歐洲肝病學會慢性乙型肝炎臨床管理 精品.docVIP

EASL臨床實踐指南：慢性乙型肝炎病毒感染的管理背 景流行病學和公共衛(wèi)生負擔大約占世界人口的1/3的人們存在既往或現(xiàn)在感染HBV的血清學證據(jù)，3.5-4億人為慢性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者。慢性HBV感染的疾病譜和自然史是多種多樣的和不斷變化的，從非活動攜帶狀態(tài)到進展型肝炎，后者可以演變?yōu)楦斡不透伟?-4。每年死于HBV相關的末期肝病或肝癌的人數(shù)超過50-100萬，而且目前有5-10%的患者接受肝移植5-8。宿主和病毒因素以及與其它病毒尤其是HCV、HDV或HIV的共同感染、以及其他合并癥如酒精濫用、肥胖等都能影響HBV感染的自然史以及抗病毒治療的療效2-8。CHB可以表現(xiàn)為HBeAg陽性乙型肝炎或HBeAg陰性的CHB。在過去的十年內，隨著HBV感染的人口老化，HBeAg陰性的CHB的流行率明顯增高，而且在許多地區(qū)包括歐洲，已成為慢乙肝的主要類型 4,9,10。慢性乙型肝炎的發(fā)病率和死亡率與持續(xù)的病毒復制和向肝硬化和/或肝癌（HCC）的進展有關。沒有治療的慢性乙型肝炎患者的縱向研究表明，肝硬化5年累計發(fā)生率從8%到20%。未經(jīng)治療的代償期肝病5年肝功能失代償累計發(fā)生率大約是20%2-4,11-13，未經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者預后較差，5年生存率僅有14-35%2-4,12。全球原發(fā)性肝癌發(fā)病率升高，多數(shù)是因為HBV和/或HCV的感染，目前仍然占最常見腫瘤的第五位，占所有癌癥患者的5%左右。慢性乙型肝炎患者中HBV相關性HCC的年發(fā)病率較高，肝硬化一旦診斷，HCC的年發(fā)病率可以高達2%到5%13。然而HBV相關的HCC的發(fā)生率因地而異，而且與基礎的肝病階段相關。然而，HBV相關HCC的發(fā)生率隨地區(qū)分布而不同，并與肝病的基礎階段和可能暴露的環(huán)境致癌因素如黃曲霉毒素相關。人口流動和遷移正改變著該病在歐洲或其他地方少數(shù)幾個地區(qū)流行率較低國家的流行情況和發(fā)病率。為降低這種疾病的全球負擔，需要動用大量的醫(yī)療資源。自然史慢性乙型肝炎是一個動態(tài)過程，其自然史可被概括的分為五個階段，但這卻并非必然連續(xù)的。（1）“免疫耐受期”的特征是HBeAg陽性、HBV高水平復制（以血清HBV DNA反映）、轉氨酶正?；虻退健⑤p微或沒有肝臟壞死炎癥以及沒有或僅有緩慢的肝纖維化2,3,6.8。在此階段，HBeAg自發(fā)的陰轉的幾率較小。在圍產(chǎn)期或生命早期感染的個體此期較常見而且時間更長一些。由于病毒水平較高，這些病人具有高度傳染性。（2）免疫活動期的特征是HBeAg陽性、低水平病毒復制（以血清HBV DNA低水平為表現(xiàn)）、轉氨酶水平升高或波動、中重度的肝臟壞死炎癥活動以及與前期對比更為快速進展的肝纖維化2-4,6,8，此期可發(fā)生于免疫耐受期之后（免疫耐受的部分破壞）的數(shù)年，而對于成年期感染的患者來說，此期可能更為頻繁和/或更迅速的到達，并伴有特異性抗HBV免疫的成熟。此期可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。HBeAg自發(fā)性陰轉率增高，此期以血清學轉換為抗HBc為終點。（3）“非活動的HBV攜帶狀態(tài)”發(fā)生于HBeAg向抗-HBe之后，其特征為極低或檢測不到的血清HBV DNA水平、轉氨酶正常。確定一名患者為非活動的HBV攜帶需要至少隨訪一年，期間至少每3-4個月復查一次丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和HBV DNA水平。ALT水平應保持持續(xù)在正常值范圍內（傳統(tǒng)的臨界值為40IU/L）14、HBV DNA應低于2000IU/ml。然而，部分非活動攜帶者HBV DNA可高于2000IU/ml（通常低于20 000IU/ml）伴持續(xù)正常的ALT水平14-17。HBV DNA低于2000IU/ml但ALT升高的患者通常建議給予肝組織學檢查以鑒別肝損害的原因。作為對免疫控制的結果，這種狀態(tài)標志著良好的遠期預后，絕大部分患者發(fā)生肝硬化、HCC的風險均較低18-20。在持續(xù)數(shù)年的HBV DNA檢測不到的情況下，可以出現(xiàn)自發(fā)的HBsAg陰轉或出現(xiàn)HBsAb血清學轉化，每年發(fā)生率為1-3%15。另一方面，也可以進展為CHB，通常為HBeAg陰性的CHB21。因此，非活動HBV攜帶者應終生隨訪，1年后ALT至少每6個月檢測一次，并定期測定HBV DNA水平14?；€血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者應進行更為密切的隨訪，對這些患者肝纖維化無創(chuàng)性評估非常有用，甚至可以考慮肝臟活檢14。已有報道非活動攜帶者HBsAg水平可低于1000IU/ml，但這種HBsAg水平偶爾可見于CHB患者22。（4）HBeAg陰性CHB發(fā)生于免疫活動期的HBeAg血清學轉化之后或在數(shù)年或數(shù)十年的非活動攜帶狀態(tài)之后發(fā)展而來，代表CHB自然史中更遲的免疫反應階段。其特征表現(xiàn)為周期性的再活動，HBV DNA和轉氨酶水平波動和活動性肝炎4,23-25。此類患者HBeAg陰性，在前C/C區(qū)啟動子區(qū)域的核苷酸置換而導致HBV變異，不能表達或僅表達低水平的HBeAg。HBeAg陰性的CHB發(fā)生病情長久的自發(fā)緩解的幾率較低4,23。對真正的非活動的HBV攜帶者與HBeAg陰性的CHB處于自發(fā)緩解期的患者進行鑒別非常重要，但有時也很困難，前類患者預后良好，發(fā)生并發(fā)癥的風險低，而后者有活動性肝病，進展為進展期的肝纖維化、肝硬化及其相關的并發(fā)癥的風險較高，如失代償期肝硬化和HCC。對患者進行詳細的評估是十分必要的，每3-4個月檢查一次ALT和HBV DNA水平，至少隨訪1年，可以觀察活動期的HBeAg陰性的CHB活動波動性23。(5) 在HBsAg消失后的HBsAg陰性期，低水平的HBV復制持續(xù)存在，肝臟內可以檢測到HBV DNA26。一般情況下，血清中檢測不到HBV DNA，而可以檢測到抗HBc伴或不伴抗HBs。在肝硬化發(fā)生之前出現(xiàn)的HBsAg消失與后果的改善及發(fā)生肝硬化、肝功能失代償及HCC的風險降低有關。隱匿性HBV感染（肝內檢測到低水平的HBV DNA 200IU/ml，或血中HBV DNA檢測不到）的臨床意義尚不清楚26，免疫抑制可以導致此類患者的再活動27,28。假如HBsAg的自發(fā)清除或經(jīng)治療誘發(fā)清除之前肝硬化已經(jīng)發(fā)生，患者發(fā)生HCC的風險依然存在29-31。方法學歐洲肝病學會本臨床實踐指南系對20XX年初發(fā)布的EASL HBV臨床實踐指南的更新。臨床實踐指南專家組制定，此專家組系由歐洲肝病學會理事會精心挑選，經(jīng)20XX年HBV指南專家同行評議，建議并經(jīng)歐洲肝病學會理事會批準。本指南盡可能以已經(jīng)發(fā)表的證據(jù)為依據(jù)，當證據(jù)不能獲得時，專家個人意見和經(jīng)驗也可作為依據(jù)。20XX年9月之前的重要會議的手稿和摘要也被予以評估。這些指南中的證據(jù)和建議已根據(jù)推薦評估發(fā)展和評價分級（GRADE）系統(tǒng)進行分級，因此建議的力度反映了基礎證據(jù)的質量。GRADE系統(tǒng)的原則被明確敘述。這些臨床實踐指南中的證據(jù)質量被分為三個等級水平：高(A)、中（B）、低（C）；GRADE系統(tǒng)對建議提供了2級分類：強（1）和弱（2）（見表1）。臨床實踐指南因此考慮了證據(jù)質量：越是高質量的證據(jù)，確保對應的是越強烈的建議，參數(shù)選擇及結果變異性越大或不確定性越大，就越有可能對應越弱的建議32-37。等級不提供定義，考慮到實用因素，在部分原稿中用數(shù)月而不是數(shù)周（例如：6和12個月分別代替24和48/52周）。臨床實踐指南專家組考慮到以下問題：l 治療之前如何評估肝臟疾?。縧 治療的目標和終點是什么？l 應答定義是什么？l 一線治療的最理想的方法是什么？l 應答的預測因素有那些？l 耐藥的定義是什么以及如何管理耐藥？l 如何監(jiān)測治療？l 何時可以停止治療？l 如何治療特殊人群？l 有哪些問題尚未解決？表1 證據(jù)和建議的分級（采用GRADE系統(tǒng)）32-37注釋標記證據(jù)分級高質量證據(jù)進一步研究不太可能改變我們對結果評價的置信度A中等質量證據(jù)進一步研究有可能對結果評估的置信度重大并可能改變評價B低或非常低質量證據(jù)進一步研究在評估結果時極可能對結果評價的置信度有重要影響，很可能改變評價，任何評價均不確定C建議的分級強力保證建議建議強度的影響因素包括證據(jù)的質量、推定病人重要的結果及花費1較弱的建議參數(shù)選擇和值的變異性大或有更不確定：認定是更弱的建議，確定建議的不可靠、高費用或資源消耗2指南肝病治療前的評估首先，必須建立慢性HBV感染和肝臟疾病的因果關系，并對肝病的嚴重程度作出評估。另外，應建議慢性HBV感染患者的一級親屬和性伴侶進行HBV血清學標志物（HBsAg、抗HBc、抗HBs）檢測，如這些標志物陰性，應予以疫苗接種（A1）。并非所有慢性乙型肝炎患者均出現(xiàn)持續(xù)升高的轉氨酶，免疫耐受期患者和非活動攜帶者的轉氨酶水平持續(xù)正常，而一部分HBeAg陰性的CHB可能也會出現(xiàn)間歇的ALT水平正常，因此適當?shù)拈L期縱向隨訪是很重要的。（1） 肝病嚴重程度的評估包括：生化標志物包括轉氨酶AST 和ALT、-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶、膽紅素、和血清白蛋白及球蛋白、；血細胞計數(shù)和凝血酶原時間，以及肝臟超聲（A1）。通常情況下ALT水平高于AST，但當疾病進展到肝硬化時，此比值可能倒置。肝硬化形成后，其特征可見，進行性白蛋白水平的下降和/或-球蛋白的升高以及凝血酶原時間延長常伴有血小板計數(shù)的減少。（2） HBV DNA檢查和HBV DNA水平的測定對于診斷、治療決策及其后患者的監(jiān)測都是非常必要的（A1）。由于適時PCR定量方法的敏感性、特異性、準確性及較寬的動態(tài)范圍，該方法被強烈推薦用于病人的隨訪38-41(A1)。WHO已確定HBV DNA濃度規(guī)范化表達的國際標準42。血清HBV DNA水平應該表達為IU/ml以保證有可比性，為評價抗病毒治療的療效，對于同一個病人應該使用同一種檢驗方法。本文中的HBVDNA值均表示為IU/ml，copies/ml值除以系數(shù)5即可轉換為IU/ml。（3） 針對引起慢性肝病的其他原因應該系統(tǒng)的排查，包括與HDV、HCV和/或HIV的合并感染（A1）；慢性HBV感染者應進行甲肝病毒抗體（抗HAV）檢測，如抗HAV陰性應建議進行甲肝疫苗接種。合并癥包括酒精性、自身免疫性、代謝性肝病所致的肝脂肪變性或脂肪肝也應予以評估。（A1）（4） 常建議肝臟活組織檢查以確定炎癥壞死和肝纖維化程度，因為肝臟組織形態(tài)學可以幫助決定是否開始治療（A1）。據(jù)報道肝活檢的適應癥在治療的適應癥內?；罱M織檢查對排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有幫助。盡管肝組織活檢是一種侵入性操作，但發(fā)生嚴重并發(fā)癥的非常低（1/4000-10000）。足夠大的針吸活組織標本對精確判斷肝臟損傷、尤其是纖維化的程度至關重要43（A1）。對于有肝硬化臨床證據(jù)或者不管肝臟炎癥分級及肝纖維化分期治療指證明確的患者進行肝組織活檢通常是沒有必要的（A1）。目前越來越多的興趣集中在非侵入性方法上，包括血清標志物和瞬時彈性圖對評估肝纖維化是一個補充或者可以替代肝活檢44-51。瞬時彈性圖是一個在歐洲被廣泛應用的非侵入性的方法，它可以提供精確地肝硬化的診斷，雖然結果可能會受到與高ALT水平相關的肝臟嚴重炎癥和不同研究中最佳的肝臟硬度的界面值不同的困擾52,53。治療的目標乙型肝炎的治療目標是改善生活質量，預防向肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、原發(fā)性肝癌以及死亡的發(fā)生，從而達到改善生存率的目的。通過持續(xù)的抑制病毒，這個目標是可以達到的，隨之相伴的是慢性肝炎的組織活動的減輕、肝硬化風險降低、無肝硬化或至少在有肝硬化的患者中發(fā)生肝癌的風險降低54（B1）。然而由于被感染肝細胞核內共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的持續(xù)存在，HBV感染不能被完全清除，這可以解釋HBV的再活動26,55,56。此外，HBV基因與宿主的基因整合，并有可能有利于HCC的發(fā)生和發(fā)展57-59。治療終點治療必須保證病毒復制抑制到一定程度，進而達到生化學恢復、組織學改善、防止并發(fā)癥的發(fā)生。理想的終點是HBsAg消失，然而在目前的抗HBV制劑治療下，這并不常見，一個更為現(xiàn)實的治療終點是誘導維持病毒學的持續(xù)抑制。（1） 在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者，理想的治療終點是持續(xù)的HBsAg陰轉，伴或甚至不伴有抗-HBs血清學轉化，這與慢性乙型肝炎的活動完全徹底的緩解和遠期預后的改善密切相關（A1）。（2） 對于HBeAg陰性的患者（伴有持久的抗HBe血清學轉換的基線HBeAg陽性患者或基線HBeAg陰性）來講，持續(xù)的脫離治療的前提下所產(chǎn)生病毒學和生化學應答是令人滿意的治療終點，因為這一被證明與預后的改善有關(A1)。（3） 對于那些沒有達到抗HBe血清學轉換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者在長期的抗病毒治療的前提下，保持病毒學緩解（用敏感的PCR法檢測不到HBVDNA）是最接近的理想的終點（A1）。應答的定義應答可以分為生化學、血清學、病毒學和組織學應答，所有的應答都可以在治療過程或治療后的幾個時間點進行評估。病毒學應答的定義因時間點（治療中或治療后）和治療的類型不同而異。兩類不同的藥物可用于CHB的治療：普通或聚乙二醇化的-干擾素（IFN或PEG-IFN）和核苷/核苷酸類似物（在本文中被統(tǒng)稱為NAs）。生化學應答被定義為ALT水平的正常化，則可以在治療中、治療結束和治療結束后的幾個時間點進行測定。由于ALT水平在一定時間內經(jīng)常波動，需要至少每3個月一次檢測ALT水平，治療結束后最低限度至少隨訪1年，以確定治療結束后獲得持續(xù)的生化學應答（B1）。應當指出的是，評估治療后的持續(xù)的生化學應答率有時可能很困難，因為治療終止的第一年內，部分CHB患者在長期的生化學緩解發(fā)生之前，可在短期內（持續(xù)時間通常3個月）出現(xiàn)ALT升高。這種情況下，ALT升高后至少2年的更為密切的隨訪似乎更合適，以確定治療后的生化學的持久緩解（C2）。HBeAg血清學應答主要適用于HBeAg陽性的CHB患者，定義為HBeAg消失和抗HBe的血清學轉換。HBsAg血清學應答適用于所有CHB患者，定義為HBsAg的消失和抗HBs的產(chǎn)生。IFN/PEG-IFN治療中的病毒學應答：l 原發(fā)性無應答尚未很好的確定。l 病毒學應答定義為HBVDNA水平低于2000IU/ml，通常在治療6個月、治療結束及治療結束后6個月和12個月測定評估。l 治療后持續(xù)病毒學應答定義為治療結束后至少12個月HBVDNA水平低于2000IU/ml。核苷類治療的病毒學應答：n 原發(fā)無應答定義為治療3個月HBVDNA水平從基線下降小于1log10IU/ml。n 病毒學應答定義為使用敏感的PCR方法檢測不到HBVDNA。依據(jù)肝病病情的嚴重程度和核苷類藥物的種類，通常在治療過程中每3-6個月評估一次。部分病毒學應答：定義為對于依從性良好的患者治療6個月后HBVDNA下降超過1log10 IU/ml，但仍能測得到。l 病毒學突破：定義為治療過程中HBV DNA從最低水平值升高超過1log10 IU/ml。通常發(fā)生于以ALT水平升高為特征的生化學突破之前。NUC治療過過程中病毒學突破的主要原因是對治療的依從性差和/或選擇性的HBV耐藥變異（抗藥性）的發(fā)生（A1）。l HBV對NA（s）耐藥性的特征是因氨基酸置換導致的HBV變異，降低了HBV對服用的NA（s）敏感性。耐藥性可以導致治療原發(fā)無應答或在治療過程中發(fā)生病毒學突破（A1）。l NA（s）停藥到目前為止并不常見。然而部分患者NA（s）可以停藥。停藥后持續(xù)病毒學應答定義與使用干擾素治療類似，需要治療結束后至少12個月HBVDNA低于2000IU/ml。組織學應答定義為與治療前組織學表現(xiàn)相比壞死炎癥活動性降低（HAI或Ishak系統(tǒng)評分降低2分）而不伴有肝纖維化的加重。完全應答定義為治療后持續(xù)病毒學應答并伴有HBsAg的消失。治療的適應證 對于HBeAg陽性或陰性的CHB，治療的適應證是一樣的，這主要基于以下三個條件的綜合：l 血清HBV DNA的水平l 血清轉氨酶的水平l 組織學的分級與分期當患者的HBV DNA水平超過2000IU/ml（即大約1000copies/ml）和/或血清ALT水平超過正常上限（ULN），以及肝臟活組織檢查（或者當在HBV感染者中被驗證的非侵入性指標）顯示中、重度炎癥壞死活動和/或用標準評分系統(tǒng)（例如METAVIR評分活動A2或纖維化F2）至少是證實的肝纖維化（A1）。治療適應癥還應考慮患者的年齡、健康狀況、HCC或肝硬化的家族史以及肝外表現(xiàn)。下述亞群患者應分別考慮肝組織活檢和治療的需要：l 免疫耐受期患者：大多數(shù)患者年齡在30歲以下，持續(xù)正常的ALT水平和高HBV DNA水平，沒有任何可查覺得肝病和肝癌或肝硬化的家族史，這樣的患者不需要立即的肝組織活檢或治療，至少每3-6個月追蹤隨訪一次是必要的（B1）。對于這樣的患者如年齡大于30歲和/或有肝癌或肝硬化家族史應考慮肝組織活檢甚至治療。l ALT水平持續(xù)正常（至少每3個月一次，至少1年）而且HBVDNA水平在2000IU/ml以上20000IU/ml以下、沒有任何肝病證據(jù)的HBeAg陰性患者不需要積極地肝組織活檢和治療（B1）。密切隨訪觀察是必需的，每3個月檢測一次ALT水平、每6-12個月檢測一次HBVDNA水平，至少3年（C1）。3年后，他們應象所有非活動慢性HBV攜帶者一樣接受隨訪。這種情況下，選擇一種無創(chuàng)方法如Fibroscan來評估肝纖維化的嚴重程度可能是很有用的（C2）。l 明顯活動的CHB患者：ALT水平在2ULN以上、血清HBVDNA在20,000IU/ml以上的HBeAg陽性或陰性的患者應開始治療，甚至不需要肝組織活檢（B1）。此類患者，肝組織活檢可能提供其他有用信息，但通常并不能改變治療的決定。對于這樣的患者，因無肝組織活檢，治療開始之前使用一種無創(chuàng)手段來評估肝纖維化程度而且更為重要的是確定或排除肝硬化是十分重要的（B1）。l HBV DNA陽性的代償期肝硬化患者即使ALT水平正常，也應考慮治療(B1)。l HBVDNA陽性的失代償期肝硬化患者需要立即使用NA(s）進行抗病毒治療。病毒復制的控制可以獲得顯著地臨床改善60-62。但對于極晚期的肝病患者抗病毒治療可能并不能充分挽救有些患者，此時應該考慮肝移植(A1)。目前治療的結果目前已有的CHB治療藥物包括IFN、PEG-IFN和6種NAs?？笻BV治療的NAs可分為核苷類（拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋）和核苷酸類（阿德福韋和替諾福韋）。在大多數(shù)歐洲國家PEG-IFN-2b和恩曲他濱沒有被批準用于HBV的治療。歐洲已批準拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋用于HBV的治療，替諾福韋和恩曲他濱的復合片劑已被批準用于HIV感染的治療。這些藥物的療效已經(jīng)1年（替比夫定是2年）的隨機對照試驗證實?，F(xiàn)在從部分亞組患者的隨機試驗擴展中和幾個隊列研究中已獲得長期結果。表2和表3顯示不同試驗中這些藥物的應答率，這些試驗用的HBV DNA檢測方法不一樣，所有藥物試驗均是非頭對頭對照。表2. HBeAg陽性CHBPEG-IFN治療6個月隨訪12個月（48或52周）以及NAs治療12個月（48或52周）的主要研究結果PEG-IFN核苷類核苷酸類PEG-IFN-2aPEG-IFN-2bLAV LdTETVADVTDF劑量180g100g100mg600mg0.5mg10mg245mg參考文獻636463,65-68686769,7070抗HBe血清學轉換（%）322916-18222112-1821HBVDNA60-80IU/ml(%)14736-44606713-2176ALT 正常#（%）413241-72776848-5468HBsAg轉陰（%）370-10.5203表3. HBeAg陰性CHB接受PEG-IFN治療6個月隨訪12個月（48或52周）以及NAs治療12個月（48或52周）的主要研究結果PEG-IFN核苷類核苷酸類PEG-IFN-2aLAV LdTETVADVTDF劑量*180g100mg600mg0.5mg10mg245mg參考文獻9168,90-92689270,9370HBVDNA90%78,83-85。12個月的PEG-IFN治療HBsAg陰轉率為3-7%，拉米夫定為1%，阿德福韋0%、恩替卡韋為2%、替比夫定為0.5%，替諾福韋為3%63-70。（PEG-）IFN治療結束后持續(xù)病毒學應答或延長NA（s）治療的患者HBsAg陰轉率升高77,78,84,85,89。（2） HBeAg陰性患者表3中列出了PEG-IFN治療6個月隨訪12個月及NA治療12個月的應答率68,70,90-93。PEG-IFN治療6個月隨訪12個月和NA（s）治療12個月的脫離治療的持續(xù)應答率分別是20%和3-5年的患者，可維持病毒學緩解率95%84,96。PEG-IFN-2a治療隨訪到12個月時（治療結束后6個月時）的HBsAg陰轉率為3%，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋均為068,70,90-93。PEG-IFN-2a治療后3年HBsAg陰轉率升高到9%，5年升高到12%97,98。相反，對于HBeAg陰性的CHB患者NA（s）治療的前4-5年內，極少能觀察到HBsAg的陰轉77.84,99,100。應答的預測某些特定的基線及治療中的預測因素對后續(xù)的應答反應的預測作用已被確定，對現(xiàn)有的抗病毒治療的預測因素在不同的藥物有不同的時間點。預測因素對指導抗病毒治療的開始和繼續(xù)可能有所幫助。（1） IFN/PEG-IFN為基礎的治療l 治療前因素HBeAg陽性CHB抗HBe血清學轉換的預測因素有低病毒載量（HBVDNA2108IU/ml）、高血清ALT水平（正常上線的2-5倍以上）、HBV基因型和肝活檢高活動性分值（至少A2）63,64,101,102（B2）。PEG-IFN治療后，HBVA和B基因型分別較D和C基因型患者抗HBe血清學轉換及HBsAg陰轉率更高63,64,103,104。HBeAg陰性CHB，沒有治療前較強的病毒學應答的預測因子。l 治療過程中對于HBeAg陽性的CHB，治療12周時HBV DNA下降到小于20,000IU/ml,患者有50%的機會會發(fā)生HBe血清學轉換105,而且伴隨著HBVDNA下降免疫激活的ALT的反跳與更常見的抗-HBe血清性轉換相關106（B2）。近期資料顯示12周時HBsAg水平低于1500IU/ml以下是抗-HBe血清學轉換更強的預測因子107,108(C2)。而治療12周時HBsAg水平大于20,000 IU/ml或無降低與隨后低可能性發(fā)生抗HBe血清學轉換相關107-109(C2)。24周時HBsAg水平也可以預測抗HBe血清學轉換105(B2)。對于HBeAg陰性CHB，有報道稱治療到12周時，HBVDNA降低到20,000IU/ml以下有50%的機會獲得治療后持續(xù)應答110。對歐洲D基因型的HBeAg陰性CHB患者來講，HBsAg無下降并且HBVDNA下降低于2log10IU/ml似乎可以作為無應答的預測111,112(B2)。近期幾個報告顯示HBsAg的下降預示著治療結束后持續(xù)的病毒學應答和HBsAg的陰轉113-115。但在患者臨床管理的實踐中，需要更進一步的研究來明確如何更好的應用HBsAg水平。（2） 核苷（酸）類似物治療：l 治療前的預測因子對于HBeAg陽性的CHB，預測HBe血清學轉換的治療前的預測因子包括低病毒載量（HBV DNA3ULN）以及肝組織活檢高活動性評分69,70,77,116（A1）。對任何一種NA，HBV基因型不影響其病毒學應答率117(A1)l 治療過程中對于HBeAg陽性或陰性的CHB來講，拉米夫定或替比夫定治療24周和阿德福韋治療48周時發(fā)生的病毒學應答（實時PCR法測不到HBV DNA）與較低的耐藥發(fā)生率相關，也就是說可以獲得更好的持續(xù)病毒學應答的機會以及HBeAg陽性患者的更高的HBe血清學轉換率77,100,118,119（B1）。HBeAg陽性的患者接受NA治療過程中出現(xiàn)HBsAg的下降可以鑒別隨后發(fā)生HBeAg或HBsAg陰轉的病例120-122(C2)。治療的策略：如何去治療當前，對于HBeAg陽性或陰性的CHB患者有兩種不同的治療策略：使用（PEG-）IFN或一種NA有限療程的治療和使用NA（s）的長療程治療。（PEG-）IFN理論上的優(yōu)勢是沒有耐藥，而且具有免疫介導HBV感染的控制作用，進而有機會在脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學應答和HBV DNA持續(xù)測不到的患者的HBsAg陰轉。副作用多見和皮下注射是（PEG-）IFN治療的主要缺點。（PEG-）IFN的禁忌癥是乙肝相關的失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒有控制的嚴重的抑郁或精神的病患者，以及妊娠期女性患者（A1）。恩替卡韋和替諾福韋是強效HBV抑制劑，并具有較高的耐藥基因屏障67,70,78,85,92,123(圖1)。因此可以將它們放心的作為單藥治療的一線用藥（A1）。其它3種NAs可能在高效高耐藥屏障的藥物不可獲得或不適用的情況下用于CHB的治療（A1）。拉米夫定是一個價格便宜的制劑，但單藥治療可以產(chǎn)生很高的耐藥變異率124-127。阿德福韋酯比替諾福韋更貴、療效更差，并能引起較高的耐藥率70,85,100。替比夫定是較強的HBV抑制劑，但因其耐藥基因屏障低，在基線高水平病毒復制的患者或治療6個月后HBV DNA不轉陰的患者中具有高耐藥發(fā)生率68,77;對于基線低水平病毒血癥（HBeAg 陽性2108IU/ml、HBeAg陰性2106IU/ml）且治療6個月后HBVDNA陰轉的患者替比夫定耐藥發(fā)生率相對較低77,128對個體病人來說，存在幾種治療的選擇，但做出合理的一線選擇和二線選擇有時是困難的。對HBeAg陽性或陰性的CHB患者來說有兩種不同的治療策略：使用長效干擾素或核苷類藥物的有限療程治療和核苷類藥物的長療程治療。（1） 使用(PEG-)IFN或一種NA的有限療程治療。這種策略的目的在于脫離治療后取得持續(xù)的病毒學應答（A1）。l 使用(PEG-)IFN的有限療程治療：(PEG-)IFN，只有能夠獲得，已經(jīng)取代標準干擾素用于CHB的治療，主要是因為其使用方便（每周一次）。對HBeAg陽性的患者主要推薦使用PEG-IFN 48周以取得最好的抗-HBe血清學轉換機會，這種方案也被應用于HBeAg陰性的CHB患者，以保證在脫離治療之后獲得最好的持續(xù)的病毒學應答的機會。關于(PEG-)IFN和NAs的優(yōu)點、副作用和用藥的方便性（表4）全部信息都應該提供給患者以使其能夠參與決策（A1）。Peg-干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療顯示出較高的治療期間的病毒學應答率但沒有發(fā)現(xiàn)更高的治療結束后的持續(xù)病毒學應答率63,64,91。PEG-IFN與替比夫定聯(lián)合顯示有更強的抗病毒作用，但因較高風險的嚴重的多神經(jīng)病而被叫停129。因此目前PEG-IFN與拉米夫定或替比夫定聯(lián)合的方案均不被推薦（A1）。關于Peg-干擾素與其他核苷類藥物聯(lián)合治療的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推薦這種聯(lián)合治療。l 用一種NA治療的有限療程治療在HBeAg陽性的CHB患者治療中獲得HBe血清學轉換后是可以完成的，然而治療之前對具體療程是不能預測的，因為這取決于抗-HBe血清學轉換的時機和抗-HBe血清學轉換后繼續(xù)治療的時間。NAs停藥后，抗-HBe血清學轉換可能不能持久，至少對于低效制劑是這樣的，相當比例的這些患者在停止治療后需要嚴密的病毒學監(jiān)測。嘗試NA有限療程治療時應該選用強效和高基因屏障制劑以快速將病毒水平降至檢測水平之下并避免因HBV耐藥而導致的病毒學突破（A1）。一旦獲得HBe血清學轉換，NA治療應繼續(xù)進行6-12個月130;這些患者治療結束后持續(xù)應答率（持續(xù)抗-HBe血清學轉換）有望達到40-80%79,80,130-134(B1)。表1 聚乙二醇干擾素與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點聚乙二醇干擾素核苷類似物優(yōu)點有限療程抗病毒作用強無耐藥發(fā)生耐受性好HBe或HBs血清轉換率高口服給藥缺點抗病毒療效一般療程不固定病人耐受性差耐藥變異率高皮下注射HBe和HBs血清轉換率低（2）NA（s）長療程治療。這種策略對那些預期不能或無法到達持久病毒學應答的患者并需要延長治療的患者是必須的，即不能獲得HBe血清學轉換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者。這種策略也被推薦于肝硬化的患者，不管其HBeAg狀態(tài)或治療中HBe發(fā)生血清學轉換（C1）。單藥治療的一線選擇應該選用那些抗病毒作用強耐藥資料理想的藥物，例如替諾福韋或恩替卡韋（A1）。不論用藥與否，獲得并維持實時PCR檢測不到HBV DNA是最理想的（B1）。恩替卡韋和替諾福韋的遠期（例如5-10年后）療效、安全性和耐受性仍不清楚。替諾福韋或恩替卡韋單藥治療3年在絕大多數(shù)患者可達到持續(xù)的病毒學緩解(A1)。尚未有資料顯示接受恩替卡韋和替諾福韋的NA初始治療的患者體內聯(lián)合NA（s）治療有何優(yōu)勢135（C1）。 治療失敗鑒別原發(fā)無應答、部分病毒學應答和病毒學突破是十分重要的41,136。原發(fā)無應答。恩替卡韋或替諾福韋、拉米夫定或替比夫定治療產(chǎn)生原發(fā)性不應答的現(xiàn)象十分少見。對任何NA產(chǎn)生原發(fā)不應答的患者，檢查其依從性是很重要的。對于依從性好的原發(fā)不應答患者，識別出可能的HBV耐藥變異有助于制定出合理的挽救策略，即及早換用更強效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株(B1)。與其他NAs相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應答的概率更大（大約10%20%），這是因為其抗病毒療效并非最佳。對阿德福韋原發(fā)性無應答的NA(s)初治患者，推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋(B1)。部分病毒學應答。現(xiàn)有的所有NAs 都可能會產(chǎn)生部分病毒學應答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定或替比夫定（耐藥基因屏障較低的藥物）24周時發(fā)生部分病毒學應答的患者，或接受阿德福韋酯（耐藥出現(xiàn)相對較晚的中效藥物）治療48周時發(fā)生部分病毒學應答的患者推薦換用無交叉耐藥且更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）對于服用恩替卡韋或替諾福韋（耐藥基因屏障高的強效藥物）產(chǎn)生部分病毒學應答患者的最佳處理方法目前尚有爭議。48周時發(fā)生部分病毒應答的患者，必須考慮到48周時的HBV DNA 水平與其動力學，血清HBV DNA 水平下降的患者可繼續(xù)同一藥物（恩替卡韋或替諾福韋）治療，隨時間推移，病毒學應答率可上升，并且這兩種藥物長期單藥治療的耐藥性非常低137 (B1)。部分專家建議加用其它藥物，以預防長期用藥過程中發(fā)生耐藥，特別是在少部分患者，盡管其藥物依從性良好但并無進一步的HBV DNA 水平下降 (C2)。病毒學突破。 依從性好的患者發(fā)生病毒學突破與HBV耐藥相關。已證實為病毒學突破但依從性良好的患者，可行基因型耐藥檢測，盡管在拉米夫定或替比夫定單藥治療有明確病毒學突破的NA 初治患者這并不是絕對必要(B1)。使用不同的NAs 直至5年之后的耐藥率見圖1，恩替卡韋和替諾福韋初治患者5年耐藥率分別為1.5%與0%78,123，因此，接受恩替卡韋或替諾福韋初治患者的病毒學突破通常是由于藥物依從性差。耐藥風險與基線HBV DNA 水平高，HBV DNA 下降緩慢以及既往不是最佳的NA 治療有關，通過監(jiān)測HBV DNA 盡早在生化學突破（ALT 升高）之前識別耐藥，并鑒別耐藥突變的類型以調整治療策略。實際上，臨床與病毒學研究已證實，一旦病毒載量增加就盡早調整治療方案的益處。耐藥風險與初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及前期治療不是最佳的NA治療密切相關。通過監(jiān)測HBV DNA水平，應在發(fā)生生化學突破（ALT升高）前盡可能早期識別出病毒耐藥，并識別出耐藥變異類型有助于調整治療策略。事實上，臨床和病毒學研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調整治療方案的益處99,138 (B1)。表5 最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料HBV變異敏感性水平拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋替諾福韋野生型SSSSSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M+M204V/II169TV173LM250VRRRSSL180M+M204V/IT184GS202I/GRRRSS左欄顯示的是氨基酸替換資料。每種藥物的敏感性水平：S（敏感），I（中等/敏感性降低），R（耐藥）一旦耐藥，應啟動合適的補救療法，應用無交叉耐藥的抗病毒作用最強的藥物，以期將誘發(fā)多重耐藥病毒株的風險降至最低（A1）。應注意的是，由于出現(xiàn)多重耐藥株的風險高，應嚴格避免序貫使用低耐藥屏障的中、高耐藥風險藥物（拉米夫定、阿德福韋、替比夫定）單藥治療(C1)。表5顯示最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料139。在拉米夫定耐藥的情況下，基于當前的證據(jù)，多數(shù)專家建議，換用替諾福韋與在拉米夫定基礎上加用替諾福韋療效相似140。在阿德福韋耐藥的情況下，換用恩替卡韋或替諾福韋或恩曲他濱替諾福韋片（一種單一的片劑）是一種選擇 141,142。有報道，由于阿德福韋耐藥相關的病毒學突破導致的高血清HBV DNA 水平患者，替諾福韋單藥治療的療效并不是最佳140。在替比夫定耐藥的患者中，首選換用或加用替諾福韋136。有關治療少見的恩替卡韋耐藥方面的資料較少，在此類患者換用或加用替諾福韋可能是優(yōu)先選擇136。迄今為止，尚無替諾福韋耐藥方面的報道，推薦在此類患者應由專門的實驗室檢測基因型耐藥和表型耐藥，以明確交叉耐藥情況。明確有替諾福韋耐藥的患者，應優(yōu)先選擇附加核苷類似物聯(lián)合治療，如患者既往無拉米夫定耐藥，換用恩替卡韋可能就足夠。在多重耐藥的患者中，基因型耐藥檢測非常有價值，并應聯(lián)合核苷類似物和核苷酸類似物（首選替諾福韋）治療。l 拉米夫定耐藥： 換用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（B1）。阿德福韋耐藥：如在阿德福韋治療之前為NA 初治患者，換用恩替卡韋或替諾福韋(B1)；有高病毒血癥的此類患者，優(yōu)先選擇恩替卡韋(C2)；如患者既往有拉米夫定耐藥，可換用替諾福韋和加用一種核苷類似物(C1)。 l 替比夫定耐藥： 換用或加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（C1）。恩替卡韋耐藥： 換用或加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（C1）。替諾福韋耐藥： 目前尚沒有檢測到替諾福韋耐藥。因此，尚無該方面的經(jīng)驗。如明確有替諾福韋耐藥，加用恩替卡韋，替比夫定，拉米夫定或恩曲他濱似乎是合理的(C2)。如患者既往未經(jīng)拉米夫定治療，換用恩替卡韋可能就足夠；既往有拉米夫定耐藥的患者，首選加用恩替卡韋(C2)。圖3 在公開發(fā)表的試驗中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發(fā)生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標準和不同的隨訪終點。如何監(jiān)測治療和確定治療終點 PEG-IFN 有限療程治療PEG-IFN 治療的患者，應每月檢測全血細胞計數(shù)和血清ALT 水平，每3 個月檢測TSH，為安全起見，所有患者均應在治療的12 個月中進行監(jiān)測。l HBeAg 陽性患者；在治療的第6 個月和第12 個月與治療后的第6 個月和第12 個月，應檢測HBeAg 和抗HBe 抗體以及血清HBV DNA 水平。持續(xù)治療后抗HBe 血清學轉換與ALT正常以及血清HBV DNA 小于2000 IU/ml 是期望的結果(A1)。在隨訪期間通過實時PCR 檢測不到HBV DNA 是最佳的結果，因為與HBsAg 消失這一顯著變化有關(B1)。PEG-IFN 治療出現(xiàn)抗HBe 血清學轉換的HBeAg 陽性患者，需要長期隨訪，因為有發(fā)生血清學逆轉為HBeAg或進展為HBeAg 陰性CHB 可能81,82 (A1)。如HBV DNA 檢測不到，在抗HBe 血清學轉換之后，應每間隔12 個月檢測HBsAg，這是由于HBsAg 消失率隨時間推移而增加87，HBsAg陰轉的患者應檢測抗HBs。通過3-6 個月PEG-IFN 治療達到HBV DNA 和/或HBsAg 水平快速下降的患者，其應答可能性增加。相反，通過3 個月PEG-IFN 治療未達到HBsAg 水平低于20000 IU/ml 或任何程度的HBsAg 下降，其達到抗HBe 血清學轉換的可能性低107109，因此，應考慮停止PEG-IFN 治療(C2)。HBeAg 陰性患者；在治療的第6 個月和第12 個月與治療后的第6 個月和第12 個月，應檢測血清HBV DNA 水平，有HBV DNA2000 IU/ml 的持續(xù)病毒學應答通常與肝病緩解有關。通過實時PCR 檢測不到HBV DNA 是理想的期望持續(xù)治療后應答，就長期而言，HBsAg 消失的可能性更高。如HBV DNA 仍然檢測不到，應每間隔12 個月檢測HBsAg (B1)。HBsAg 陰轉的患者應檢測抗HBs。一個療程PEG-IFN 治療之后第12 個月達成持續(xù)治療后應答的HBeAg陰性患者，需要長期隨訪，因為仍有將來疾病再發(fā)的風險，但隨時間推移這種可能似乎減少143(A1)。HBeAg 陰性患者，特別是那些基因型D 的患者，通過3 個月PEG-IFN 治療未達到任何程度的血清HBsAg 水平下降和血清HBV DNA 水平2 log10 IU/ml 下降，則應答的可能性低，因此，應考慮停止PEG-IFN 治療111,112 (B2)。HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療 NAs 有限療程治療的目的是維持治療后抗HBe 血清學轉換，HBV DNA 2000 IU/ml 和ALT 正常，甚至HBsAg 清除(A1)。應每6 個月檢測HBeAg 和抗HBe，在治療期間每3-6 個月通過敏感的PCR 方法檢測HBV DNA。實時PCR 檢查HBV DNA 抑制到檢測不到水平和隨后抗HBe 血清學轉換與生化學及組織學應答有關。研究顯示，NA 治療能在抗HBe 血清學轉換之后的12 個月停用(B1)。部分抗HBe 血清學轉換之后停止NA 治療的患者，可能需要再治療，因為他們難以維持血清學和/或病毒學應答79,80,131134。因此，NA 治療可能將繼續(xù)，直至HBsAg 清除有或無抗HBs，特別是在有嚴重肝纖維化或肝硬化的患者(C1)?？笻Be 血清學轉換之后，應每間隔12 個月檢測HBsAg，然而，在NA 治療期間或之后，并不常觀察到HBsAg 消失（表2）。NAs 長期治療理想上，應達到HBV DNA 下降至實時PCR 檢測不到的水平（即低于1015 IU/ml）以避免耐藥，因而HBV DNA 監(jiān)測是檢測治療失敗的關鍵(A1)。在第3 個月時應檢測HBV DNA水平以查明病毒學應答情況，然后每3-6 個月檢測。在耐藥屏障高的藥物恩替卡韋或替諾福韋治療期間，一旦患者依從性和療效可明確，則隨訪監(jiān)測HBV DNA 的頻率可以減少(C1)。NAs 經(jīng)腎臟代謝，肌酐清除率50 ml/min 的患者推薦適當調整劑量(A1)。因此，所有擬行NA 治療的患者，均應在治療前檢查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者均應評估基線時腎臟風險，腎臟高危風險包括以下一點或數(shù)點；失代償期肝硬化，肌酐清除率60 ml/min，未控制的高血壓，蛋白尿，未控制的糖尿病，活動性腎小球腎炎，伴隨的腎毒性藥物，實體器官移植。據(jù)報道所有NAs 治療均有輕微的腎臟功能下降，或許除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率144 (C1)。核苷酸類似物潛在的腎毒性似乎較高，特別是阿德福韋145 (B1)。因此，阿德福韋或替諾福韋治療期間，所有CHB 患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸鹽水平監(jiān)測腎臟不良反應目前是恰當?shù)?，核苷類似物治療期間，具有腎臟高危風險的CHB 患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）監(jiān)測腎臟不良反應也是恰當?shù)?C1)。在治療第1年每間隔3個月監(jiān)測腎功能，之后在無惡化的情況下每6個月監(jiān)測一次；腎臟風險低的患者最初的3個月每月監(jiān)測一次，然后每3個月監(jiān)測一次直至1年，之后在無惡化的情況下每6個月監(jiān)測一次；具有腎臟高危風險的患者(C2)，如肌酐清除率60 ml/min 或血清磷酸鹽水平2 mg/dl 應