中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系發(fā)展探討 ppt課件.ppt

中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系的現(xiàn)狀和展望 1 一 美國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃 1 30 2015PrecisionMedicineInitiative 2 3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種新的 綜合評(píng)估了個(gè)體的基因 環(huán)境和生活方式差異后 所采取的疾病預(yù)防和治療方法 個(gè)體化治療 則是主要依據(jù)患者的基因特征來(lái)制定針對(duì)性的治療方案 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃將獲得推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念進(jìn)入臨床實(shí)踐所需的科學(xué)證據(jù) 4 現(xiàn)在啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃 是因?yàn)?1 人類(lèi)基因組計(jì)劃完成了 癌癥基因組計(jì)劃正在進(jìn)行中2 生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)有了長(zhǎng)足進(jìn)步3 利用大數(shù)據(jù)的各種工具不斷涌現(xiàn) 5 以人類(lèi)基因組計(jì)劃和癌癥基因組圖譜為基礎(chǔ) 基因組學(xué)信息 已幫助人們更好地了解癌癥的發(fā)生 并用于癌癥的治療 格列衛(wèi) 易瑞沙等一系列靶向藥物的應(yīng)用 有效提高了白血病 肺癌等患者的生存率 6 美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃短期目標(biāo) 基于已知癌癥基因組信息 盡快擴(kuò)展可阻斷和治療的腫瘤疾病譜 1 創(chuàng)新靶向藥物的臨床研究 促進(jìn)成人和兒童腫瘤的治療 2 研究抗腫瘤聯(lián)合治療方案3 獲得克服藥物抵抗的新知識(shí) 7 美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的長(zhǎng)期目標(biāo) 工作內(nèi)容 A 建立一個(gè)超過(guò)百萬(wàn)人群的研究隊(duì)列 采集基因信息 生物樣本 生活方式信息 建立電子健康檔案 B 建立新研究模式 強(qiáng)化參與者積極性 數(shù)據(jù)分享的應(yīng)答性與隱私保護(hù) 由此 達(dá)到四方面目的 A 促進(jìn)藥物基因組學(xué)的發(fā)展 正確的患者 正確的藥物 準(zhǔn)確的劑量 B 確定疾病預(yù)防和治療的新的靶點(diǎn) C 測(cè)試移動(dòng)醫(yī)療裝置是否可促進(jìn)健康的行為方式 D 奠定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在其他疾病領(lǐng)域的科學(xué)基礎(chǔ) 8 二 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國(guó)外的發(fā)展特點(diǎn) 9 1 學(xué)界近10年來(lái) 大量基礎(chǔ)和臨床研究 集中尋找與藥效相關(guān)的基因位點(diǎn) NIH資助的機(jī)構(gòu) 已公布66個(gè)普通化學(xué)藥的個(gè)體化治療指南 要求 根據(jù)患者基因型進(jìn)行藥物劑量調(diào)整 10 http www fda gov Drugs ScienceResearch ResearchAreas Pharmacogenetics ucm083378 htm 2 法規(guī)快速將證據(jù)充分的研究結(jié)果納入藥品說(shuō)明書(shū) FDA已在166個(gè)非靶向藥品說(shuō)明書(shū)中 納入患者基因信息 均為一線(xiàn)用藥 估計(jì)涉及患者總?cè)藬?shù)已接近或超過(guò)40 歐盟和日本 快速跟進(jìn) 11 3 保險(xiǎn)醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)為藥物相關(guān)基因檢測(cè)付費(fèi) 如藍(lán)十字和藍(lán)盾聯(lián)盟為抗幽門(mén)螺桿菌治療的基因檢測(cè)付費(fèi) 12 4 臨床實(shí)踐醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生響應(yīng)程度不一絕大多數(shù)醫(yī)生依然未被培訓(xùn)教學(xué)醫(yī)院實(shí)施得好 未及基層醫(yī)院但涉及治療風(fēng)險(xiǎn)的 則絕對(duì)被執(zhí)行 如 目前所有美國(guó)醫(yī)生 在不檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)基因TPMT之前 沒(méi)人敢給患者用硫唑嘌呤和巰嘌呤 13 14 例 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病Acutelymphoblasticleukemia 使用巰嘌呤6 MP治療 療效與代謝酶TPMT基因多態(tài)性相關(guān) TPMT 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 15 FigureLegendFigureS1IdealizeddepictionsofTPMTactivityinerythrocytesfromanormal healthy non transfusedpopulation TPMTactivitydisplaysatrimodalfrequencydistribution top thatcorrespondstomonogenicinheritance ActivityisgenerallydirectlyrelatedtoTPMTproteinlevels andinverselyrelatedtoconcentrationsofactiveTGN thioguaninenucleotide metabolites 正常酶活性 雜合突變酶活性 純合突變酶活性 正常藥物濃度 藥物開(kāi)始蓄積毒副作用出現(xiàn) 藥物嚴(yán)重蓄積嚴(yán)重毒副作用 16 根據(jù)基因檢測(cè)選擇正確劑量 美國(guó)每年查出2400小兒急淋 TPMT基因多態(tài)性 TPMT活性三態(tài)分布 治療第一周出現(xiàn)明顯毒性 17 傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)治療無(wú)法防范毒副作用的產(chǎn)生 循證醫(yī)學(xué) 基因突變信息有效防范毒副作用的產(chǎn)生 循證醫(yī)學(xué) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 18 急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見(jiàn)的小兒白血病基因檢測(cè)確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個(gè)體的治療方案治愈率在1960年代僅為4 而現(xiàn)在可達(dá)80 基因?qū)虻乃幬镏委燂@著提高了小兒白血病的治愈率 Source NewEnglandJournalofMedicine 2006 200l PersonalizedMedicineCoalition 2006 個(gè)體化治療提高治愈率 遺傳檢測(cè)確定小兒白血病患者的DNA突變 令醫(yī)生能精確選擇適合個(gè)體的治療方案 治愈率 19 給藥劑量不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量的5 或避免使用此藥 20 醫(yī)生開(kāi)有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的藥物處方 HIS系統(tǒng)就有警示 提示醫(yī)生 此藥 巰嘌呤 的毒副作用 與患者TPMT基因型有關(guān) 若醫(yī)生不知道患者TPMT基因型 則Cancelentry 不能開(kāi)出藥品 若醫(yī)生知道患者TPMT基因型 則應(yīng)根據(jù)基因型調(diào)整劑量 若醫(yī)生不知道患者TPMT基因型 但又堅(jiān)持用此藥 則Modify 先去檢測(cè)患者基因 21 基因檢測(cè)的結(jié)果 患者為T(mén)PMT雜合突變型 22 根據(jù)患者基因型 TPMT雜合突變型 藥師給出劑量修正意見(jiàn) 劑量減半從而提前 有效預(yù)防毒副作用的發(fā)生 23 三 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類(lèi)的共同目標(biāo) 24 全世界醫(yī)學(xué)工作者的共同目標(biāo)與責(zé)任 讓疾病治療更精準(zhǔn) 更安全 更有效 更經(jīng)濟(jì) 25 Wewouldn tthinkofbuyingshoesinasinglesize我們不會(huì)愿意買(mǎi)只有一個(gè)尺碼的皮鞋 Sowhyshouldwebesatisfiedwithone size fits allmedicine 那為什么我們就滿(mǎn)足于所有人用同一個(gè)治療方案呢 26 療效好 療效不好或無(wú)療效 毒副反應(yīng) 藥物反應(yīng)的個(gè)體差異無(wú)法用傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)解釋 相同藥物治療的一組人群 基因 環(huán)境 藥物不良反應(yīng) 常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的藥物效應(yīng) 27 我們依然面臨重大挑戰(zhàn) 很多疾病的治療有效率并不讓人滿(mǎn)意 28 Asignificantleapforwardinunderstandingthemolecularbasisofcancer 當(dāng)人們只知道一兩個(gè)癌基因時(shí) 治療癌癥似乎是簡(jiǎn)單的 當(dāng)我們逐漸了解到癌癥的發(fā)生與一系列復(fù)雜的分子機(jī)制有關(guān)時(shí) 我們從哪個(gè)靶點(diǎn)入手治療呢 29 美國(guó)國(guó)家生命統(tǒng)計(jì)報(bào)告 NVSR 死亡 2013年數(shù)據(jù) theNationalVitalStatisticsReport NVSR Deaths FinalDatafor2013 半個(gè)多世紀(jì)以來(lái) 醫(yī)學(xué)取得了巨大進(jìn)步 不同疾病死亡率 每10萬(wàn)人 都明顯降低了但腫瘤的死亡率降低不多 30 醫(yī)學(xué)一直在進(jìn)步 基因組學(xué)1992年 2006年蛋白質(zhì)組學(xué) 糖組學(xué) 藥物基因組學(xué)探索藥效差異的分子機(jī)理 靶點(diǎn) 代謝酶基因差異2002年 2014年 循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)少量個(gè)體差異 但未達(dá)分子水平1990年 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)2011年 美國(guó)國(guó)家智庫(kù)報(bào)告 走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 2015年 奧巴馬國(guó)情咨文 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃2015年 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為中國(guó)國(guó)家意志 個(gè)體化治療根據(jù)個(gè)體基因差異 修正循證醫(yī)學(xué)方案2005年 循證醫(yī)學(xué)逐漸納入個(gè)體化治療的證據(jù) 但總體認(rèn)知度低PCI指南 痛風(fēng)指南等 納入基因信息2011年 31 四 中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀 32 1 學(xué)界基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)界A 基因組學(xué)基礎(chǔ)研究薄弱 研究成果碎片化 尚不成體系B 創(chuàng)新性靶向藥物研究缺乏臨床醫(yī)學(xué)界A 建立跨醫(yī)院的全國(guó)性體系者不多B 研究者大多在一個(gè)醫(yī)院內(nèi) 單點(diǎn)式研究公司1 提供基因檢測(cè)服務(wù)者多 進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 可信度低 2 個(gè)別公司的基因檢測(cè)主要是進(jìn)行個(gè)別疾病的診斷 如唐篩 耳聾等 3 無(wú)能力根據(jù)患者基因特征 形成臨床藥物治療方案 33 2 法規(guī)SFDA除了在卡馬西平1個(gè)非靶向藥的說(shuō)明書(shū)中 要求用藥前檢測(cè)毒性風(fēng)險(xiǎn)基因HLA B 1502外 尚無(wú)其他藥品的說(shuō)明書(shū)標(biāo)注了患者基因信息 與美國(guó)FDA已在166個(gè)非靶向藥品說(shuō)明書(shū)中納入患者基因信息相比 差距很大 B 衛(wèi)計(jì)委出臺(tái)了一些鼓勵(lì)個(gè)體化治療的政策 但均非強(qiáng)制性 醫(yī)院執(zhí)行情況不一 34 3 保險(xiǎn)A 國(guó)家勞動(dòng)和社會(huì)保障部社會(huì)保險(xiǎn)研究所 認(rèn)可精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)于社?；饻?zhǔn)確控費(fèi)的重要性 認(rèn)為應(yīng)該在社保系統(tǒng)內(nèi)大力宣傳精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) B 各地社保 醫(yī)保機(jī)構(gòu)的認(rèn)識(shí)不足 35 4 臨床實(shí)踐 北京精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系的構(gòu)建我們從2004年起啟動(dòng)藥物基因組學(xué)研究B 2012年元旦起 北京醫(yī)院 組建藥物基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室 直接服務(wù)于中央保健的老年 多發(fā)病 聯(lián)合用藥患者 開(kāi)展個(gè)體化精準(zhǔn)藥物治療 臨床效果顯著 迄今 已在北京醫(yī)院干預(yù)復(fù)雜疾病患者1500余例 尚無(wú)不良應(yīng)答者 36 個(gè)體化治療方案 基因檢測(cè)其代謝酶CYP2D6基因突變 酶活性下降 將美托洛爾劑量減少75 普羅帕酮為CYP2D6的抑制劑 干擾其他藥物的代謝 應(yīng)停用 換為 索他洛爾 丙吡胺 奎尼丁 胺碘酮 之一 華法林一直調(diào)整不達(dá)標(biāo) 根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果 該患者屬于敏感基因型 維持劑量?jī)H為正常的50 1 2mg CYP2C19弱代謝型 氯吡格雷應(yīng)酌情增量 或換用其他藥物 病例1某患者 86歲 因心包積液入院 反復(fù)治療3個(gè)月 無(wú)改善 伴發(fā)中樞癥狀 危重 行精準(zhǔn)治療相關(guān)基因檢測(cè) 檢測(cè)結(jié)果提示 改患者中樞癥狀為美托洛爾代謝酶基因突變 藥物蓄積所致的不良反應(yīng) 根據(jù)基因特征 調(diào)整了用藥方案 調(diào)整后 該患者中樞癥狀一周消失 二周后 患者痊愈出院 37 C 2012年 建DNA常溫保存技術(shù) D 2013年1月6日 原創(chuàng) 最簡(jiǎn)潔的基因測(cè)序技術(shù)成型 數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序 僅3小時(shí) 從標(biāo)本處理到判讀基因序列 38 純化PCR產(chǎn)物 基因芯片 焦磷酸測(cè)序 雙脫氧測(cè)序 焦磷酸測(cè)序 雙脫氧測(cè)序 RT PCR 實(shí)時(shí)熒光PCR 血液或組織標(biāo)本 WBC或組織勻漿 染色體核型分析或測(cè)序 系統(tǒng)自動(dòng)完成 數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序 出現(xiàn)污染的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 建庫(kù) 高通量測(cè)序 二代測(cè)序 39 E 從2013年1月起 開(kāi)始向全國(guó)傳授和交流用于中央保健的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療方案 F 從2013年1月起 利用中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)平臺(tái) 無(wú)償資助了100余家三甲醫(yī)院 采用數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序技術(shù) 建立個(gè)體化治療基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室 同時(shí)協(xié)助醫(yī)院采用我們制訂的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)藥物治療方案 40 G 從2014年起 組織編寫(xiě) 中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)藥物治療指南 主審 巴德年院士主編 王辰院士一 呼吸系統(tǒng)疾病分冊(cè) 二 心血管系統(tǒng)疾病分冊(cè) 三 消化系統(tǒng)疾病分冊(cè) 四 腎臟疾病分冊(cè) 五 血液系統(tǒng)疾病分冊(cè) 六 風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病分冊(cè) 七 泌尿外科系統(tǒng)疾病分冊(cè) 八 神經(jīng)內(nèi)科分冊(cè) 九 感染性疾病分冊(cè) 十 腫瘤分冊(cè) 十一 精神疾病分冊(cè) 十二 兒科分冊(cè) 十三 婦產(chǎn)科分冊(cè) 十四 個(gè)體化藥物治療分冊(cè) 十五 個(gè)體化藥物治療相關(guān)檢驗(yàn)技術(shù)操作規(guī)程 擬先按各病種分冊(cè)出版 計(jì)15分冊(cè) 計(jì)劃今年年中出版 41 H 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一的質(zhì)量控制體系 已開(kāi)始建立由上海市臨床檢驗(yàn)中心負(fù)責(zé)實(shí)施 2015年5月實(shí)施第一次全國(guó)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)室間質(zhì)評(píng) I 十三五 呼吸病項(xiàng)目之 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究 將對(duì)全國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展 起巨大推動(dòng)作用 42 13 首家 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心 成立于北京婦產(chǎn)醫(yī)院以診治自閉癥為主要抓手 涉及約1000萬(wàn)家庭 同步啟動(dòng)注冊(cè)登記研究 14 2015年5月 啟動(dòng)中日牽頭的 激素致股骨頭壞死機(jī)理及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究 參加單位 中日醫(yī)院 北京醫(yī)院 空軍466醫(yī)院 309醫(yī)院 307醫(yī)院 北京兒童醫(yī)院 上海仁濟(jì)醫(yī)院 上海市兒童醫(yī)院 武漢協(xié)和醫(yī)院 武大中南醫(yī)院15 2015年3月 啟動(dòng)上海市兒童醫(yī)院牽頭的 萬(wàn)古霉素腎毒性敏感基因多中心研究 43 不斷提高臨床疑難疾病治療的安全性和有效性 44 以哮喘為例1 糖皮質(zhì)激素 吸入性糖皮質(zhì)激素是一線(xiàn)治療藥 但仍有15 20 的患者無(wú)效 45 ThePharmacogenomicsJournaladvanceonlinepublication29May2012 doi 10 1038 tpj 2012 15 rs1876828inCRHR1 腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1 GG基因型 對(duì)ICS的短期應(yīng)答 治療6周后的FEV 最弱 GA型的應(yīng)答較弱 AA型的應(yīng)答最強(qiáng) rs37973inGLCCI1 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄1基因 AA基因型對(duì)ICS治療應(yīng)答較好 其次是AG基因型 GG基因型 弱應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)高 ThesefindingsshowthattwogeneticvariantscanbecombinedintoapredictivetestthatachievessimilaraccuracyandsuperiorreplicabilitycomparedwithsingleSNPpredictors 46 丙酸氟替卡松與CYP3A4 22 T等位基因與低哮喘控制得分相關(guān) T等位基因提高了哮喘控制水平 CT基因比CC基因型 吸入丙酸氟替卡松 哮喘控制較好 哮喘評(píng)分平均降低2 1分 47 2 受體激動(dòng)劑 與SABA和LABA作用相關(guān)的基因 研究最多的是 2腎上腺受體 ARDB2的Arg16Gly 48 SABA LABA ICS的療效 受 2腎上腺受體基因型影響 Arg Arg基因型的患者 肺功能下降 哮喘惡化 Gly Gly基因型患者 效果較好 49 嚴(yán)重哮喘患者 常規(guī)治療 聯(lián)用思力華 30 的患者肺功能明顯改善 但過(guò)去原因不明 ARDB2基因型對(duì)思力華藥效的影響 與SABA LABA ICS相反 3 噻托溴銨粉吸入劑 思力華 Arg Arg基因型的患者 使用SABA 肺功能下降 哮喘惡化 但使用思力華則應(yīng)答率高達(dá)60 Gly Gly基因型患者 使用SABA效果較好 但使用思力華 應(yīng)答率則很低 僅為25 左右 50 4 白三烯受體拮抗劑 LTRA 白三烯C4合成酶基因啟動(dòng)子A 444C突變 LTRA肺功能改善更好 能減少孟魯司特治療時(shí)的哮喘惡化事件76 由此 我們可以對(duì)哮喘展開(kāi)精準(zhǔn)治療 51 病例2兒童難治性哮喘的精準(zhǔn)治療基因檢測(cè)提示對(duì)SABA LABA治療應(yīng)答不理想 對(duì)ICS治療應(yīng)答較好 52 病例3華法林的精準(zhǔn)治療 測(cè)靶點(diǎn)和代謝酶基因 后直接計(jì)算出維持劑量 53 病例4他克莫司的精準(zhǔn)治療 測(cè)代謝酶基因后 直接計(jì)算維持劑量 54 病例5心臟支架術(shù)后的精準(zhǔn)藥物治療檢測(cè)氯吡格雷抵抗基因和阿司匹林抵抗基因 調(diào)整藥物治療方案 防止支架發(fā)生血栓 55 病例6習(xí)慣性流產(chǎn)的精準(zhǔn)治療檢測(cè)習(xí)慣性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因 針對(duì)基因缺陷實(shí)施治療 防止流產(chǎn) 56 病例7丙型肝炎的精準(zhǔn)治療根據(jù)患者的丙肝治療應(yīng)答基因型 選用恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?已獲得盡量好的治療效果 57 病例8下肢靜脈血栓的精準(zhǔn)治療查找靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)基因 根據(jù)基因缺陷 針對(duì)性地采取治療措施 防止