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盤尼西林合成方法綜述姜昊（912103860236） 化工學(xué)院摘要：青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、peillin G、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。在醫(yī)藥史上它與阿司匹林、安定并稱為三大經(jīng)典藥物。鑒于它在醫(yī)藥史上的重要性，本文就此介紹一些比較成熟，有效的合成方法。關(guān)鍵詞：青霉素 合成方法青霉素是抗菌素的一種,是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的藥物,是第一種能 夠治療人類疾病的抗生素 。 青霉素的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。在二戰(zhàn)時(shí)期拯救了數(shù)千萬人的生命。天然青霉素：青霉素這族抗生素包括著若干種結(jié)構(gòu)密切相聯(lián)系的物質(zhì)，他們共同的結(jié)構(gòu)經(jīng)證明如右式：它們的差別只在于R基的不同。今天我們所知道的由霉菌合成的青霉素而其結(jié)構(gòu)式已肯定者共有六種（見下表）在這些青霉素中,青霉素a和b是最早發(fā)現(xiàn)的。多年以來,只有苯甲基青霉素是唯一廣泛使用的青霉素,因此關(guān)于這個(gè)青霉素的化學(xué)也是研究得最廣泛最深入的。早期，青霉素的合成是十分困難的，一直通過生物合成的方法來進(jìn)行。1美國著名的化學(xué)家席恩對(duì)于青霉素合成進(jìn)行了很多研究以后，1957年3月成功了天然青霉素之一種青霉素v，結(jié)構(gòu)式如下：席恩青霉素V合成法的特點(diǎn)在于:應(yīng)用了非常溫和的條件,同時(shí)使形成四環(huán)的反應(yīng)但可能蛟其他可能進(jìn)行的反應(yīng)優(yōu)先地進(jìn)行。此種反應(yīng)收率只有百分之十，但對(duì)于合成天然青霉素已經(jīng)比較高了。半合成青霉素：半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌譜窄、不耐胃酸口服無效及不耐酶易被水解等缺點(diǎn)，因此，通過改變天然青霉素G的側(cè)鏈可獲得耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品種的半合成青霉素。以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機(jī)酸進(jìn)行酰化反應(yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或 V而得到。酶反應(yīng)一般在4050、pH810的條件下進(jìn)行；近年來，酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡(jiǎn)化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素 G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機(jī)酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機(jī)溶劑中，以無機(jī)或有機(jī)堿為縮合劑，與6APA進(jìn)行酰化反應(yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進(jìn)行而不需分離出6APA。經(jīng)過研究人員與科研人員的不斷研究，關(guān)于半合成青霉素的合成有了很大的進(jìn)展。唐廣安等2以 D-天門冬氨酸和阿莫西林三水酸為原料,經(jīng)過 6步反應(yīng)形成產(chǎn)物。經(jīng)過 IR, 1 H-NMR和13 C-NMR分析,證明產(chǎn)物是阿撲西林。本方法原料易得,反應(yīng)條件溫和,成本低 ,易于放大生產(chǎn)。該反應(yīng)的流程如下：熊振平等3研究了以6APA為母核，d-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽或p-羥基-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽為側(cè)鏈化合物，用酶縮合法制備苯芐青霉素（APC)羥苯芐青霉素（AMC），得到的收率相對(duì)較高。夏莘強(qiáng)等4改進(jìn)了左旋磺節(jié)青霉素的合成，苯乙酸的分拆系用L一賴氨酸為旋光分拆劑,甲醇為溶劑,使左右旋的磺苯乙酸賴氨酸鹽分離,我們?cè)囼?yàn)成功用水為溶劑進(jìn)行分拆，用乙醇和水精致的方法，分拆所得右旋磺苯乙酸在堿性下煮沸即可消旋成消旋體,而用于再分拆,很簡(jiǎn)單地就解決了右旋體反復(fù)利用問題。向紅琳等5改進(jìn)磺芐西林鈉的合成工藝。方法:以苯乙酸為原料,經(jīng)磺化、手性拆分、酰氯化后,再與6-氨基青霉烷酸(6-APA)縮合、成鹽制備磺芐西林鈉。對(duì)磺化反應(yīng)和縮合反應(yīng)進(jìn)行了工藝改進(jìn)。反應(yīng)總收率為46%,產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR等數(shù)據(jù)確證。本工藝操作過程簡(jiǎn)單,反應(yīng)時(shí)間縮短,收率提高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。日本田邊制藥公司6開發(fā)出的世界第一支氨基酸型半合成青霉素aspc:開發(fā)出了兩種合成路線，一條路線系羥基芐青霉素與具有氨基保護(hù)劑的天冬酰胺縮合后再除去保護(hù)基，另一條路線為具有氨基保護(hù)基的天冬酰胺與對(duì)羥基苯甘氨酸縮合后再與6APA縮合，然后再除去保護(hù)基。孫萬儒等7深入探究了?；笇?duì)于半合成青霉素合成的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定了ph，底物，酶用量，反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間等對(duì)于反應(yīng)的影響，該方法有反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便易于控制,基本無污染問題等優(yōu)點(diǎn)。從目前來看對(duì)某些產(chǎn)物的合成產(chǎn)率也已達(dá)到一定水平,利用酶的特異性,不僅可以從6一APA而且可以從青霉素G合成某一半合成青霉素。由于酶的多功能性,某一酶既可以用于生產(chǎn)6一APA和7一ADCA,又可以用于合成青霉素和頭抱菌素。王華8采用微波輻射法研究了對(duì)青霉素G酰化酶的固定方法，青霉素G?；妇哂芯薮蟮墓I(yè)應(yīng)用價(jià)值，對(duì)青霉素的合成具有重大的意義。陳鳳英9以 2-咪唑烷酮為起始原料，經(jīng)甲磺?；?、?；人牟椒磻?yīng)，合成了酰脲類青霉素美洛西林鈉。在合成過程中用氯甲酸三氯甲酯替代光氣對(duì)其重要中間體 1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，不僅避免了使用光氣，而且收率也從文獻(xiàn)值 70%提高到 75%。 湖南制藥廠實(shí)驗(yàn)室新青霉素合成組10研究制備氟氯青霉素鈉它是繼臨床上已應(yīng)用的苯甲異嚷哩青霉素鈉、氯青霉素鈉及雙氯青霉素鈉后的又一個(gè)新的耐青霉素酶的異嗯哇類青霉素,與雙氯青霉素鈉同樣的適用于某些對(duì)青霉素G具有耐藥性或經(jīng)一般抗菌素治療無效的葡萄球菌感染。氟氯青霉素鈉的優(yōu)點(diǎn)是口服后血中游離的青霉素濃度要比雙氯青霉素鈉高一倍。合成路線如下：縱觀這些反應(yīng)和研究，都是為了更好更綠色的實(shí)現(xiàn)半合成青霉素的合成，但各自都有各自的局限性，在不久的將來，我相信更好更綠色高效的反應(yīng)會(huì)被人們發(fā)現(xiàn)。參考文獻(xiàn)1戴乾圜 化學(xué)通報(bào),1957(10)2唐廣安，許激揚(yáng)，鄒巧根中國新藥雜志,2009(10):937-9393顧康福，許文思，熊振平中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1983(3)4夏莘強(qiáng)，王清福，潘翠娥，吳鳳桃，黃大鈺中國抗生素雜志,1981(1)5向紅琳，譚轉(zhuǎn)云，楊小紅中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(6):496-4986許鐵男國外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè),1991(3):192-19