6糖尿病的藥物治療-老年醫(yī)學(xué).doc

6老年糖尿病臨床用藥 內(nèi) 容老年糖尿病特點糖尿病高血糖的治療藥物分類胰島素類制劑的特點及臨床應(yīng)用口服降糖藥的特點及臨床應(yīng)用 新型降糖藥的特點及臨床應(yīng)用老年糖尿病的高血糖治療策略及目標(biāo) 危害性 高致殘、 高死亡 慢性并發(fā)癥:大血管，微血管，神經(jīng) 是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因防治面臨的挑戰(zhàn) 認(rèn)識不足：早期無癥狀，不引起重視， 治療不達(dá)標(biāo) 老年糖尿病的定義指年齡60歲的糖尿病患者（西方65歲）包括 60歲以前診斷 60歲以后診斷為糖尿病者老年糖尿病的特點 絕大多數(shù)為2型糖尿病，異質(zhì)性大。 隨年齡增大進(jìn)入老年期患者，常伴有明顯的慢性并發(fā)癥；新診斷的患者，多數(shù)起病緩慢，多無癥狀。 部分以并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)，如高糖高滲狀態(tài)，心、腦血管意外以及視力改變等。 少數(shù)患者表現(xiàn)為體溫低、多汗、肌萎縮、認(rèn)知功能減退等。 部分患者有潛在的伴隨疾病 急性并發(fā)癥 高糖高滲狀態(tài)， 死亡率高達(dá)1520慢性并發(fā)癥 心、腦血管并發(fā)癥是死亡的主要原因，80死于心血管合并癥 周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變均隨增齡增加。 白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變和青光眼明顯增多 部分存有明顯認(rèn)知障礙和活動受限 糖尿病的治療綜合治療(五駕馬車) 糖尿病教育 自我血糖監(jiān)測 醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療 運動治療 藥物治療 降血糖治療 針對危險因素和并發(fā)癥的治療糖尿病血糖升高的機制胰島素分泌受損胰島素抵抗 高血糖的藥物治療思路 外源補充胰島素-絕對分泌不足 促進(jìn)胰島素分泌藥物-相對分泌不足 改善胰島素抵抗藥物 降血糖藥物分類-作用機制 促胰島素分泌劑直接促進(jìn)劑、間接促進(jìn)劑 磺脲類（SUs） 格列奈類 GLP-1受體激動劑 DPP-4抑制劑 非促胰島素分泌劑 雙胍類噻唑烷二酮類（TZDs）-糖苷酶抑制劑 胰島素類 降血糖藥物分類-給藥途徑注射劑 胰島素類制劑 GLP-1類似物口服藥 口服降糖藥胰島素類制劑分類-來源和結(jié)構(gòu) 動物胰島素：豬、牛 人胰島素：基因工程重組 胰島素類似物：基因工程重組速效或超短效胰島素類似物超長效胰島素類似物 人與動物胰島素差異 免疫原性上的差別 人：免疫原性小 過敏反應(yīng)少 生物學(xué)活性及藥效學(xué)上的差別生物學(xué)活性基本無差別藥效學(xué)：人RI皮下注射后吸收較快，起效時間較早 副作用 人：過敏反應(yīng)少，胰島素抵抗輕胰島素制劑分類特點和作用時間長短速效胰島素類似物：門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素常規(guī)(短效)胰島素: RI, 普通(可溶性/中性)胰島素中效胰島素:NPH中效胰島素類似物：精蛋白門冬胰島素、精蛋白賴脯胰島素長效胰島素: PZI長效胰島素類似物：甘精胰島素、地特胰島素預(yù)混胰島素：雙相胰島素 INS(短效+中效)、類似物（速效+中效）胰島素制劑分類-對血糖作用基礎(chǔ)胰島素：中效、長效、長效胰島素類似物餐時胰島素：速效胰島素類似物、短效胰島素預(yù)混胰島素：速效/短效+中效 常用的胰島素制劑正規(guī)胰島素（RI） 正規(guī)胰島素（RI）：又稱普通胰島素、短效胰島素、可溶性胰島素、中性胰島素。是唯一可以靜脈注射的胰島素制劑。 有豬胰島素（國產(chǎn)）和生物合成人胰島素 皮下注射30min1h起效，高峰24h，持續(xù)68h。尚可通過靜脈、肌肉、腹腔、胰島素泵皮下給藥。人INS較豬INS起效快，作用時間長。 控制餐后高血糖最常用的劑型，餐前30min皮下注射。 小劑量靜脈注射用于負(fù)氮平衡、心肌疾病、葡萄糖對抗。 常用的胰島素制劑NPH 低精蛋白鋅胰島素（NPH），為中效胰島素，是由胰島素、魚精蛋白磷酸緩沖液、鋅組成的混懸液，胰島素與魚精蛋白比例為1:1。 制劑有豬胰島素（國產(chǎn)）和生物合成人胰島素（中效優(yōu)泌林，諾和靈N）。 皮下注射起效時間1.5h，達(dá)峰時間4 12h，維持時間18-24h。亦可肌肉注射。 優(yōu)點是皮下注射后緩慢平穩(wěn)釋放，引起低血糖的危險小 提供胰島素的日基礎(chǔ)用量，控制空腹高血糖，睡前或早餐前皮下注射，常與短效配合使用。 常用的胰島素制劑預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素，又稱雙相胰島素，為RI+NPH混合使用。 優(yōu)泌林30/70，30為短效人胰島素，70為中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時間2 8h，持續(xù)時間24h， 亦可肌肉注射。 諾和靈30R，30為短效人胰島素， 70為中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時間2 8h，持續(xù)時間24h， 亦可肌肉注射。 諾和靈50R，50為短效人胰島素，50為中效人NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用時間212h， 持續(xù)時間16-24h。 自行混合胰島素，可根據(jù)需要將短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。 胰島素制劑的不足 短效胰島素皮下注射后作用不夠快，不能與生理性餐后高血糖同步 在吸收過程中峰值出現(xiàn)遲緩，不能模擬生理性的基礎(chǔ)分泌 長效胰島素制劑的不能完全符合生理性需要 為解決上述問題，將胰島素分子加以改造，以得出“速效”及“長效的胰島素類似物人胰島素類似物(insulin analogue ) 速效胰島素（超短效） 賴脯胰島素Lispro: 人胰島素B鏈28位脯AA和29位賴AA互換 門冬胰島素Aspart: 人胰島素B鏈28位脯AA由門冬AA替代 谷賴胰島素 Glulisine 長效胰島素甘精胰島素Glargine: 人胰島素A鏈21位門冬酰胺由甘AA替代，B鏈30位C 端加2個精AA地特胰島素Detemir: 去除了人胰島素B鏈30位aa，在B鏈第29位賴氨酸上連接了一個14-C脂肪酸鏈，添加一定的Zn+。 人胰島素類似物速效類似物門冬胰島素Aspart，賴脯胰島素Lispro 皮下注射吸收較快，10-20分起效，1-3h達(dá)最大降糖，持續(xù)3-5h 特點：與短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持續(xù)時間短。 尤其適用于以下患者：吸收快，可在即將進(jìn)餐時皮下注射對餐后高血糖更有效作用時間短，尤適餐間或餐前出現(xiàn)低血糖患者可與中效胰島素配合使用，控制餐后高血糖 人胰島素類似物中效類似物 精蛋白賴脯胰島素、 精蛋白 門冬胰島素 由賴脯胰島素、門冬胰島素分別與魚精蛋白磷酸緩沖液組成混懸液 皮下注射吸收慢，持續(xù)10-16h 與速效胰島素類似物配合，組成預(yù)混胰島素，控制餐后高血糖 人胰島素類似物長效類似物 甘精胰島素Glargine，地特胰島素Detemir 皮下注射吸收緩慢平穩(wěn)，1.5 h起效，有效作用時間達(dá)22h，幾乎無峰值出現(xiàn)。 特點：皮下注射后，釋放長效、平穩(wěn)，無峰值血藥濃度，一日用藥一次。 用于胰島素起始治療，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易發(fā)生低血糖。 與短效或速胰島素聯(lián)合，進(jìn)行胰島素強化治療。 可與口服降糖藥聯(lián)合使用，包括促胰島素分泌劑。胰島素類似物特點控制血糖能力與人胰島素相似模擬生理性胰島素分泌-餐時和基礎(chǔ)減少低血糖發(fā)生風(fēng)險優(yōu)于人胰島素 人胰島素類似物預(yù)混制劑混合組成：速效胰島素類似物中效胰島素類似物BIAsp30：Aspart 30%+NPH 70%諾和銳30：Aspart 30%魚精蛋白Aspart 70%優(yōu)必樂25：Lispro 25%+魚精蛋白Lispro 75%優(yōu)必樂50：Lispro 50%+魚精蛋白Lispro 50%342型糖尿病的胰島素適應(yīng)癥 合并急性并發(fā)癥、嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況（圍手術(shù)期、感染、外傷等） 肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害 不能耐受口服降糖藥 經(jīng)飲食和口服降糖藥聯(lián)合治療不能達(dá)標(biāo)，合用或改用胰島素 初診患者，癥狀明顯，空腹血糖很高（大于16.7 mmol/L） 嚴(yán)重合并癥 如果我們用基礎(chǔ)胰島素治療患者，主要是希望能降低患者的整體血糖水平。重要的是要將空腹血糖水平降低至100mg/dl以下?？崭寡堑幕謴?fù)會發(fā)揮很大的作用，包括有效恢復(fù)急性胰島素的分泌。這不僅是空腹血糖的下降，對餐后血糖和整體曲線下血糖面積的下降也是非常有效的。當(dāng)然在這種情況下，患者的餐后血糖會有相當(dāng)程度的升高，但重要的是在處理餐后高血糖前應(yīng)先將空腹血糖降低至理想的狀態(tài)。 胰島素的治療方案 胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素，每日1-2次 胰島素強化治療方案多次皮下注射胰島素：餐時+基礎(chǔ)，每日3次預(yù)混類似物持續(xù)皮下胰島素輸注：短效、速效類似物7胰島素起始治療方案 基礎(chǔ)胰島素的使用 中效人胰島素、長效胰島素類似物， 睡前注射，起始劑量為0.2u.kg-1.d-1，3-5天調(diào)1次 預(yù)混胰島素的使用預(yù)混人胰島素、預(yù)混胰島素類似物，每日1-2次注射，晚餐前和早餐前，起始劑量為0.2u-0.4u.kg-1.d-1，3-5天調(diào)1次 胰島素強化治療方案 多次皮下注射胰島素 餐時+基礎(chǔ)胰島素 “3+1” “2+1” 每日3次預(yù)混胰島素類似物 持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）只能使用短效胰島素、速效胰島素類似物胰島素泵 胰島素起始治療時機 1型糖尿病發(fā)病時 2型糖尿病經(jīng)生活方式和口服降糖藥治療后，HbA1c仍大于7.0% 新發(fā)病消瘦的糖尿病 在糖尿病病程中出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降 胰島素注射裝置和注射技術(shù)注射裝置 注射器、注射筆、胰島素泵注射技術(shù)教育 方案、裝置、注射部位、 注射技術(shù)、注射并發(fā)癥、針頭 胰島素給藥途徑皮下注射最常用注射劑類型：傳統(tǒng)注射器、胰島素筆芯、特充裝置、胰島素泵、噴射注射器 注射部位：臍周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三頭肌部等， 腹部注射吸收較快，受身體活動的影響小，其它部位吸收相對較慢，但運動或洗澡后可加速其吸收持續(xù)皮下輸注-胰島素泵 靜脈給藥只能用常規(guī)（短效）胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。胰島素易與兩價金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復(fù)合物，因此這些物質(zhì)在輸液瓶中不宜與胰島素相混合。2 胰島素使用劑量 預(yù)期目標(biāo)： 空腹血糖3.9-7.0mmol/L 非空腹（餐前或餐后2h）血糖10.0 mmol/L 初始劑量：由?？漆t(yī)生根據(jù)患者飲食、運動、體重、血糖水平、并發(fā)癥情況及既往用口服藥或胰島素的劑量等綜合估算確定 調(diào)整劑量：根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，結(jié)合患者病理生理情況、合并用藥情況 胰島素治療的不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng)：多見于胰島素劑量過大，未按時進(jìn)餐，升血糖反應(yīng)有缺陷的病人 體重增加、饑餓感：尤以老年2型糖尿病人多見 皮下脂肪營養(yǎng)不良 胰島素過敏、 胰島素抵抗與高胰島素血癥 胰島素水腫：數(shù)日內(nèi)可自行吸收 屈光不正：24周自愈如何選擇胰島素制劑 餐后高血糖 選用餐時胰島素：速效胰島素類似物、短效胰島素制劑 空腹高血糖 選用基礎(chǔ)胰島素：中效胰島素、長效胰島素類似物 餐后和空腹高血糖選用預(yù)混胰島素：優(yōu)泌林、重和林、諾和靈、諾和銳、優(yōu)必樂胰島素聯(lián)合：速效/短效+中效/長效 胰島素制劑常用口服降血糖藥的分類 抑制肝糖輸出劑：雙胍類 促胰島素分泌劑 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時血糖調(diào)節(jié)劑（格列奈類） DPP-4抑制劑 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類，雙胍類 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物: -糖苷酶抑制劑 雙 胍 類 二甲雙胍 高血糖一線用藥和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)用藥1 降低空腹和餐后血糖，HbA1c下降1%-2%2 餐后服用3 減輕體重 4 單用不易引起低血糖肥胖或超重糖尿病患者首選 雙胍類不良反應(yīng)與禁忌不良反應(yīng)1 胃腸道反應(yīng)常見2 乳酸酸中毒（罕見）禁忌1 雙胍類過敏者2 心力衰竭、心肌梗死或缺血者3 肝、腎功能損害者4 糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥5 血管造影前后48h暫停服用6 嚴(yán)重感染常用磺脲類藥物特點 指南推薦T2DM高血糖的主要用藥 降低空腹和餐后血糖，HbA1c下降1%-2% 低血糖發(fā)生風(fēng)險高 體重增加常見 磺脲類促泌劑不良反應(yīng)1 低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)2 體重增加常見3 過敏反應(yīng)4 胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、 嘔吐5 血液系統(tǒng)： 格列奈類胰島素促泌劑 品種：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 刺激INS早期分泌，降低餐后血糖， HbA1c下降0.3%-1.5% 吸收快、起效快、作用時間短 餐時服用 常見副作用：低血糖、體重增加 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類（羅格列酮，吡格列酮）特點：1 HbA1c下降1%-1.5%2 單用不導(dǎo)致低血糖3 適用2型糖尿病的胰島素抵抗及糖耐量減低的治療TZD類藥物不良反應(yīng) 水腫：激活腎集合管PPAR，使醛固酮依賴的鈉轉(zhuǎn)運通道激活，從而使水鈉重吸收增加，全身水鈉潴留 體重增加：增加3%，促進(jìn)皮下脂肪組織干細(xì)胞向小脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致患者臀圍明顯增加，但是，并不促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織干細(xì)胞的分化，患者腰圍不變 充血性心力衰竭：水鈉潴留所致的血容量增加，而不是TZD對心肌的毒性作用。 增加骨折風(fēng)險 對血液系統(tǒng)的影響： 肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng) 糖苷酶抑制劑 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇1 不影響葡萄糖的利用和胰島素的分泌2 適用于碳水化合物和餐后血糖升高患者3 HbA1c下降0.5%-0.8%4 不增加體重5 單用不導(dǎo)致低血糖-糖苷酶抑制劑-不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)（腹脹、排氣） 從小劑量開始，胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失 單用不導(dǎo)致低血糖 合用出現(xiàn)低血糖治療需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖效果差 新型降糖藥 -基于腸促胰素作用的藥物基于腸促胰素作用的新型降糖藥 GLP-1受體激動劑（胰高糖素樣多肽-1） 通過外源性補充GLP-1，提高體內(nèi)GLP-1水平，激活GLP-1受體發(fā)揮作用 DPP-4抑制劑（二肽基肽酶-4抑制劑） 通過抑制DPP-4酶，抑制體內(nèi)GLP-1、GIP降解，增加內(nèi)源性GLP-1和GIP水平發(fā)揮作用GLP-1受體激動劑調(diào)節(jié)血糖機制 以葡萄糖依賴方式增強細(xì)胞INS分泌，抑制細(xì)胞胰高血糖素分泌 減慢胃排空 中樞性食欲抑制，減輕饑餓感和減少食物攝入，降低體重和體 脂量 促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和再生 增強胰島素的敏感性。 胰島效應(yīng)、胰島外效應(yīng)GLP-1受體激動劑 上市品種：艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（ Liraglutide）、他司魯肽（taspoglutide） 均需皮下注射 HbA1c 降低 0.61.5% 可單用或其他口服降糖藥合用 GLP-1受體激動劑特點 有顯著的降低體重作用， 單用不增加低血糖風(fēng)險 常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐，隨治療時間延長逐漸減輕 有胰腺炎病史禁用DPP-4 抑制劑 上市品種：西格列汀（ Sitagliptin ）、沙格列?。⊿axagliptin ）、維格列?。╲ildagliptin） 以葡萄糖依賴方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌 口服給藥，HbA1c 降低 0.51.0% 單用不增加低血糖風(fēng)險，也不增加體重 DPP-4 老年糖尿病 高血糖治療目標(biāo)及策略 老年糖尿病的治療特點 調(diào)脂、降壓、阿司匹林治療的益處甚至大于嚴(yán)格控制血糖 因老年人對低血糖耐受差，后果嚴(yán)重。治療重點是避免低血糖發(fā)生，而非強化治療控制血糖。 血糖控制目標(biāo)遵循個體化原則，控制標(biāo)準(zhǔn)略寬于一般成人，F(xiàn)PG7.8mmo1L，PPG11.1mmo1L 多屬2型糖尿病，在選擇口服降糖藥時，避免首選作用強且作用持續(xù)時間長的降糖藥如格列本脲等，以避免低血糖。 常伴有心、肝、腎功能減退，用口服降糖藥時應(yīng)注意適應(yīng)癥和