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出血性疾病概述 北京大學第一醫(yī)院血液內科 出血性疾病Hemorrhagicdiseases 因止血機制異常而引起 以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病 生理性止血機制 正常止血機制 一 血管機制 局部血管收縮 傷口縮小閉合 15 30秒膠原暴露激活FXII內源性途徑表達釋放vWF 血管性血友病因子 血管受損血小板粘附聚集表達釋放組織因子 TF 外源性途徑釋放tPA激活纖維蛋白溶解系統表達釋放TM 啟動蛋白C系統 二 血小板機制 黏附 血小板膜糖蛋白Ib GPIb vWF受損內皮下膠原聚集 血小板膜糖蛋白復合物 GP b a 纖維蛋白原互相連接釋放 血小板聚集后發(fā)生變形 活化 分泌 釋放一系列活性物質血小板的主要作用 1形成血小板血栓 機械修復2通過花生四烯酸代謝形成TXA2收縮血管 誘導聚集3釋放PF3參與凝血4活化的血小板直接激活F 及F 血小板參與啟動血栓形成過程 三 凝血機制 凝血 無活性的凝血因子被有序地逐級放大激活 經過一系列酶解反應形成纖維蛋白血栓 激活的凝血因子有蛋白降解活性凝血因子 coagulantfactors 12個 外源性凝血途徑 extrinsicpathway 內源性凝血途徑 intrinsicpathway 凝血機制 凝血的三個階段 第一階段凝血活酶生成階段Ca FXa FV PF3復合物 凝血活酶 第二階段凝血酶生成階段凝血酶原凝血活酶凝血酶凝血酶的其它作用 1 正反饋加速凝血酶原轉化成凝血酶 此作用遠強于凝血活酶2 誘導血小板的不可逆聚集 加速活化3 激活因子 4 激活因子 III 加速穩(wěn)定性纖維蛋白形成5 激活纖溶酶原 增強纖溶 第三階段纖維蛋白生成階段纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白單體自動聚合穩(wěn)定性交聯纖維蛋白FX a不穩(wěn)定纖維蛋白 纖維蛋白的多聚作用 抗凝與纖維蛋白溶解機制 細胞抗凝作用體液抗凝作用纖維蛋白溶解系統 細胞抗凝作用單核巨噬細胞系統吞噬 清除體內形成的活化凝血因子血管內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活物 tPA 分泌前列環(huán)素 prostacyclin PGI2 分泌抗凝血酶 anti thrombin AT 凝血調節(jié)蛋白 thrombomodulin TM 組織因子途徑抑制物 tissuefactorpathwayinhibitor TFPI 體液抗凝作用AT AT 人體最重要的抗凝物質血漿生理抗凝活性75 生于肝臟及血管內皮細胞主要滅活FXa及凝血酶次要滅活F a a a抗凝活性與肝素密切相關 蛋白C系統 由蛋白C PC 蛋白S PS 凝血酶調節(jié)蛋白 TM 等組成PC PS依賴VitK 肝內合成TM存在于內皮表面 為凝血酶受體凝血酶 TM復合物活化PC為APCPS輔助APC滅活F 及F 組織因子途徑抑制物 TFPI 熱穩(wěn)定糖蛋白內皮細胞生成直接抗FXa作用與Ca 一起抗TF F a復合物 肝素硫酸粘多糖物質由肺或腸粘膜肥大細胞合成抗FXa及凝血酶肝素與AT結合AT構型變化滅活Xa及凝血酶促進內皮釋放t PA 增強纖溶 纖維蛋白溶解系統組成與激活 一 纖溶酶原 PLG 單鏈糖蛋白脾 嗜酸細胞及腎臟產生 內皮細胞也有表達 二 t PA體內主要纖溶酶原激活劑內皮細胞合成 三 尿激酶型纖溶酶原激活劑 u PA 尿激酶 UK 主要形式 前尿激酶 Pro UK 雙鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑 tcu PA 四 纖溶酶相關抑制物 抑制t PA 纖溶酶 2 纖溶酶抑制劑 2 PI 1 抗胰蛋白酶 2 抗纖溶酶 2 AP 纖溶系統激活1 內源性途徑 FXII被激活前激肽釋放酶被激活纖溶酶原被激活2 外源性途徑 血管內皮及組織損傷t PA或u PA釋入血流纖溶酶原被激活3 纖溶酶裂解纖維蛋白 原 小分子多肽A B C等 FDP 凝血與抗凝系統 凝血與纖溶途徑 出血性疾病的分類 一 血管壁異常 一 先天性或遺傳性 遺傳性毛細血管擴張癥家族性單純性紫癜先天性結締組織病 二 獲得性 敗血癥 過敏性紫癜 維生素C及P缺乏癥 糖尿病 庫欣病 結締組織病 動脈硬化 機械性紫癜和體位性紫癜 二 血小板異常 生成減少 再障 白血病 放化療血小板減少破壞過多 ITP數量異常消耗過多 DIC TTP分布異常 脾亢血小板增多 原發(fā)性血小板增多癥 脾切除后遺傳性 血小板無力癥 巨大血小板綜合癥質量異常獲得性 由抗血小板藥物 感染 尿毒癥 異常球蛋白血癥引起 三 凝血異常先天性或遺傳性 血友病A B 遺傳性FXI缺乏癥遺傳性凝血酶原缺乏癥FV VII X缺乏癥遺傳性纖維蛋白原缺乏癥遺傳性FXIII缺乏癥獲得性 肝病性凝血障礙維生素K缺乏尿毒癥性凝血異常 四 抗凝及纖維蛋白溶解異常獲得性 肝素過量 雙香豆素過量 敵鼠鈉中毒 抗因子VIII IX抗體形成 蛇咬傷 水蛭咬傷 溶栓藥物過量 五 復合性止血機制異常先天性或遺傳性 血管性血友病 vWD 獲得性 DIC 出血性疾病的診斷 一 病史 出血特征 發(fā)病年齡 部位 持續(xù)時間 出血量出血誘因 自發(fā)出血或與手術 創(chuàng)傷 藥物的關系基礎疾病 肝病 腎病 消化病 糖尿病 感染病家族史 類似病史或出血病史飲食及營養(yǎng)狀況 二 體格檢查 出血范圍 部位 是否對稱分布是否伴有貧血 肝 脾 淋巴結腫大 黃疸 蜘蛛痣 腹水 關節(jié)畸形 皮膚異常擴張的毛細血管團生命體征及末梢循環(huán) 三 實驗室檢查 一 篩選實驗 screeningtest 1 血管異常 出血時間 BT 毛細血管脆性試驗2 血小板異常 血小板計數 血塊收縮試驗 毛細血管脆性試驗 出血時間 BT 3 凝血異常 凝血時間 CT APTT PT凝血酶原消耗時間 PCT 凝血酶時間 TT 凝血酶正常值 秒 對照 秒為延長 意義 AT 活性增高FDP增多肝素或類肝素物質增多纖維蛋白原濃度降低 凝血酶時間 纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊 磷脂凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白正常值 30 45秒 相差 對照5秒為異常意義 先天性或多種凝血因子異常 血友病 循環(huán)抗凝物增多 SLE 檢測肝素抗凝藥高凝 磷脂 激活的凝血活酶時間APTT TF磷脂凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白正常值 11 13秒 相差 對照3秒為異常意義 先天性或多種凝血因子異常 依賴Vik因子 檢測雙香豆素等抗凝藥物高凝 凝血酶原時間PT PTR 凝血酶原時間比值 INR internationalnormalizedratio INR 國際標準化比值 ISI internationalsensitivityindex ISI 國際敏感指數 香豆素治療病人的血漿對正常人血漿回歸線的斜率ISI值決定凝血活酶試劑的質量 ISI值愈接近于1 0 表明凝血活酶試劑愈敏感 幾個概念 PTR 病人PT 秒 正常人PT 秒參考值 1 0 1 INR PTRISI參考值 1 0 1 參考值 1 0 1 1 0 2 二 確診試驗 confirmingtest 1 血管異常 毛細血管鏡 血vWF 內皮素 1 TM測定2 血小板異常 血小板形態(tài) 平均體積 血小板黏附 聚集功能PF3測定血小板a顆粒糖蛋白 P選擇素 測定PAIg及TXB2測定 3 凝血異常 凝血第一階段 及TF抗原及活性測定凝血活酶生成及糾正試驗 凝血第二階段 凝血酶原抗原及活性凝血酶原碎片1 2 F1 2 測定 凝血第三階段 纖維蛋白原 異常纖維蛋白原 纖維蛋白單體測定血 尿 纖維蛋白肽A FPA 測定因子 抗原及活性測定 4 抗凝異常 AT抗原及活性測定凝血酶 抗凝血酶復合物 TAT 測定 PC及相關因子測定 因子VIII C抗體測定 狼瘡抗凝物或心磷脂類抗凝因子測定 5 纖溶異常 魚精蛋白副凝 3P 試驗 血 尿 FDP測定 D 二聚體 D dimer 測定 纖溶酶原測定 t PA 纖溶酶原激活物抑制物 PAI 纖溶酶 抗纖溶酶復合物 PIC 測定 三 特殊試驗 某些遺傳性疾病1蛋白質結構分析2氨基酸測序3基因分析4免疫病理學 四 診斷步驟 1 確定是否屬于出血性疾病2 區(qū)別血管 血小板抑或凝血障礙3 判斷是數量異?；蛸|量缺陷4 確定為先天性 遺傳性或獲得性5 如為先天性或遺傳性 基因及其它分子生物學檢測 出血性疾病的防治 一 病因防治 適用于獲得性出血性疾病 防治原發(fā)病 避免使用加重出血的藥物 血小板問題疾病 避免使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥血友病 慎用華法令 肝素 二 止血治療 補充血小板和 或 相關凝血因子1 新鮮血漿或新鮮冰凍血漿 含有除TF Ca 所有凝血因子2 血小板懸液3 纖維蛋白原 凝血酶原復合物 冷沉淀物 因子 止血藥物 1 收縮血管 增加毛細血管致密度 安絡血 蘆丁 垂體后葉素 維C 糖皮質激素2 合成凝血因子藥物 VitK1 K3 K43 抗纖溶藥物 氨基己酸 止血芳酸 止血環(huán)酸 抑肽酶4 促進凝血