關(guān)注糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥臨床應(yīng)用

關(guān)注糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用 背景 激素自身ADR多 大量研究資料證實(shí) 大多數(shù)ADR來(lái)自于不合理用藥把激素當(dāng)成靈丹妙藥 盲目濫用把激素作為 退熱 首選藥物畏懼ADR而用藥劑量 療程不足 怎樣用好糖皮質(zhì)激素 副作用 治療作用 糖皮質(zhì)激素 又名 腎上腺皮質(zhì)激素 是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類(lèi)甾體激素 也可由化學(xué)方法人工合成 球狀帶 束狀帶 網(wǎng)狀帶 性激素 糖皮質(zhì)激素氫化可的松 鹽皮質(zhì)激素醛固酮 化學(xué)結(jié)構(gòu) 分泌與調(diào)節(jié) 1 正反饋 負(fù)反饋下丘腦CRH 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 腺垂體ACTH 促腎上腺皮質(zhì)激素 圖腎上腺糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素2 晝夜節(jié)律性上午6 10時(shí)分泌達(dá)高峰午夜12時(shí)分泌達(dá)最低峰圖 返回 血中氫化可的松濃度 g dl 20 睡眠 40 20 8 12 16 24 4 8 上午6 10時(shí)分泌達(dá)高峰 約20 g 100ml 午夜12時(shí)分泌為最低峰 約5 g 100ml 血中氫化可的松濃度晝夜分泌規(guī)律 8例正常男子平均值 根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類(lèi) 糖皮質(zhì)激素 體內(nèi)過(guò)程 對(duì)代謝的影響糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)用法和療程小結(jié) 一 體內(nèi)過(guò)程 吸收 口服 注射均能吸收 皮膚給藥可透皮吸收 分布 氫化可的松入血后約90 與血漿蛋白結(jié)合 其中80 與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CBG 結(jié)合 10 和白蛋白結(jié)合 代謝 可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后才有效 故嚴(yán)重肝功能不良時(shí) 宜選用氫化可的松和潑尼松龍 排泄 代謝產(chǎn)物大部分從尿中排出 糖皮質(zhì)激素對(duì)代謝影響 1 糖代謝抵抗胰島素刺激肝糖原異生 抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用 血糖大約可增加10 20 約有2 使用大劑量糖皮質(zhì)激素的病人出現(xiàn)類(lèi)固醇性糖尿病 2 蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解 使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?加速肌肉 皮膚 骨 淋巴腺 胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解 抑制其合成 重癥肌萎縮無(wú)力 過(guò)量可使兒童生長(zhǎng)減慢 肌肉萎縮無(wú)力 皮膚變薄 骨質(zhì)疏松 淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等 3 脂肪代謝 加速脂肪組織中脂肪的分解 抑制其合成 過(guò)多時(shí) 可使四肢皮下脂肪減少 還使脂肪重新分布在面 頸 上胸部 背 腹及臀部 形成向心性肥胖 脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關(guān) 4 對(duì)水鹽代謝的影響 水鈉潴留 加重水腫低鉀血癥 低鈣血癥 返回 二 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 一 抗炎作用 二 免疫抑制作用 三 抗毒作用 四 抗休克作用 五 對(duì)血液成分的影響 六 中樞作用 返回 一 抗炎作用 1 特點(diǎn) 非特異性 抑制各種原因所致的炎癥炎癥早期 改善紅腫熱痛癥狀炎癥晚期 防止粘連 疤痕形成 抗炎不抗菌 細(xì)菌感染需合用足量有效抗生素 抗炎作用有利有弊 利 改善紅腫熱痛癥狀 防止粘連 疤痕形成弊 延緩肉芽形成 刀口 創(chuàng)面不易愈合 降低機(jī)體抵抗力 導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散 二 免疫抑制作用 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素能抑制病理性的免疫反應(yīng) 它對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理 減少淋巴細(xì)胞 對(duì)T B細(xì)胞有抑制作用 小劑量細(xì)胞免疫 大劑量體液免疫 三 抗毒作用 可提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 減輕其對(duì)機(jī)體造成的損害 緩解毒血癥狀 這與它穩(wěn)定溶酶體膜 減少內(nèi)熱源的釋放和降低體溫中樞對(duì)熱源的敏感性有關(guān) 但不能中和 破壞內(nèi)毒素 對(duì)細(xì)菌外毒素?zé)o效 四 抗休克作用 超大劑量的糖皮質(zhì)激素還有抗休克作用 原因是 能加強(qiáng)心肌收縮力 使心輸出量增多 降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性 使痙攣血管擴(kuò)張 改善微循環(huán) 減少心肌抑制因子所致的心肌收縮無(wú)力與內(nèi)臟血管收縮 五 中樞作用 糖皮質(zhì)激素能影響情緒 行為 并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性 出現(xiàn)欣快 失眠 激動(dòng) 少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮 抑郁 甚至誘發(fā)神經(jīng)失常 返回 六 對(duì)血液成份的影響 能使白細(xì)胞增多 但卻抑制其游走 吞噬及消化功能 因而減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng) 能使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加 血小板及纖維蛋白原濃度增加 凝血時(shí)間縮短 返回 三 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 替代療法嚴(yán)重感染自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病休克血液病局部應(yīng)用 1 替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 腦垂體前葉功能減退癥 腎上腺次全切除等 2 嚴(yán)重感染 輔助性治療通過(guò)其抗炎 抗毒 抗休克等作用及對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全的補(bǔ)償作用 迅速緩解癥狀 幫助患者渡過(guò)危險(xiǎn)期 為病因治療爭(zhēng)取時(shí)間 應(yīng)用原則 1 必須合用足量有效的抗菌藥物 2 在抗生素后用 在抗生素先停 3 病毒性感染一般不用糖皮質(zhì)激素 但某些嚴(yán)重的病毒感染 如流行性乙型腦炎 嚴(yán)重傳染性肝炎 流行性腮腺炎及麻疹等 為了緩解癥狀和防止并發(fā)癥 可用激素突擊治療 病情好轉(zhuǎn)后立即停用 3 防止某些炎癥后遺癥 1 滲出性疾病 如結(jié)腦 胸膜炎 風(fēng)心 睪丸炎 損傷性關(guān)節(jié)炎 腱鞘炎 肌腱勞損及燒傷等 早期應(yīng)用可防止組織過(guò)度破壞及粘連或疤痕的形成 2 眼科非特異性炎癥 虹膜炎 角膜炎 視網(wǎng)膜和視神經(jīng)炎等 應(yīng)用激素后 可迅速消炎止痛 防止角膜混濁和疤痕粘連 角膜潰瘍和青光眼患者禁用 4 自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病 1 自身免疫性疾病風(fēng)濕 風(fēng)心 風(fēng)關(guān)及類(lèi)風(fēng)關(guān) 全身性紅斑狼瘡及腎病綜合征 多發(fā)性肌炎等 糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀 但不能根治 應(yīng)采取綜合治療 2 過(guò)敏性疾病對(duì)枯草熱 蕁麻疹 支氣管哮喘 過(guò)敏性鼻炎 過(guò)敏性皮炎 血清病 血管神經(jīng)性水腫 過(guò)敏性休克 輸血反應(yīng)等 通常先用擬腎上腺素藥或抗組胺藥治療 只有對(duì)嚴(yán)重病例或其他藥物無(wú)效時(shí) 才考慮使用糖皮質(zhì)激素 3 異體皮膚或器官移植 5 抗休克大劑量的糖皮質(zhì)激素適用于各種休克 對(duì)感染性休克 在足量 有效抗菌藥物治療下 可及早 大劑量 短時(shí)間突擊使用 對(duì)過(guò)敏性休克 應(yīng)首選腎上腺素 其次選用糖皮質(zhì)激素 對(duì)低血容量性休克和心源性休克應(yīng)配合對(duì)因治療措施 6 血液病可用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病 再生障礙性貧血等 停藥后易復(fù)發(fā) 7 局部應(yīng)用如接觸性皮炎 濕疹 肛門(mén)搔癢 牛皮癬等 返回 四 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) 1 類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥超生理劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 引起機(jī)體糖 蛋白質(zhì) 脂肪及水鹽代謝紊亂 中樞興奮和男性化 出現(xiàn)糖尿 皮膚變薄 肌肉萎縮 滿(mǎn)月臉 高血壓 多毛 低血鉀 痤瘡等 停藥后可自行消失 必要時(shí)可采取對(duì)癥處理 如應(yīng)用降壓藥 降糖藥 補(bǔ)鉀 低糖 低鹽 高蛋白飲食等 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的表現(xiàn) 藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 向心性肥胖 滿(mǎn)月臉 痤瘡 多毛 乏力 低血鉀 水腫 高血壓 高血糖 2 誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散 患抵抗力低下疾病 如腎病綜合征 的患者尤易發(fā)生 可使原來(lái)靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散 惡化 3 誘發(fā)或加重潰瘍 能增加胃酸和胃蛋白酶的分泌 抑制胃粘液的分泌和組織修復(fù) 從而誘發(fā)或加重胃及十二指腸潰瘍 嚴(yán)重時(shí)造成出血或穿孔 可考慮加用PPI抗酸藥 4 四個(gè)影響 1 影響創(chuàng)口愈合 引起骨質(zhì)疏松是由于激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解并抑制合成以及增加鈣 磷排泄所致 故宜補(bǔ)充維生素D 鈣鹽和蛋白食品 2 影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育 不宜久用 抑制胎兒生長(zhǎng)發(fā)育并可致畸胎 故妊娠早期不宜使用 3 影響CNS 可誘發(fā)精神失常或癲癇 4 影響心血管系統(tǒng) 引起水 鈉潴留 導(dǎo)致高血壓 引起血糖升高 誘發(fā)糖尿病 引起血脂升高 導(dǎo)致動(dòng)脈硬化 5 藥源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 可抑制下丘腦 垂體 腎上腺系統(tǒng) 抑制其釋放ACTH 造成腎上腺皮質(zhì)萎縮 一旦突然停藥 患者可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀 表現(xiàn)為全身不適 肌無(wú)力 低血糖 低血壓 甚至昏迷或休克 6 反跳現(xiàn)象和停藥癥狀長(zhǎng)期用藥若減量太快或突然停藥 由于體內(nèi)激素水平不足 致使患者原有的病癥復(fù)發(fā)或加重 故癥狀緩解后應(yīng)逐漸減量直至停藥 少數(shù)患者在停藥后出現(xiàn)肌強(qiáng)直 關(guān)節(jié)痛 乏力 消沉等原疾病沒(méi)有的癥狀 稱(chēng) 停藥癥狀 需啟用原藥 原量治療 待癥狀緩解后再逐步減量停藥 五 禁忌證 嚴(yán)重精神病和癲癇患者活動(dòng)性潰瘍病 新近胃腸手術(shù)骨質(zhì)疏松或骨折抗菌藥物不能控制的感染性疾病嚴(yán)重高血壓青光眼中等程度以上的糖尿病孕婦 返回 六 用法和療程 潑尼松等效劑量小劑量 7 5mg d中等劑量 7 5 30mg d高劑量 30 100mg d沖擊療法 250mg d ivgtt 5天隔日劑量 將兩日激素合一起頓服 對(duì)HPA軸影響小 但療效差 不適合初期治療 小結(jié) 1 六大作用 四抗兩系 抗炎 抗毒 抗免疫 抗休克 血液系統(tǒng) 三增兩減 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮 2 七大用途 重癥感染 原則 防治炎癥后遺癥 自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病 抗休克 血液病 急淋 溶貧 再障 血小板減少 粒細(xì)胞減少 替代療法 局部外用 3 八大不良反應(yīng) 一進(jìn) 類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 一退 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 兩個(gè)誘發(fā)和加重 感染 潰瘍 四個(gè)影響影響創(chuàng)口愈合 骨質(zhì)疏松 影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育 致畸 影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神失常癲癇影響心血管系統(tǒng)高血壓糖尿病動(dòng)脈硬化 4 九大禁忌證 抗菌藥物不能控制的感染 活動(dòng)性結(jié)核病 活動(dòng)性潰瘍病 嚴(yán)重高血壓 充血性心力衰竭 糖尿病 孕婦 骨折及骨質(zhì)疏松癥 嚴(yán)重的精神病和癲癇等 激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用的基本原則 足量 足療程 緩慢減量 臨床應(yīng)用的一些似是而非的問(wèn)題 一位需要服用潑尼松30毫克 天的病人 有三種用法 10mgtid 30mgq8am 60mgqod 孰優(yōu)孰劣 如何評(píng)判 一位需要靜脈注射激素的病人 用地塞米松8mg 還是甲強(qiáng)龍40mg 選用何種糖皮質(zhì)激素 短效糖皮質(zhì)激素 可的松 對(duì)HPA影響小 但作用弱 只適合腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療中效糖皮質(zhì)激素 潑尼松 適合自身免疫性疾病的治療長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素 地塞米松 作用強(qiáng) 對(duì)HPA影響大 適合短期應(yīng)用 如何口服潑尼松 夜間或睡前口服會(huì)破壞凌晨低谷 就不會(huì)產(chǎn)生8時(shí)的高峰每日三次口服 有助于控制癥狀 會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂生理激素分泌規(guī)律 長(zhǎng)期用藥損害HPA軸 給藥方法 短期給藥 療程短于2周 可以3次 日長(zhǎng)期給藥 大劑量2周內(nèi)3次 日 以后改頓服小劑量不應(yīng)3次 日給藥隔日頓服 將兩日激素合一起頓服 對(duì)HPA軸影響小 但療效差 不適合初期治療 選擇合適的給藥方案 足量持續(xù)治療大劑量沖擊治療持續(xù)小劑量療法隔日療法局部給藥 甲強(qiáng)龍500 1000mg 3 5天用于血管炎及SLE威脅生命的并發(fā)癥安全 不抑制HPA軸 不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松 可出現(xiàn)頭痛 高血壓 高血糖 股骨頭壞死最小的有效劑量不詳320mg 100mg 1000mg 副作用小 對(duì)生長(zhǎng)抑制及HPA軸抑制小 庫(kù)興氏面容發(fā)生率低 對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生率無(wú)影響一般在疾病控制后選用沒(méi)有單日給藥療效好 強(qiáng)的松7 5 10mg d 強(qiáng)的松0 5 1mg kg 圍手術(shù)期用藥 成人每天皮質(zhì)醇分泌量5 25mg對(duì)一年以?xún)?nèi)應(yīng)用激素長(zhǎng)達(dá)幾周且處于應(yīng)激狀態(tài)者應(yīng)補(bǔ)充皮質(zhì)激素分娩 大手術(shù)時(shí)皮質(zhì)醇生理分泌量75 150毫克 天 術(shù)后24 48小時(shí)恢復(fù)正常術(shù)前給與100毫克氫化可的松 術(shù)后每6小時(shí)一次 持續(xù)72小時(shí) 糖皮質(zhì)激素減量指征 病情已控制對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用出現(xiàn)機(jī)會(huì)菌感染不能控制 糖皮質(zhì)激素減量原則 療程 10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復(fù)原口服劑量早期快減 晚期慢減病情重者分三次服 按晚中早順序減量至頓服3次 日頓服隔日頓服停藥盡早加用其他免疫抑制劑 30mg5 10mg w 20mg2 5 5mg 2 4w 10mg1mg w 臨床應(yīng)用的一些似是而非的問(wèn)題 一位需要服用潑尼松30毫克 天的病人 有三種用法 10mgtid 30mgq8am 60mgqod 孰優(yōu)孰劣 如何評(píng)判 一位需要靜脈注射激素的病人 用地塞米松8mg 還是甲強(qiáng)龍40mg 處方分析 某醫(yī)生為一位風(fēng)關(guān)伴感冒患者開(kāi)寫(xiě)的處方 潑尼松片5mg 6Sig 10mgtid阿司匹林片0 5mg 30sig 0 5mgtid 病例1 患者男 25歲 6小時(shí)前因車(chē)禍致傷頭部 雙小腿 即出現(xiàn)左眼眶腫脹 流血 顏面部多處流血 雙小腿腫脹 疼痛 活動(dòng)障礙 流血 不能站立 伴有左小腿 左足麻木 查體 T37 P130次 分 R20次 分 BP 110 75mmHg 顏面部多處傷口 流血 左眼球突出明顯 結(jié)膜高度充血水腫 角膜呈紫黑色 未能看到瞳孔 左眼視力僅有光感 右小腿足跟處見(jiàn)大小約8 3cm傷口 深達(dá)深筋膜 肌肉外露 未觸及骨擦感 右踝關(guān)節(jié)活動(dòng)可 左小腿遠(yuǎn)端見(jiàn)大小約6 4cm傷口 局部淤血 見(jiàn)活動(dòng)性出血 X線(xiàn)示 左脛腓骨粉碎性骨折 診斷 1 失血性休克2 左脛腓骨開(kāi)放粉碎性骨折3 左眼球毀損傷4 全身多處軟組織挫裂傷用藥 頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉針2 25gbid7 28 8 108 2