（有機(jī)化學(xué)專業(yè)論文）手性脫羧反應(yīng)合成2烷基羧酸.pdf

中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 手性脫羧反應(yīng)合成2 烷基羧酸 有機(jī)化學(xué) 李世昌 指導(dǎo)教師：龐冀燕 摘要 本論文利用分子內(nèi)化學(xué)鍵斷裂的脫羧反應(yīng)來(lái)合成手性2 烷基羧 酸，最終找到了一個(gè)麻黃堿一m n c l 2 體系來(lái)誘導(dǎo)二烷基羧酸的選擇性 脫羧得到手性的2 烷基羧酸。當(dāng)以m e b n m 為底物，底物：麻黃 堿：m n c l 2 = 1 ：o 8 ：0 5 ，先在8 5 c 加熱3 6 h 然后升溫到1 1 0 。c 繼續(xù)加 熱3 6 h ，以環(huán)己烷、甲苯作溶劑可以分別得到e e 值最高18 7 和 1 8 1 的2 烷基羧酸，優(yōu)于用丙酮、甲醇、水做溶劑，而且麻黃堿 可以回收利用。在以d 2 氨基一1 一丁醇一m n c l 2 體系進(jìn)行研究時(shí)也可以 得到手性的2 烷基羧酸，但是在以l 脯氨醇m n c l 2 體系誘導(dǎo)脫羧反 應(yīng)時(shí)卻得到了消旋產(chǎn)物?；诂F(xiàn)階段的研究我們可以認(rèn)為某些p 氨 基醇金屬鹽體系可以誘導(dǎo)手性脫羧反應(yīng) 關(guān)鍵詞：手性脫羧反應(yīng)，2 一烷基羧酸，麻黃堿，化學(xué)鍵斷裂 i v 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 a s y m m e t r i cs y n t h e s i so f2 - a l k y l a l k a n o i c a c i d sb y d e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n o r g a n i cc h e m i s t r y l is h i c h a n g s u i pgj i y a n b u o e r v l s o r ：a n 1 v a nrg a b s t r a c t i no u rs t u d y2 - a l k y l a l k a n o i ca c i d sw e r es y n t h e s i s e db ya s y m m e t r i c d e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n , w h i c hr e f e rt oi n t r a m o l e c u l a rc h e m i c a lb o n d f r a c t u r e w ef o u n dac a t a l y t i cs y s t e m ，p s e u d o e p h e d r i n e - m n c1 2 ，t oi n d u c e a s y m m e t r i cd e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n w h e nm e b n mw a s u s e da s s u b s t r a t e ，a n dt h em o l a rr a t i oo fs u b s t r a t e ，p s e u d o e p h e d r i n ea n dm n c l 2 w a s1 ：0 8 ：0 5 ，w eh a v eg o tu pt o1 8 7 a n d1 8 1 e e v a l u eo f 2 - a l k y l a l k a n o i ca c i d sw h e nt h es y s t e mw a st r e a t e dw i t ht h es o l v e n to f c y c l o h e x a n e a n dt o l u e n e r e s p e c t i v e l y , w h i c h w a sb e t t e rt h a n m e t h n o l ，a c e t o n ea n dw a t e r i t sw o r t ht om e n t i o nt h a tp s e u d o e p h e d r i n e c a l lb er e c y c l e d a l s ow h e nd 一2 - a m i n o - 1 一b u t a n o l - m n c l 2s y s t e mw a s u s e dt oi n d u c ea s y m m e t r i cd e c a r b o x y l a t i o n , w e g o t e n a t i o s e l e c t i v e v 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 - a l k y l a l k n o i ca c i d s ，b u tl - p r o l i n o l m n c l 2d i d n tw o r k o nt h eb a s i so f o u rc u r r e n ts t u d y ，1 3 - a m i n oa l c o h o l - m e t a l l i cs a l t ss y s t e mm a yb ee f f i c i e n t t oa s y m m e t r i cd e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n k e yw o r d s ：2 - a l k y l a l k a n o i ca c i d ，d e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n ，e p h e d r i n e ， b o n df r a c t u r e v l 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)聲明 我所提交答辯的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的成果， 該成果屬于中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，受國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)法保護(hù)。 在學(xué)期間與畢業(yè)后以任何形式公開發(fā)表論文或申請(qǐng)專利，均需由導(dǎo) 師作為通訊聯(lián)系人，未經(jīng)導(dǎo)師的書面許可，本人不得以任何方式， 以任何其它單位作全部和局部署名公布學(xué)位論文成果。本人完全意 識(shí)到本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。 學(xué)位論文作者簽名 魏匆 日期沙7 年多月爭(zhēng)日 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 論文原創(chuàng)性聲明內(nèi)容： 本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立 進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論 文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的作品成果。對(duì)本 文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。 本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。 學(xué)位論文作者簽名：枕局 日期：) 口口c 7 年多月p 日 l 學(xué)位論文使用授權(quán)聲明： 本人完全了解中山大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校 有權(quán)保留學(xué)位論文并向國(guó)家主管部門或其指定機(jī)構(gòu)送交論文的電子 版和紙質(zhì)版，有權(quán)將學(xué)位論文用于非贏利目的的少量復(fù)制并允許論 文進(jìn)入學(xué)校圖書館、院系資料室被查閱，有權(quán)將學(xué)位論文的內(nèi)容編 入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用復(fù)印、縮印或其他方法保存學(xué)位 論文。 學(xué)位論文作者簽名：毿局導(dǎo)師簽名 嘲產(chǎn) 溯汕靴1 m 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 第一章前言 手性是自然界的基本屬性之一。我們的自然界是充滿手性的。生命物質(zhì) 如蛋白質(zhì)、核酸、多糖等都是手性的。外消旋藥物的兩個(gè)對(duì)映體在體內(nèi)可能以 不同的途徑被吸收、活化或降解，他們可能有相同的作用，也有可能有相反的 活性或者不同的的活性等f(wàn) 。 手性化合物獲得的主要方法有從天然產(chǎn)物獲得、外消旋化合物的化學(xué)拆分、 外消旋化合物的生物拆分、手性柱拆分以及手性合成等。 在不對(duì)稱合成反應(yīng)中不對(duì)稱催化反應(yīng)是最有挑戰(zhàn)性的，不對(duì)稱還原反應(yīng)、 氧化反應(yīng)、a d o l 反應(yīng)、b a y l i s h i l l m a n 反應(yīng)、m i c h a e l 加成反應(yīng)等已經(jīng)取得了豐 碩的成果。這些不對(duì)稱反應(yīng)研究多集中雙分子的加成或官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，是 分子內(nèi)化學(xué)鍵的形成反應(yīng)。分子內(nèi)的化學(xué)鍵斷裂的不對(duì)稱反應(yīng)是很少有研究的。 1 1 手性合成方法研究 手性合成這一術(shù)語(yǔ)于18 9 4 年由f i s c h e r 首次使用，后來(lái)由m o r r i s o n 和m o s h e r 提出了廣義的定義。手性合成是制各手性化合物的最佳途徑，克服了對(duì)映體拆 分最多5 0 收率的不足。直到2 0 世紀(jì)7 0 年代，經(jīng)典的外消旋體拆分一直是最 基本的方法。近2 0 多年來(lái)，有機(jī)化學(xué)家在金屬不對(duì)稱催化反應(yīng)方面取得了巨大 的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了很多不對(duì)稱催化反應(yīng)。 手性合成方法主要有：手性底物誘導(dǎo)的手性合成、手性輔基誘導(dǎo)的手性合 成、手性催化劑誘導(dǎo)的手性合成、小分子誘導(dǎo)的手性合成等【。s h a r p l e s s 、 k n o w l e s 和n o y o r i 獲得2 0 0 1 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)大大促進(jìn)了不對(duì)稱催化反應(yīng)的研 究。這三位科學(xué)家的成就在于找到了有機(jī)合成反應(yīng)中的高效手性催化劑和立體 選擇性反應(yīng)的方法，可以高效、方便地合成手性分子的單一異構(gòu)體。 手性合成的研究多集中在還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、a d o l 反應(yīng)、b a y l i s - h i l l m a n 反應(yīng)、m i c h a e l 加成反應(yīng)、m a n n i e h 反應(yīng)、d a 反應(yīng)等。我們可以看到它們的共 同點(diǎn)就是多為雙分子底物在催化劑的誘導(dǎo)下進(jìn)行加成或官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換，是化學(xué) 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 鍵的形成過(guò)程。 還原反應(yīng)可以看作h 2 等氫源對(duì)c = c 、c = o 等不飽和鍵的加成，氧化反應(yīng) 則是氧化劑提供的o 對(duì)c = c 等的加成，a d o l 反應(yīng)是醛酮的加成等等。如果我 們通過(guò)手性誘導(dǎo)劑( 金屬催化劑、有機(jī)小分子、手性溶劑等) 的引入影響兩類 分子的加成的方向，那么就可以得到手性的化合物?？梢愿鶕?jù)化合物的性質(zhì)和 反應(yīng)的機(jī)理，在反應(yīng)過(guò)程中引入手性誘導(dǎo)劑，形成底物分子與誘導(dǎo)劑的絡(luò)合物， 另一底物分子從被限制的方向進(jìn)攻被絡(luò)合的底物分子，或者形成兩分子底物與 誘導(dǎo)劑的絡(luò)合物并使底物分子在特定的方向加成，得到手性分子。 我們以a l d o l 反應(yīng)為例認(rèn)識(shí)一下手性誘導(dǎo)劑的選擇與機(jī)理的探討。 不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)是研究比較成熟和深入的反應(yīng)，已經(jīng)有多種小分子催化劑 取得很好的誘導(dǎo)效果，尤其是發(fā)現(xiàn)l 脯氨酸【2 】對(duì)不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)有很好的催化效 果后，已經(jīng)開發(fā)出多種脯氨酸衍生物用于誘導(dǎo)不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)，對(duì)映選擇性和 底物適用范圍得到很大的提高和擴(kuò)展。 不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)可以分成兩類，一類是先把底物酮或酯衍生化為烯醇結(jié)構(gòu) 再與醛進(jìn)行反應(yīng) 3 - 4 1 ，另一類是酮與醛的直接不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)，這一類是原 子經(jīng)濟(jì)性的，研究逐漸代替了第一類反應(yīng)。 2 0 0 0 年b a r b a s 和l i s t 等【5 川報(bào)道了脯氨酸催化的分子間不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)。 他們【5 j 首先以丙酮和對(duì)硝基苯甲醛作為底物，用不同的氨基酸做誘導(dǎo)劑，研究結(jié) 果表明：五元環(huán)效果最好，四元環(huán)次之，六元環(huán)活性很低，而非環(huán)狀結(jié)構(gòu)氨基酸 沒有催化活性。有意思的是把脯氨酸的羧基變成酰胺時(shí)沒有了催化活性，作者認(rèn) 識(shí)到羧基的質(zhì)子在催化反應(yīng)中也起了關(guān)鍵作用，所以由此對(duì)脯氨酸催化反應(yīng)的機(jī) 理進(jìn)行了假設(shè)( 如圖1 1 ) ，羧基可作為一種酸，堿助催化劑，整個(gè)催化過(guò)程經(jīng)過(guò)了一 個(gè)烯胺機(jī)理，步驟有：( a ) 氨基的親核進(jìn)攻；( b ) 醇氨中間體的脫水；( c ) 亞胺的 脫質(zhì)子化作用；( d ) 碳一碳鍵形成；( e ，d 亞胺一醛中間物的水解。 2 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 r r + h 2 0 = = = = = = 蘭 o a o ；盛r o ；蠹 f h - 1 1 2 0 = = = = = 蘭= o b r c h o o h 。 d + o o o r 丫丫 o h o 通過(guò)上述的機(jī)理可以看到含n 原子的l p r o l i n e 是通過(guò)n 與酮形成烯胺形式，羧 基上的氫原子與醛羰基氧上的孤對(duì)電子形成氫鍵，烯胺的雙鍵從r - e 面進(jìn)攻醛羰 基形成一個(gè)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)( 圖1 1 中的加粗標(biāo)注的式子) ，使產(chǎn)品對(duì)映體過(guò)量?？梢?看到酮、醛、l - p r o l i n e 會(huì)形成一個(gè)三元體系的絡(luò)合物，這個(gè)絡(luò)合物是保證c c 鍵 的形成被限制在一個(gè)特定的方向上，保證了對(duì)映體過(guò)量。 2 0 0 4 年b e r k e s s e l 及其合作者使用脯氨酸磺酰胺【8 l 在5m 0 1 的催化量下，反應(yīng) 可以達(dá)到9 8 的e e 值。 因?yàn)榛酋０坊鶊F(tuán)在藥物化學(xué)中與羧基稱為生物等排體，其機(jī)理自然可以想到 與脯氨酸相類似，其形成的三元絡(luò)合物如圖1 - 2 。作者通過(guò)x 射線結(jié)構(gòu)分析得到了 這一三元絡(luò)合物，為機(jī)理研究提供了確鑿的證據(jù)。 阿噸 r l ，- - - _ o 一蒜n o h t r 3 o 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 0 0 2 年y a m a m o t o 等【9 1 研究了手性二胺一質(zhì)子酸催化劑。催化丙酮和對(duì)硝基苯甲 醛的羥醛縮合反應(yīng)，2h 即達(dá)到6 0 的產(chǎn)率和8 8 的e e 值。 n d v n 、n h 隊(duì)o 、n h 圖1 3 各種二胺類催化劑 對(duì)環(huán)酮與對(duì)硝基苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率也很高( 8 8 9 7 ) 。同樣我們可以找到研究 體系的三元絡(luò)合物( 如圖1 4 ) 。 圖1 4 二胺催化a i d o i 反應(yīng)的過(guò)渡態(tài) 有人研究的尼古丁代謝物【1 0 l ，具有聯(lián)萘結(jié)構(gòu)的含氮催化劑1 1 、咪唑【1 2 】及多肽 等我們都可以很容易的預(yù)測(cè)到他們反應(yīng)過(guò)程中的三元絡(luò)合物體系。 附、n 斟尚一i ：j 圖1 5 尼古丁代謝物圖1 與咪唑圖1 - 7 具有聯(lián)萘結(jié)構(gòu)的胺 2 0 0 3 2 0 0 5 年龔流柱研究小組連續(xù)發(fā)表3 篇關(guān)于不對(duì)稱a d o l 反應(yīng)的文章i 悼1 6 1 。 4 爺 o 、z h 弋八州 d 、z h 弋八州 蕊協(xié) 麓p h 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 o 兒 r 7、h o 義 2 0 m 0 1 3 d 2 5 o ho r 天人 r = a r , u p t 0 9 簍荔3dr=aikyl u p t o9 9 e e 圖1 名脯氮酰胺醇3 d 催化的不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng) 研究者用圖中所示的催化劑( 延用了原始文獻(xiàn)【1 4 l 中對(duì)催化劑的編號(hào)，圖1 1 0 也如 此) ，對(duì)烷基醛都取得了很好的結(jié)果，對(duì)芳基醛最高9 3 的e e 值，大部分在8 5 8 7 之間。通過(guò)g a u s s i a n9 8 程序進(jìn)行理論計(jì)算探討所用的催化劑催化反應(yīng)有高的選擇 性。通過(guò)計(jì)算得：至t j t s l 是比t s 2 能量更低的過(guò)渡態(tài)，所以可以解釋為什么可以得 到高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物，具體數(shù)據(jù)可以參閱原始文獻(xiàn)。 l s l 螂嗍 豫2 由秘弼 圖1 93 d 催化劑催似1 d o l 反應(yīng)時(shí)計(jì)算得到的過(guò)渡態(tài) 研究者進(jìn)一步的研究找到了一種如圖1 1 0 所示的催化劑【1 6 1 ，它可以對(duì)芳基 醛、烷基醛與不同酮反應(yīng)都具有高對(duì)映選擇性，擴(kuò)展了底物的使用范圍并且降低 了催化劑的使用量( 從3 d 的用量2 0 n l o 暢降低到4 9 的2 m 0 1 用量) 。研究者同樣對(duì) 三元絡(luò)合物進(jìn)行了理論計(jì)算。 5 ， h 。沖 _ l 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 r 少oh + 八o r 2 2 m 0 1 4 9 _ 2 5 o ho r a 八r 2 9 3 9 9 e e 4 9 圖1 1 0 脯氨酰胺醇4 9 催化的不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng) 我們?cè)诟餮芯空邔?duì)不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)的研究工作中看到，含n 催化劑是非常 有效的催化劑，他們多與酮形成烯胺結(jié)構(gòu)，通過(guò)氫鍵與醛相互作用，形成一個(gè)三 元絡(luò)合物，醛酮c c 鍵的形成只能被限制在特定的方向上。 而對(duì)于分子內(nèi)化學(xué)鍵斷裂的反應(yīng)則沒有太多的研究，比如脫羧反應(yīng)。可能 是因?yàn)榉肿觾?nèi)化學(xué)鍵的斷裂需要較高的能量，當(dāng)提供高能量促進(jìn)化學(xué)鍵的斷裂 時(shí)，催化劑與底物分子之間力的相互作用可能在化學(xué)鍵斷裂之前被打破，所以 不易尋找種有效的手性催化劑來(lái)誘導(dǎo)不對(duì)稱的化學(xué)鍵斷裂反應(yīng)的原因。 1 2 脫羧反應(yīng)的研究 1 2 1 關(guān)于脫羧反應(yīng) 羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反應(yīng)叫做脫羧反應(yīng)。一般情況下，羧酸 中的羧基較為穩(wěn)定，不易發(fā)生脫羧反應(yīng)，但在特殊條件下，羧酸能脫去羧基( 失 去二氧化碳) 而生成烴。最常用的脫羧方法是將羧酸的鈉鹽與堿石灰( c a o + n a o h ) 或固體氫氧化鈉強(qiáng)熱( 如圖1 1 1 ) 。 強(qiáng)熱 r c o o n a 4 - n a o h n a + n a o h ( c a o ) 厶 圖1 1 1 脫羧反應(yīng)方程式 r h + n a 2c 0 3 4 - n a 2c 0 3 對(duì)于脂肪酸，特別是長(zhǎng)鏈的脂肪酸，反應(yīng)溫度太高，產(chǎn)率低，而且不易分離。 6 日c h能r 洲j 廣o c j 。沖 r l 9 眺 咖b 一呲湖審呲 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 若脂肪酸的a - c 原子上帶有吸電子基團(tuán)如硝基、鹵素、羰基、氰基等時(shí)，則使得 脫羧容易而且產(chǎn)率也高，例如三氯乙酸的鈉鹽在水中5 0 c 就可脫羧生成氯仿【1 7 l 。 芳香酸的脫羧比脂肪酸容易進(jìn)行，如苯甲酸在喹啉溶液中加少許銅粉作為 催化劑，加熱即可脫羧。特別是2 ，4 ，6 三硝基苯甲酸最容易脫羧，這是由于有三 個(gè)強(qiáng)吸電子的硝基的作用，使得羧基與苯環(huán)問(wèn)的碳碳鍵更容易斷裂。 1 2 2 脫羧反應(yīng)途徑 對(duì)很多羧酸類化合物的脫羧反應(yīng)提出了不同的途徑，如熱化學(xué)脫羧、電化學(xué) 脫羧、光化學(xué)脫羧、光電化學(xué)脫羧、催化脫羧等【瑚。 熱化學(xué)脫羧、電化學(xué)脫羧是研究比較成熟并得到廣泛應(yīng)用的方法，例如丙二 酸型和乙酰乙酸型化合物脫羧反應(yīng)、科伯( k o l b e ) 電解反應(yīng)、漢斯狄克 ( h u n s d i e c k e r ) 脫羧鹵化反應(yīng)等。 催化脫羧如酶催化、絡(luò)合催化反應(yīng)是近幾年來(lái)研究較多的脫羧反應(yīng)。酶催化 脫羧反應(yīng)常見的酶催化劑有乙酰乳酸脫羧酶、丙酮酸脫羧酶、o m p 脫羧酶等。 后來(lái)發(fā)展起來(lái)的模擬酶即仿酶催化兼有酶催化與化學(xué)催化兩者的優(yōu)點(diǎn)。 絡(luò)合催化是以金屬原子或離子空軌道與配體絡(luò)合形成絡(luò)合離子或分子來(lái)起 到催化作用的。它們其催化作用的主要原因有：( 1 ) 過(guò)渡金屬或配合物可以穩(wěn)定 許多不飽和中間體，還能夠通過(guò)配位作用活化相對(duì)不活潑的分子；( 2 ) 過(guò)渡金屬 或配合物可以調(diào)節(jié)參加和不參加反應(yīng)的配位體；( 3 ) 在配位環(huán)境中，過(guò)渡金屬或 配合物可以集中和調(diào)整幾個(gè)反應(yīng)；( 4 ) 具有不同的氧化態(tài)和配位數(shù)，可以促進(jìn)配 合環(huán)境內(nèi)的配位體遷移1 9 1 。 1 2 3 脫羧反應(yīng)的機(jī)理 先通過(guò)一篇文獻(xiàn) 2 0 l 來(lái)認(rèn)識(shí)一下脫羧反應(yīng)中c 的雜化軌道的變化，從中了解脫 羧反應(yīng)可以發(fā)生的原因。 在羧酸分子中，c o 碳原子是s p 2 雜化的，三個(gè)妒雜化軌道分別與烴基及兩 個(gè)氧原子形成三個(gè)。鍵，碳原子剩下的一個(gè)p 電子與氧原子的一個(gè)p 電子形成了 c = o 中碟，羧基中一o h 的氧上有對(duì)孤電子，可與羰基上的7 c 鍵形成p 兀共扼體系， 7 如圖l 一1 2 。 9 r 曠h 0 r 之e 占 圖1 1 2 羧基與羧基負(fù)離子的結(jié)構(gòu)式 由于p 兀共扼效應(yīng)，o h 的氧原子的電子云向羰基移動(dòng)，增強(qiáng)了o h 鍵的極 性，有利于氫原子的離解，當(dāng)羧基上的礦離解后，p - u 共扼作用更加完全，羧酸 根負(fù)離子( - c o o 一) 更加穩(wěn)定。具有p 7 c 共扼更加穩(wěn)定的羧酸根負(fù)離子( - c o o 一) 在受熱時(shí)可以作為整體離去，形成的c 0 2 中心c 原子是s p 雜化，與兩個(gè)o 原子形成 四電子三中心的大7 【鍵( 砌4 ) ，非常穩(wěn)定。從熱力學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)講，越穩(wěn)定越容易 形成，從c o o h 形成c o o 一容易，c o o 一脫去c 0 2 也是容易實(shí)現(xiàn)的，所以可以發(fā) 生脫羧反應(yīng)。如果c o o h 的a - c 上連接c n 、- n 0 2 ，一x 、c = o 等吸電子基團(tuán)，c o o 一更易形成，脫羧反應(yīng)易于發(fā)生。所以有人【1 8 】認(rèn)識(shí)到凡是有利于r c o o 一和r - 形 成的因素均有利于脫羧反應(yīng)的進(jìn)行。 我們關(guān)心的是二烷基丙二酸的脫羧，因?yàn)槊摰粢粋€(gè)羧基后的單羧酸是有手性 中心的( 如圖1 1 4 ) ?，F(xiàn)在看一下很容易脫羧的p 酮酸是怎樣的機(jī)理。p 酮酸是通 過(guò)一個(gè)六元環(huán)進(jìn)行的協(xié)同反應(yīng)，如圖1 1 3 ，首先生成烯醇，然后經(jīng)重排得到酮。 由于反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)是一個(gè)六元環(huán)，能量低，因而反應(yīng)很易進(jìn)行，此反應(yīng)在合成上 有很重要的應(yīng)用價(jià)值。丙二酸型化合物以及q ，p 不飽和酸等的脫羧，一般都屬 于這一類型的反應(yīng)。 汁c o o h 一帶。+ 廳。 圖1 13p 酮酸形成六元環(huán)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行的脫羧反應(yīng) 如果我們?cè)诿擊确磻?yīng)體系中引入手性因素( 如圖l 一1 4 d p 事c a t 代表手性因素的 引入) ，手性因素影響a ，b 羧基形成c o o 的選擇性，進(jìn)而影響哪個(gè)羧基先脫掉 8 ij 扒。 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 c 0 2 ，就像不對(duì)稱a l d o l 反應(yīng)中加成具有方向性一樣，那么我們就可以得到對(duì)映體 過(guò)量的單羧酸。 r 1 f c c o 。o p h h d i a l k y lm a l o n i ca c i d s 。c a t c 0 2 a b r 1 c o o h r 一 2 - a l k y r l a l k a n o i ca c i d s 圖1 1 4 二烷基丙二酸的脫羧反應(yīng) 我們比較感興趣的是很多含氮雜環(huán)化合物催化下的脫羧反應(yīng)。是因?yàn)樗鼈冊(cè)?能與羧酸中的一結(jié)合，促使c o o 一的形成，整個(gè)脫羧反應(yīng)也易于進(jìn)行。雙環(huán)有機(jī) 堿d u b ( 如圖1 1 5 ) 是一種含氮雜環(huán)化合物，它已在脫鹵化氫、脫磺酸基、縮合、 環(huán)合及醋化等方面得到廣泛應(yīng)用f 2 1 1 ，其中它對(duì)脫梭反應(yīng)的催化作用尤為突出。 圖1 - 1 5d b u 的結(jié)構(gòu)式 綜合上面的討論我們可以看到，如果我們的有機(jī)含氮化合物是手性的，它 們?cè)趭Z取h + 時(shí)是有選擇性的，我們是不是就可以得到手性單羧酸呢? 這是一個(gè)有 待我們進(jìn)行驗(yàn)證和深入探討的問(wèn)題。 1 3 手性2 烷基羧酸的研究意義和合成 1 3 1 手性2 烷基羧酸的研究意義 2 一烷基脂肪酸在合成帶有支鏈結(jié)構(gòu)的化合物中有著重要的意義。昆蟲性信息 素合成中重要的中間體就是2 甲基脂肪酸。如松樹葉蜂d i p f i o np i n e 性信息素的 活性組分3 ，7 二甲基一2 十三醇乙酸酯及丙酸酯的合成中一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元是 2 甲基辛酸瞄l 。松樹葉蜂n e o d i p r i o nl e c o n t e i 和d i p r i o nh e r c y n i a e 的性信息素 3 7 - 二甲基2 - 十五醇乙酸酯及丙酸酯合成中的重要結(jié)構(gòu)單元是2 甲基癸酸【2 3 1 。 對(duì)松樹葉蜂性信息素的前體化合物1 2 4 l ( 2 s ，3 s ，7 s ) 3 ，7 - 2 - 十五碳醇逆合成分析 如圖1 1 6 。 9 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 b n o h 。、火與八、， 圖1 1 6 ( 2 s ，3 s ，7 s ) - 3 ，7 - 2 十五碳醇的逆合成分析 前體化合物增加兩處斷裂雙鍵，一共可分為片段i i 、，片段i i i 逆推到 ( s ) 香茅醇，片段i i 就是一個(gè)2 烷基羧酸片段，是該前體化合物合成中最關(guān)鍵的 一個(gè)片段。由此可以看到2 烷基羧酸對(duì)性信息素合成的重要性。 1 3 2 手性2 烷基羧酸的合成 1 9 7 6 年m e y e r s 及其合作者在手性2 烷基酸的合成研究中做出了開創(chuàng)性的工 作1 2 5 1 ，他們利用肛氨基醇做手性輔基，先制備手性唑啉陰離子，對(duì)其進(jìn)行烷基化， 然后酸解，得到2 烷基羧酸，e e 值從7 0 到8 5 之間。 l o 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 r h 2 c 巳年尺2 c 弋h 樸 n hh c lh o n h 2 0 ih r h 2 c r c h z c ( o e t ) 3 h o p h h + o p h r h 2 c 飛l n ，弋 o h l l n a h m e l l 堪e 熹呲審工一：b l ir h 2 晰n - - - - 臥- 、l i 8 c ul o o m e 少m e 0 rr ，乒c 。h r 。 圖1 - 仃m e y e r s 合成2 烷基羧酸的路線 b y s t r o m l 2 6 l 利用m e y e r s 的方法以2 一乙基4 甲氧基一唑啉為起始反應(yīng)物，用碘 辛烷對(duì)其進(jìn)行烷基化，然后酸解，得到2 甲基癸酸，收率6 0 。 19 8 0 年s o n n e t 和e v a n s 研究組【2 7 1 【2 8 1 分別獨(dú)立地用脯氨醇做手性輔基合成酰 胺，烷基化水解后得多j 6 4 一9 4 e e 值的2 烷基酸( 如圖1 1 8 ) 。 圖1 1 8s o n n e 恰成2 烷基羧酸的中間體結(jié)構(gòu) 1 9 8 4 年h o g b e 瑪【2 卅用比s 0 珊l e t 用的脯氨醇位阻更大的脯氨醇進(jìn)行2 甲基脂肪 酸合成，值7 5 - 9 9 。 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 3 一謦刪3 2 r 2 1 圖1 19h o g b e r 厶成2 - 烷基羧酸的路線 r 1 r 寄洲 1 9 8 2 年e v a n s l 3 0 1 以n ?；蛲橥獮檩o基，先合成烷基酸的酰胺，經(jīng)過(guò)烯醇化， 烷基化然后水解得到手性2 一甲基辛酸，收率大于7 0 ，如果進(jìn)行還原則可以得 到手性2 烷基醇( 如圖1 2 0 ) 。1 9 8 9 年o p p o 婦及其合作者【3 1 1 利用樟腦衍生物為手 性輔基進(jìn)行2 - 烷基酸的畬成，取得了好的結(jié)果。 甲貼竺蘭 一弋， t h f - 7 8 c |m = l i n a ( j u 虻r 去 o r - o r r 。 圖1 - 2 0e v a n s 合成2 一烷基羧酸的路線 1 9 9 7 年m e y e r s l 3 2 】則用偽麻黃堿作為手性輔助試劑來(lái)合成2 一烷基羧酸。在 l d a ( 二異丙基胺鋰) 存在下，用鹵代烷基化，然后經(jīng)過(guò)酸解、堿解、還原、烷基 化處理，可以分別得到手性2 烷基羧酸、手性2 烷基醇、手性2 烷基醛、手性2 烷 基酮( 如圖1 2 1 ) 。不同處理可以得到8 2 9 9 e e 值的2 甲基脂肪酸，大于9 5 e e 值的2 甲基脂肪醇，大于9 0 e e 值的2 一甲基脂肪醛，大于8 8 e e 值的2 一甲基脂肪酮。 具體的反應(yīng)可以參照原文獻(xiàn)。 1 2 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 ，h o hc h 3 0 x r 畎處r o hc h 3 1 l d 久l 配i o h o r r h o - r r o h r r 圖1 - 2 1m e y e r = 厶- 成2 烷基羧酸，醇、醛、酮的路線 o 彤r r 手性輔基誘導(dǎo)的2 烷基酸的合成，選用不同的輔基取得了不同的結(jié)果，尤 其是偽麻黃堿作為手性輔基時(shí)取得很好的效果。在以后的天然產(chǎn)物等的全合成 中的到了廣泛的應(yīng)用。p l a t e n s i m y c i n 是m e r c k 公司篩選出來(lái)的一個(gè)潛在的抗菌 藥，對(duì)萬(wàn)古霉素具有抗藥性的細(xì)菌同樣有效。2 0 0 7 年n i c o l a o u 小組在全合成 p l a t e n s i m y c i n l 3 3 j 時(shí)就采用了麻黃堿做手性輔基( 如圖2 7 ) 。 詈o 嗚m e 拳 臼。 u n 盹蘭 l二 o h ：= ：。p l a t e n s i m y c i n 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 0 0 9 年l u i s ac a r r i l l o 用麻黃堿做手性誘導(dǎo)劑對(duì)多不飽和共軛羧酸進(jìn)行烷基 化，得到p 烷基羧酸【3 4 1 ，得到最高9 6 的d e 值，麻黃堿作為手性輔基的應(yīng)用 進(jìn)一步擴(kuò)展。 r 彬i i l 圖1 - 2 3 以麻黃堿為輔基合成手性爭(zhēng)烷基羧酸、醇 目前對(duì)2 一烷基羧酸的高對(duì)映選擇性的合成多采用手性輔基誘導(dǎo)的方法，用 麻黃堿作為輔基的研究工作已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)，從1 9 9 7 年至今已有1 3 0 多篇研 究文章【3 5 】涉及麻黃堿作為手性輔基的應(yīng)用 手性輔基誘導(dǎo)的2 一烷基酸合成也是從c c 鍵構(gòu)建的角度來(lái)進(jìn)行手性合成 的，不管是形成手性唑啉陰離子還是手性脯氨醇酰胺等，他們都可以看做一種 形成化學(xué)鍵的“二元絡(luò)合物”，當(dāng)r x 進(jìn)行加成時(shí)只能從特定的方向進(jìn)行，所以 可以高對(duì)映選擇性地得到手性2 烷基酸。手性輔基的使用一定會(huì)涉及輔基的加 成和脫除，而且在烷基化時(shí)要用到l d a 等試劑，操作要求較高。 通過(guò)化學(xué)鍵的斷裂來(lái)合成2 烷基酸是不是可以實(shí)現(xiàn)呢? 1 4 烈。辦 “ 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的2 烷基酸合成研究 2 1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路 從前言中可以了解，對(duì)2 烷基羧酸的高對(duì)映選擇性的合成多采用手性輔基 誘導(dǎo)的方法。手性輔基誘導(dǎo)的2 烷基酸合成是從c c 鍵構(gòu)建的角度來(lái)進(jìn)行手性 合成的，通過(guò)化學(xué)鍵的斷裂來(lái)合成2 烷基酸很少研究的，我們打算在化學(xué)鍵斷 裂這方面做一些探索性的研究工作。 前面已經(jīng)提n - - 烷基丙二酸( 如圖2 1 ) 脫羧是會(huì)產(chǎn)生手性中心的，如果我 們?cè)诿擊确磻?yīng)體系中引入手性因素( 如圖1 1 4 中* c a t 代表手性因素的引入) ，手 性因素影響a ，b 羧基形成c 0 0 一的選擇性，進(jìn)而影響哪個(gè)羧基先脫掉c o z 。 r k = r 2 。i “ 圖2 1 二烷基丙二酸的結(jié)構(gòu)式 手性因素可以有很多，在c c 構(gòu)建中發(fā)揮出色的各種金屬催化劑、手性小 分子、手性溶劑、手性輔基、手性光以及超分子等手性因素如果能影響到羧基 的選擇性，都可以作為手性因素引入手性脫羧反應(yīng)。 我們選擇用手性小分子創(chuàng)造一個(gè)手性的環(huán)境進(jìn)行脫羧反應(yīng)，從而得到手性 2 烷基羧酸。設(shè)想通過(guò)如下途徑影響羧基的選擇性：( 1 ) 手性小分子在加熱時(shí) 處于熔融狀態(tài)，使二烷基丙羧酸在手性溶劑中發(fā)生手性脫羧反應(yīng)；( 2 ) 手性小 分子與二烷基丙二酸有某種力的相互作用，而這種力的作用對(duì)兩個(gè)羧基的影響 是不同的，所以發(fā)生手性脫羧反應(yīng)。 首先要解決的問(wèn)題就是手性誘導(dǎo)劑的選擇，到底選擇什么試劑才可以誘導(dǎo) 手性脫羧的發(fā)生呢? 我們假設(shè)手性脫羧的發(fā)生可能需要滿足的主要條件有( 1 ) 誘導(dǎo)劑要在二羧酸脫羧的溫度時(shí)熔融，但是沸點(diǎn)不能太低，可以保證為二羧酸 創(chuàng)造一個(gè)手性環(huán)境：( 2 ) 誘導(dǎo)劑要與二羧酸有一定的相互作用；( 3 ) 誘導(dǎo)劑不 與底物發(fā)生反應(yīng)等。 1 5 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 表2 - 1 常見的手性化合物 化合物c a s 號(hào)j , ij 里熔點(diǎn) 沸點(diǎn)比旋光度 s 一扁桃酸 1 7 1 9 9 2 9 - 01 5 2 1 51 31 - 1 3 5 ( 1 i t ) + 15 4 0 ( c = 2 8 ，h 2 0 ) u + ) 一酒石酸 8 7 6 9 41 5 0 0 91 6 8 1 7 2o c 2 1 0o c ( 1 i t )+ 1 2o ( c = 2 0 ，h 2 0 ) 辛可寧 1 1 8 1 0 52 9 4 3 9 2 5 6 - 2 6 6o c+ 2 2 4o ( c = o 5 ，a l c o h 0 1 ) 奎寧l3 0 一9 5 03 2 4 4 21 7 6 1 7 7o c - 1 7 2o ( c = 1 ，e t o h ) 1 5 3o c ( 1 1 a - 奈乙胺3 8 8 6 - 7 0 - 21 7 1 2 4 + 6 0o ( c = 2 ，c h 3 0 i - i ) m m g ) p 環(huán)糊精 6 8 1 6 8 2 3 01 1 3 4 9 82 9 8 。3 0 0o c + 1 6 1o ( c = 1 ，h 2 0 ) 左旋偽麻黃 堿 3 2 1 9 7 - 1 1 6 5 2 3 3 7 3 92 2 5- 5 1o ( c = o 6 ，e t o h ) d 2 氨基1 1 7 9 1 8 3 。c 丁醇 5 8 5 6 6 2 28 9 1 42o c 一9 8 ( h 2 0 ) ( 1 i t ) l - 脯氨酸 1 4 7 8 5 - 31 1 5 1 32 2 8 2 3 3o c - 8 5 5o ( c = 4 ，h 2 0 ) 7 4 - 7 6 0 c ( 2 l - 脯氨醇2 3 3 5 6 9 6 - 9 1 0 1 1 5 3 1o ( c = 1 ，t o l u e n e ) t o r r ) 2 2 結(jié)果與討論 我們根據(jù)手性分子熔沸點(diǎn)以及比旋光度的大小選擇誘導(dǎo)劑，探索手性脫羧 條件。 2 2 1 手性誘導(dǎo)劑的選擇 根據(jù)我們常見的手性化合物的物理化學(xué)性質(zhì)( 如表2 1 ) ，首先選擇了s - 扁 桃酸為誘導(dǎo)劑，以甲基炔丙基丙二酸( m e p r m ) 為底物( 結(jié)構(gòu)式如圖2 4 ) ，無(wú)溶 劑熔融反應(yīng)，脫羧得到2 炔丙基丙酸( 如圖2 2 ) 。 s - 扁桃酸 甲基炔丙基丙二酸( m e p r m ) 2 - 炔丙基丙酸 圖2 - 2s - 扁桃酸誘導(dǎo)的m e p r m 無(wú)溶劑脫羧反應(yīng)方程式 結(jié)果顯示( 見表2 2 ) 改變s 扁桃酸與甲基炔丙基丙二酸的比例，都得到了 消旋的單羧酸。 1 6 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 表2 - 2 ，扁桃酸做誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)脫羧反應(yīng) 底物 誘導(dǎo)劑底物：誘導(dǎo)劑反應(yīng)溫度時(shí)間 e e m e p r m s - 扁桃酸 1 ：l1 4 0 約3 h o m e p r ms 扁桃酸l ：21 4 0 約3 h o 經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)都得到了消旋的單羧酸，分析原因可能是s - 扁桃酸是一種羧 酸，它與二羧酸之間存在的相互作用主要為氫鍵。氫鍵在脫羧溫度下( 見表2 2 ) 被打破，誘導(dǎo)劑與底物之間沒有有效的相互作用來(lái)保證底物選擇性脫羧。 曠o h s - 扁桃酸 ( ) 柏麻黃堿 圖2 - 3s - 扁桃酸和麻黃堿的結(jié)構(gòu)式 我們選擇胺做誘導(dǎo)劑，因?yàn)榘泛汪人峥梢猿甥}，這種相互作用要比氫鍵要 強(qiáng)，可以把誘導(dǎo)劑和底物拉近影響底物選擇性脫羧。( 偽麻黃堿( 結(jié)構(gòu)式如圖 2 3 ) 是一種胺，m p 3 7 3 9 c ，b p 2 2 5 ，比較滿足我們假設(shè)的誘導(dǎo)劑的條件。當(dāng) 我們以誘導(dǎo)劑與底物摩爾比l ：1 投料時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)得到的單酸是右旋的，雖然旋 光度很小，但是可以確定的是麻黃堿可以誘導(dǎo)二羧酸的手性脫羧。 甲基炔n 基n - - 酸( m e p r m ) 甲基芐基丙二酸( m e b n m ) 乙基芐基丙二酸( e t b n m ) 圖2 4 實(shí)驗(yàn)中用到的底物 我們通過(guò)改變麻黃堿與m e p r m 的摩爾比、脫羧溫度、脫羧時(shí)間、反應(yīng)底物 等條件來(lái)考察麻黃堿誘導(dǎo)的無(wú)溶劑手性脫羧反應(yīng)( 反應(yīng)式如圖2 5 ，具體數(shù)據(jù)見 表2 3 ) 。 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 底物 麻黃堿 r 1 。 、r c o o h | r 2 圖2 5s 麻黃堿誘導(dǎo)的無(wú)溶劑脫羧反應(yīng)方程式 表2 - 3 麻黃堿為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的手性脫羧反應(yīng) 底物： 底物 誘導(dǎo)劑溫度t i *時(shí)間t l *溫度t 2 *時(shí)間t 2 *e e 誘導(dǎo)劑 m e p r m 麻黃堿 1 ：11 4 03 h 右旋 m e p r m麻黃堿l ：l1 1 03 h右旋 m e p r m 麻黃堿 l ：21 1 03 ho m e p r m 麻黃堿 l ：ll l ol o h 右旋 m e b n m麻黃堿1 ：18 5o 5 h l o o s h左旋 e t b n m麻黃堿1 ：l8 07 h 9 0 9 51 0 h 左旋 t 1 ，t 2 分別代表體系在t 1 ，t 2 溫度時(shí)反應(yīng)的時(shí)間，下文采用相同的表示方法 分析數(shù)據(jù)可以看到( 1 ) 麻黃堿與二酸成鹽后的相互作用力要比氫鍵大，雖 然可以誘導(dǎo)手性脫羧反應(yīng)的發(fā)生，但是不足以對(duì)羧基的脫除的選擇性產(chǎn)生很大 影響，結(jié)果不是很好；( 2 ) 二酸與麻黃堿l ：2 投料時(shí)，得到了消旋產(chǎn)物，可能 是兩個(gè)羧基都發(fā)生了與麻黃堿的成鹽作用，羧基的脫除沒有選擇性；( 3 ) 換用 底物時(shí)也可以得到手性的2 烷基羧酸。 綜合以上結(jié)果可以看到，手性羧酸( 如s 一扁桃酸) 不能誘手性脫羧反應(yīng)的 發(fā)生，手性胺( 如麻黃堿) 可以誘導(dǎo)不同二烷基羧酸的手性脫羧反應(yīng)。 2 2 2 手性脫羧反應(yīng)條件的探索 以上的結(jié)果可以確定胺對(duì)手性脫羧反應(yīng)存在一定的誘導(dǎo)作用，但作用效果 不好時(shí)，尋求新的突破點(diǎn)是面臨的主要問(wèn)題。 2 2 2 1 麻黃堿做誘導(dǎo)劑 要做到使胺的手性最大程度地影響到兩個(gè)羧基的選擇性脫除，就需要胺與 底物產(chǎn)生足夠強(qiáng)的力的作用，使胺的手性產(chǎn)生的位阻作用大程度地影響到兩個(gè) 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 羧基的選擇性脫除。根據(jù)我們上面的結(jié)果，以及p 酮酸脫羧的六元環(huán)過(guò)渡態(tài)( 如 圖1 1 3 ) ，我們假設(shè)存在如下的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)( 如圖2 6 ) ： r 1 圖2 - 6 假設(shè)的麻黃堿催化二烷基丙二酸手性脫羧的過(guò)渡態(tài) 假定誘導(dǎo)劑與底物按1 ：l 摩爾比發(fā)生了成鹽反應(yīng)，二烷基丙二酸上兩個(gè)烷基r l ， r 2 以不同的位阻，受到麻黃堿的影響，a 和b 兩個(gè)羧基與麻黃堿上的n 選擇性 成鹽。在加熱到一定溫度的時(shí)候，b 羧基負(fù)離子脫除就得到手性的2 烷基羧酸。 那么為什么如前所述，當(dāng)直接用麻黃堿與底物無(wú)溶劑熔融脫羧時(shí)，得到的結(jié)果 不是很理想呢? 從我們假設(shè)的過(guò)渡態(tài)來(lái)看，麻黃堿上的苯基對(duì)r l 和r 2 兩個(gè)烷基有位阻作 用，但是烷基與苯環(huán)沒有足夠強(qiáng)的力的相互作用來(lái)限制如圖2 5 中加粗標(biāo)注的 單鍵的自由旋轉(zhuǎn)，在加熱到脫羧溫度時(shí)( 如表2 3 ) ，a 和b 兩個(gè)羧基的選擇性 較差，所以只得到有微弱旋光性的2 烷基羧酸。 根據(jù)分析，如果把過(guò)渡態(tài)中旋轉(zhuǎn)的鍵的旋轉(zhuǎn)性降低，按照假設(shè)機(jī)理應(yīng)該可 以提高選擇性。 2 2 2 2 麻黃, t , 成- m n c l 2 體系做誘導(dǎo)劑 借鑒金屬手性催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的催化機(jī)理，金屬可以為參加反 應(yīng)的分子提供配位空間，把參加反應(yīng)的分子拉到很近的距離，阻礙它們的自由 加成，從而誘導(dǎo)得到手性分子。我們嘗試把金屬加入到反應(yīng)中，希望利用金屬 的這種模板作用增加羧基脫除的選擇性。同樣我們知道金屬的這種模板作用也 由于不同金屬離子的半徑不同而有所不同，所以金屬離子的選擇也會(huì)影響到結(jié) 果。 我們嘗試使用m n c l 2 4 h 2 0 作為金屬模板，考察它對(duì)麻黃堿誘導(dǎo)的手性脫羧 反應(yīng)是否有改善。令人高興的是，當(dāng)以底物：誘導(dǎo)劑：金屬摩爾比1 ：1 ：l 投 1 9 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 料，丙酮溶解混合物后，蒸除溶劑，無(wú)溶劑熔融脫羧得到了較大的旋光度的單 酸( 如表2 4 ) 。為了提高e e 值，我們以m e b n m 為底物，麻黃堿為誘導(dǎo)劑，通 過(guò)改變摩爾比、反應(yīng)溫度、溶劑等條件來(lái)考察反應(yīng)( 如圖2 7 0 ) 。 , c o o h 璧莖竺：竺苧蘭三! 蘭量介c 。h c o o h a 圖2 - 7 麻黃堿一金屬離子體系誘導(dǎo)m e p 棚的脫羧反應(yīng)方程式 表2 4 麻黃堿金屬離子誘導(dǎo)的手性脫羧反應(yīng) 實(shí) 金屬離子底物：誘導(dǎo)劑：金屬離子溶劑 t lt lt 2t 2e e 驗(yàn) 1 m n c l 2 4 h 2 0 l ：l ：l 丙酮 8 50 5 h1 0 08 h 左旋 2 m n c l 2 1 ：1 ：0 5 環(huán)己烷 8 54 h1 1 06 h1 4 2 3 c u c l 2 l ：l ：0 5環(huán)己烷 1 0 05 h2 7 4 m n c l 2 l ：l ：0 1 9 06 h1 0 05 h3 8 5 m n c l 2 1 ：l ：0 5 8 52 0 h 0 6 m n c l 2 l ：1 ：0 58 55 h1 1 56 h3 2 表示在溶劑中投完料以后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，然后按升溫條件反應(yīng)。 從數(shù)據(jù)表2 - 4 我們可以看到： ( 1 ) m n 2 + 的引入較大程度地提高了脫羧反應(yīng)的手性誘導(dǎo)效果，加入m l l 2 + 的誘導(dǎo)結(jié)果要比c u + 的好。參見表中2 和3 數(shù)據(jù)。 ( 2 ) 用環(huán)己烷處理比用丙酮處理反應(yīng)體系的誘導(dǎo)結(jié)果要好，可能是因?yàn)楸?酮是含氧的溶劑，容易與m n 2 + 的空軌道配位，影響金屬離子與麻黃堿和底物的 配位?？梢詤⒁? 和2 。 ( 3 ) 環(huán)己烷處理過(guò)的反應(yīng)體系比未經(jīng)環(huán)己烷處理過(guò)的結(jié)果要好，可能是環(huán) 己烷是一個(gè)非極性溶劑，催進(jìn)麻黃堿、金屬離子、底物容易“聚集”在一起形成絡(luò) 合物”，而且環(huán)己烷可以起到共沸帶水的作用。參見2 和6 。 ( 4 ) 降低金屬的量，誘導(dǎo)結(jié)果沒有受到大的影響，但是結(jié)果都較低。參見 2 0 中山大學(xué)碩士學(xué)位論文 4 和6 。 ( 5 ) 特別要提到的是低于1 0 0 以上反應(yīng)的體系，即實(shí)驗(yàn)5 ，得到了消旋 的2 烷基羧酸，經(jīng)過(guò)確認(rèn)底物并沒有脫羧完畢。所以在低溫( 8 5 c ) 下發(fā)生的 脫羧反應(yīng)是沒有手性的，而在高溫( 如1 1 0 ) 發(fā)生的脫羧反應(yīng)是有手性的。 反應(yīng)體系中有可能存在兩種狀態(tài)的“絡(luò)合物”，一種在低溫下脫羧，一種在高溫 下脫羧，手性來(lái)源為高溫狀態(tài)下的脫羧反應(yīng)。當(dāng)體系同時(shí)經(jīng)過(guò)了低溫和高溫反 應(yīng)時(shí)，就可以得到手性的2 烷基羧酸，即6 。對(duì)于這種高溫低溫下的狀態(tài)仍需 做深入研究。 2 2 2 3 不同麻黃堿用量條件下的手性脫羧反應(yīng) 基于以上的分析，我們做了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，如圖2 8 ，溫度時(shí)間條件采 用t 1 = 8 5 。c 、t l = 3 - - - 6 h 、t 2 = 1 l o 、t 2 = 3 - - - 6 h ，m n c l 2 用量為底物：m n c l 2 = 1 ：o 5 ， 底物為m e b n m ，誘導(dǎo)劑為麻黃堿，數(shù)據(jù)詳見表2 5 。 底物：m n c l 2 = 1 ：0 5 環(huán)己烷 c o o h 圖2 - 8 不同麻黃堿用量條件下麻黃堿一m n c l 2