9 崗位操作法或崗位SOP單元的 共性該崗位的具規(guī)范第內(nèi)容的SOP體操作規(guī)程六十二條內(nèi)容生產(chǎn)前檢查SOP該崗位的某產(chǎn)品在該崗位清潔 清場(chǎng)SOP共性部分的專屬性內(nèi)容地漏清洗SOP等所有產(chǎn)品在該崗位的操作規(guī)程 4 要求 通俗易懂 指令明確 便于執(zhí)行 易于操作 總則與細(xì)則的關(guān)系 工藝規(guī)程深化 細(xì)化 補(bǔ)充SOP 人員素質(zhì)決定SOP內(nèi)容的繁簡(jiǎn) 結(jié)合企業(yè)實(shí)際 可操作性強(qiáng) 內(nèi)容清晰 明了 3 批生產(chǎn)記錄 1 含義 規(guī)范 附則85條 一個(gè)批次的待包裝品或半成品的所有生產(chǎn)記錄 批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史 以及與質(zhì)量有關(guān)的情況 前處理或提取的批生產(chǎn)記錄含義 一個(gè)批次中藥加工粉碎 一般為凈制 提取 濃縮 干燥 粉碎五部分 的全部記錄 提供該批中藥的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況 2 內(nèi)容 規(guī)范 62條 產(chǎn)品名稱 生產(chǎn)批號(hào) 生產(chǎn)日期 操作者 復(fù)核者的簽名 有關(guān)操作與設(shè)備 相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量 物料平衡的計(jì)算 生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄 3 批生產(chǎn)記錄作用 批產(chǎn)品質(zhì)量審計(jì)主要文件 追溯質(zhì)量問題的信息來(lái)源 質(zhì)量回顧性評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù) 4 流轉(zhuǎn)程序復(fù)制 下達(dá) 分發(fā) 執(zhí)行 復(fù)核簽字 車間審簽 質(zhì)量審簽 產(chǎn)品放行 入庫(kù)或下傳 歸檔保存 定期處理 5 形式 空白記錄與SOP分開 記錄上有部分控制參數(shù) SOP與記錄合一 6 審核含義 產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出 一個(gè)合格的藥品必須同時(shí)符合兩個(gè)條件 要求中藥材加工后的凈藥材 中藥飲片 藥材粉 浸膏 干膏 提取物 等中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄 都應(yīng)經(jīng)審核后 由質(zhì)量管理部門簽發(fā) 合格證 或 放行證 方可入庫(kù)或直接流入下工序 審核內(nèi)容 生產(chǎn)前檢查 配料 稱量的復(fù)核 記錄 各生產(chǎn)工序檢查記錄 清潔 清場(chǎng)記錄 工序收率或消耗 物料 中間產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果 偏差處理及其它 物料傳遞的主要審核依據(jù) 表9 審核依據(jù)證書檢驗(yàn)報(bào)告書或簽發(fā)許可證檢查報(bào)告書 使用 傳遞 放行 現(xiàn)場(chǎng) 過程 合格證監(jiān)控記錄 檢驗(yàn)批件數(shù) 7 要求如批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)原則應(yīng)保證能反映藥品生產(chǎn)全過程的全部作業(yè)活動(dòng) 要求能反映出 生產(chǎn)是否按工序依次進(jìn)行 各工序是否嚴(yán)格按SOP操作 記錄填寫是否符合要求 各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi) 物流傳遞是否有合格證 批生產(chǎn)記錄是否具有質(zhì)量的可追蹤性 4 生產(chǎn)管理文件的變更控制 以批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對(duì)照在執(zhí)行中不得任意更改 如更改時(shí) 應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的 變更控制程序 變更應(yīng)有申請(qǐng) 變更理由應(yīng)充分 變更數(shù)據(jù)應(yīng)確切 變更后的文件應(yīng)經(jīng)文件主管部門批準(zhǔn) 并有正式的批準(zhǔn)文件 涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時(shí)變更 二 生產(chǎn)流程管理 1 生產(chǎn)準(zhǔn)備 生產(chǎn)前 生產(chǎn)前準(zhǔn)備主要檢查以下三項(xiàng)工作 1 文件批生產(chǎn)指令 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 崗位SOP 清潔規(guī)程 設(shè)備操作SOP以及所需的各種記錄 單卡 標(biāo)志等 2 物料本批生產(chǎn)所用物料品名 種類 數(shù)量 合格證等 3 現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)清潔 衛(wèi)生 設(shè)備完好 容器具齊備 計(jì)量器具符合要求 并有清潔 合格標(biāo)志 4 記錄檢查后應(yīng)留記錄 并有人復(fù)核簽名 2 生產(chǎn)操作 生產(chǎn)中 1 稱量配料保證100 投料 包括輔料加入量 凈藥材的混合粉碎 凈藥材提取的備料等 稱量人核對(duì)稱量前物料 并稱量 復(fù)核人核對(duì)稱量后物料 分別填寫記錄 并簽名 毒 麻 精 貴等必須監(jiān)控稱量或備料 2 生產(chǎn)操作 生產(chǎn)崗位操作人員的兩項(xiàng)基本職責(zé) 嚴(yán)格按指令和SOP操作 有偏差及時(shí)報(bào)告處理 及時(shí) 準(zhǔn)確的填寫批生產(chǎn)記錄 重點(diǎn)是防污染 混淆 差錯(cuò) 做好崗位生產(chǎn)中的自檢和互檢工作 按規(guī)定對(duì)工序 質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)督和檢查 3 包裝操作場(chǎng)地 應(yīng)有防止污染和混淆的設(shè)施 人員 潔凈區(qū)包裝應(yīng)嚴(yán)格控制人員數(shù)量 裝箱 藥品零頭只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱 箱外顯示全部批號(hào) 并記錄 成品 及時(shí)進(jìn)待驗(yàn)庫(kù)待驗(yàn) 批包裝記錄 可單獨(dú)設(shè)立 也可納入批生產(chǎn)記錄 注意記清楚標(biāo)簽的領(lǐng)用數(shù) 使用數(shù) 殘損數(shù) 剩余數(shù) 以及殘損標(biāo)簽和剩余標(biāo)簽的處理和去向記錄 批包裝記錄內(nèi)容 規(guī)范 72條 1 待包裝產(chǎn)品的名稱 批號(hào) 規(guī)格 2 印有批號(hào)的標(biāo)簽和產(chǎn)品合格證 3 待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人 領(lǐng)用人 核對(duì)人簽名 4 已包裝產(chǎn)品的數(shù)量 5 前次包裝操作的清場(chǎng)記錄 副本 及本次包裝清場(chǎng)記錄 正本 6 本次包裝操作完成后的檢驗(yàn)核對(duì)結(jié)果 核對(duì)人簽名 7 生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名 4 過程監(jiān)控 表12 3 生產(chǎn)結(jié)束 生產(chǎn)后 1 清潔 清場(chǎng)清場(chǎng)時(shí)間 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后 清場(chǎng)內(nèi)容 生產(chǎn)場(chǎng)地 設(shè)備 容器具 物料 狀態(tài)標(biāo)志等 清場(chǎng)記錄 內(nèi)容 工序 品名 生產(chǎn)批號(hào) 清場(chǎng)日期 檢查項(xiàng)目 結(jié)果 清場(chǎng)人及復(fù)查人簽名 清場(chǎng)要求 SOP 人員 復(fù)查 再生產(chǎn)時(shí)間等 2 結(jié)料 退料批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后 結(jié)算物料使用情況 余料經(jīng)質(zhì)量人員核對(duì)后 包封 標(biāo)志 退庫(kù) 記錄 物料結(jié)算發(fā)生偏差時(shí) 執(zhí)行偏差處理程序 3 中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn)中間產(chǎn)品儲(chǔ)存間掛待驗(yàn)標(biāo)志填請(qǐng)驗(yàn)單取樣貼取樣證檢驗(yàn)檢驗(yàn)報(bào)告書合格標(biāo)志 或不合格標(biāo)志 流轉(zhuǎn) 或入凈料庫(kù) 或處理 4 記錄整理 整理批生產(chǎn)記錄 車間管理人員按工藝流程依次整理各崗位生產(chǎn)記錄 封面 簽名 車間負(fù)責(zé)人審核 簽名 質(zhì)量檢驗(yàn)部門審核 簽名 質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人終審 并簽發(fā)放行單 三 生產(chǎn)過程管理 1 狀態(tài)標(biāo)志管理 1 分類 種類分 運(yùn)行 衛(wèi)生 質(zhì)量 性能 流向等 對(duì)象分 操作間 設(shè)備 容器 物料 產(chǎn)品 介質(zhì)等 2 應(yīng)用 文字內(nèi)容 色標(biāo) 符號(hào)等 3 管理 統(tǒng)一規(guī)定 領(lǐng)用發(fā)記錄等 4 要求企業(yè)有 狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程 文件 規(guī)程中明確規(guī)定了各類狀態(tài)標(biāo)志對(duì)象 內(nèi)容 色標(biāo) 文字 符號(hào)等內(nèi)容 并在文件后附樣張 規(guī)程中明確規(guī)定了狀態(tài)標(biāo)志的 全過程管理程序 由生產(chǎn)管理部門統(tǒng)一規(guī)定 各主管部門分別管理 包括印制 登記 領(lǐng)用 簽發(fā) 歸檔 處理等內(nèi)容 狀態(tài)標(biāo)志管理應(yīng)分別能滿足以下內(nèi)容 操作間 設(shè)備 管道 容器具 物料等 如設(shè)備 每臺(tái)設(shè)備無(wú)論處于何種狀態(tài) 如使用 檢修 清洗 待用 擱置等 都應(yīng)有符合該狀態(tài)的標(biāo)志 并設(shè)在設(shè)備的明顯位置 設(shè)備銘牌 企業(yè)設(shè)備管理牌 設(shè)備情況狀態(tài)標(biāo)志牌 完好 良好等 設(shè)備衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌 待清潔 已清潔 清潔合格 或 設(shè)備檢修狀態(tài)標(biāo)志牌 設(shè)備生產(chǎn)運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)志牌 品名 批號(hào) 數(shù)量 生產(chǎn)日期 操作人等 設(shè)備停用或格置時(shí)的狀態(tài)標(biāo)志牌 物料 物料狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切 確實(shí)是該物料 中間產(chǎn)品 格置時(shí)的狀態(tài) 物料狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整 容器和數(shù)量應(yīng)顯示批量總數(shù)和本容器數(shù) 物料質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置 2 批號(hào)管理 1 分批原則在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量 并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批 中藥制劑批的劃分原則 固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 如采用分次混合 經(jīng)驗(yàn)證 在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 液體制劑 浸膏 流浸膏等以灌裝 封 前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 中藥材前處理的批號(hào)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對(duì)均質(zhì)的中間產(chǎn)品為一批 2 要求 1 企業(yè)應(yīng)有 藥品批號(hào)管理規(guī)程 規(guī)程中對(duì)藥品批次劃分應(yīng)符合 規(guī)范 的分批原則 2 企業(yè)生產(chǎn)藥品批號(hào)編制規(guī)定應(yīng)合理 應(yīng)能通過批號(hào)追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史 3 中藥口服固體制劑如是分次總混定為一批時(shí) 應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn) 同時(shí)檢查工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件 其結(jié)果的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性應(yīng)可靠 4 現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)品不同劑型的總混設(shè)備 其容量應(yīng)能滿足批量要求 5 亞批 返工批 混合批等規(guī)定應(yīng)符合要求 并能確保批量?jī)?nèi)藥品質(zhì)量的均一性 工序指令顯示配料單上顯示中藥入庫(kù) 進(jìn)廠編號(hào)中藥提取 提取批號(hào)中藥粉碎 粉碎批號(hào)制劑包裝生產(chǎn) 制劑包裝批號(hào) 3 批號(hào)連接方法 圖10 3 不合格品管理 1 生產(chǎn)過程中不合格品來(lái)自 挑選時(shí)正常剔除 過程監(jiān)控中部分不合格品 質(zhì)量問題造成的整批不合格品 2 嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn) 不合格中間產(chǎn)品不流入下工序不合格成品不入庫(kù) 3 不合格品管理程序 標(biāo)志 隔離 報(bào)告 查明原因 處理申請(qǐng) 批準(zhǔn) 監(jiān)督處理 記錄及防止再發(fā)生措施 4 偏差處理 1 偏差范圍 收率超限 工藝條件變化 設(shè)備異常 質(zhì)量偏差 物料問題及生產(chǎn)中一切異常情況 2 處理原則 確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 安全有效 3 處理程序 偏差通知單調(diào)查分析處理措施審核批準(zhǔn)實(shí)施糾偏監(jiān)督 記錄 簽字 5 防污染和混淆 1 防粉塵擴(kuò)散 設(shè)備密封性能好 有密封蓋或密封罩 發(fā)塵設(shè)備局部圍擋或安裝捕吸塵裝置 并采用局部排風(fēng) 排風(fēng)系統(tǒng)要有防倒灌措施 安裝除塵系統(tǒng) 粉塵氣流經(jīng)過濾后排出或 循環(huán)使用 2 生產(chǎn)場(chǎng)地不同產(chǎn)品品種 規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定 不同產(chǎn)品品種 規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行 制劑生產(chǎn)應(yīng)能做到單機(jī)單間 一室內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的 不能同時(shí)生產(chǎn)不同產(chǎn)品 粉碎生產(chǎn)最好能做到單機(jī)單間 如果一室內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的 應(yīng)分時(shí) 分班生產(chǎn) 藥材的揀選 洗滌 浸潤(rùn) 切制 干燥 等應(yīng)分時(shí)分室操作 或有有效措施防止交叉污染和混淆 有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí) 應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定 有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)有隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施 袋裝顆粒劑 鋁塑泡罩包裝素片等產(chǎn)塵操作 批號(hào) 品種不同時(shí) 應(yīng)分室進(jìn)行 以防止污染和混淆 不產(chǎn)塵操作的外包裝 有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí) 應(yīng)有隔離設(shè)施能防止藥品的混淆 批生產(chǎn)指令中應(yīng)明確規(guī)定采用何種措施 3 中藥材操作前處理生產(chǎn)過程中 中藥材不能直接接觸地面 企業(yè)生產(chǎn)管理文件中是否明確規(guī)定了中藥材不得直接接觸地面 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)任何操作都不允許出現(xiàn)中藥材直接接觸地面的情況 前處理中藥材的加工環(huán)境與設(shè)施 應(yīng)能滿足生產(chǎn)要求 生產(chǎn)經(jīng)批準(zhǔn)的定點(diǎn)飲片生產(chǎn)企業(yè) 并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定 人員應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)和技能 并具有經(jīng)驗(yàn)鑒別能力 儲(chǔ)存應(yīng)設(shè)專庫(kù)或?qū)９?外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志 設(shè)備專用設(shè)備及生產(chǎn)線 衛(wèi)生按規(guī)定著裝防護(hù) 工作服應(yīng)分別洗滌 整理 并避免交叉污染 生產(chǎn)管理生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施 質(zhì)量對(duì)提取全過程進(jìn)行有效監(jiān)控 4 毒性藥材生產(chǎn)操作 生產(chǎn)管理a 企業(yè)應(yīng)有毒性藥材生產(chǎn)操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定 b 生產(chǎn)關(guān)鍵工序應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證 確認(rèn)其防止污染措施的有效性 c 生產(chǎn)毒性藥材應(yīng)有專屬性的清洗規(guī)程 d 依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)品種配置相應(yīng)的專用生產(chǎn)場(chǎng)地 設(shè)備或生產(chǎn)線 e 有獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)或獨(dú)立的排風(fēng)系統(tǒng) 排出氣體應(yīng)經(jīng)過濾 集塵 不直接排向大氣 f 有含毒廢氣 廢水 廢棄包裝物處理設(shè)施 g 對(duì)生產(chǎn)毒性藥材的場(chǎng)地 設(shè)備 容器具及包裝物等應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志 5 中藥材洗滌與浸潤(rùn) 揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水 用過的水不得用于洗滌其它藥材 洗滌后的藥材和炮制品不得露天干燥 有流動(dòng)水洗滌中藥的設(shè)施 烘干設(shè)施應(yīng)能滿足產(chǎn)量要求 提取 濃縮與烘干設(shè)施應(yīng)配套 生產(chǎn)管理文件及 中藥提取工藝規(guī)程 有明確規(guī)定 批生產(chǎn)記錄 應(yīng)記錄中藥提取 干燥條件的溫度 時(shí)間 數(shù)量等 中藥使用前要求中藥使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選 整理 剪選 洗滌等加工 a 企業(yè) 中藥提取工藝規(guī)程 對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品處方中的中藥加工 都規(guī)定了加工方法 b 對(duì)不同中藥規(guī)定了不同的提取工藝 c 明確規(guī)定了生產(chǎn)中藥制劑的中藥必須先經(jīng)篩 揀 選 洗等凈化處理后再提取或干燥粉碎 d 提取或干燥粉碎方法的工藝條件應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn) 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件應(yīng)符合要求 6 中藥或藥粉滅菌中藥 中間產(chǎn)品 成品的滅菌方法是否以不改變質(zhì)量為原則 企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定采用的滅菌方法 無(wú)論采用何種滅菌方法 應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn) 驗(yàn)證文件內(nèi)容應(yīng)完整 滅菌方法可靠 指標(biāo)合理 結(jié)論可信 中藥材 中間產(chǎn)品質(zhì)量沒有受到影響 經(jīng)驗(yàn)證確立的工藝參數(shù)應(yīng)明確 滅菌設(shè)施及操作環(huán)境 應(yīng)符合 規(guī)范 及生產(chǎn)工藝規(guī)程要求 批生產(chǎn)記錄 能反映滅菌操作符合崗位SOP規(guī)定 批檢驗(yàn)記錄 能反映滅菌結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 滅菌應(yīng)注意 蒸氣滅菌 不同品種的滅菌條件不同 氣壓 溫度 時(shí)間 干燥溫度 時(shí)間 每鍋裝量 干燥后的粉碎 過篩等 易揮發(fā)成分的中藥材應(yīng)采用適宜方法滅菌 確保療效成分不受損失 CO60滅菌 被滅菌的中藥材 中間產(chǎn)品 應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定 根據(jù)不同的微生物數(shù)量 規(guī)定了不同的照射劑量 時(shí)間 距離 數(shù)量等 6 緩沖設(shè)施 人物流向人 物流不穿越操作間或貯存間 人 物各自有合理的凈化設(shè)施與程序 物流符合工藝流程 且做到短捷 方便 不交叉 無(wú)往返 1 人員凈化兩種情況 30萬(wàn)級(jí) 緩沖在二更后 圖11 人 更鞋 脫外衣