（有機(jī)化學(xué)專業(yè)論文）14二氫吡啶的結(jié)構(gòu)改造.pdf

上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 摘要 本文報(bào)道了2 ，6 一二甲基一3 ，5 - 雙一( 5 一苯基一 1 ，3 ，4 噫二唑一2 一基) 一吡啶及其 衍生物的合成( 1 3 a 一1 3 f ) 和2 ，6 一二甲基一5 一( 5 一苯基一 1 ，3 ，4 嗯二唑一2 一基) 一煙 酸乙酯及其衍生物( 1 0 a - l o f ) 的合成。論文的主要工作如下： 第一部分：試圖通過將2 ，6 - 二甲基一l ，4 一二氫吡啶一3 ，5 一二甲酸乙酯中 吡啶環(huán)上雙鍵與芳香族醛肟在n b s 條件下發(fā)生 3 + 2 反應(yīng)成環(huán)，但是沒有得到產(chǎn) 物；另一部分是改造3 ，5 位上的酯基，從而制得目標(biāo)化合物4 ，47 雙一( 3 一 甲基一l ，2 一二乙?；吝蛞? 一酮) 甲烷4 第二部分：通過將2 ，6 一二甲基一l ，4 一二氫吡啶一3 ，5 一二甲酸乙酯在室溫下 用亞硝酸鈉氧化生成2 ，6 一二甲基一吡啶一3 ，5 一二甲酸二乙酯，再在乙醇中與水 合肼反應(yīng)生成相應(yīng)的5 一肼甲?；? ，6 一二甲基煙酸乙酯，使其與取代的苯甲醛反 應(yīng)，得到5 一( 苯亞甲基肼甲?；? 一2 ，6 一二甲基煙酸乙酯( 9 a 一9 f ) ，最后在n b s 作 用下成環(huán)生成2 ，6 一二甲基一5 一( 5 一苯基一 1 ，3 ，4 嗯二唑一2 一基) 一煙酸乙酯 l o a - l o f ?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)分別通過了h n m r ，i r ，m s ，e a 確認(rèn)。 第三部分：將2 ，6 一二甲基吡啶一3 ，5 一二甲酸二乙酯直接置于水合肼中反應(yīng) 制得單一產(chǎn)物2 ，6 一二甲基吡啶一3 ，5 一雙酰肼，再與芳香族醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，生 成相應(yīng)的2 ，6 一二甲基吡啶一3 ，5 一雙酰腙( 1 2 a 一1 2 f ) ，最后在n b s 作用下使其成 環(huán)得到目標(biāo)化合物2 ，6 一二甲基一3 ，5 - 雙一( 5 一取代苯基一 1 ，3 ，4 嗯二唑一2 一基) 一吡 啶1 3 芷1 3 ?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)分別通過了h n m r ，i r ，m s ，e a 確認(rèn)。 關(guān)鍵詞： l ，4 - y - 氫吡啶、 1 ，3 ，4 噫二唑、酰腙、酰肼 v 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 a b s t r a c t i nt h i s t h e s i s ，2 , 6 - d i m e t h y l 一5 - 【5 ( 4 - n i t r o - p h e n y l ) 一【1 , 3 ，4 o x a d i a z o l 一2 一y 1 - n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e ra n di t sd e r i v a t i v e sa n d2 , 6 一d i m e t h y l 一3 ，5 一b i s ( 5 p h e n y l 一 【1 , 3 ，4 】o x a d i a z o l - 2 一y 1 ) 一p y r i d i n ea n di t sd e r i v a t i v e s w e r es y n t h e s i z e d t h ew h o l e t h e s i sc o n s i s t so f t h r e ep a r t s p a r ti w ee x p e c t e dt os y n t h e s i z e6 ，7 a - d i m e t h y l 一3 一p h e n y l 一7 ，7 a - d i h y d r o 一4 h i s o x a z o l o 【5 , 4 一b p y r i d i n e 3 a ，5 一d i c a r b o x y l i c a c i d d i e t h y l e s t e ra n di t sd e r i v a t i v e sw i t h 2 , 6 - d i m e t h y l 一1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n e 一3 ，5 一d i c a r b o x y l i ca c i dd i e t h y le s t e ra n d4 - s u b s t i t u t e b e n z a l d e h y d eo x i m e ，b u tf a i l e d ；o nt h eo t h e rh a n d ，4 , 4 - m e t h y l e n e b i s ( 3 - m e t h y l 一 1 , 2 d i a c e t y l p y r a z o l 一5 一o n e ) w e r es y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no f2 , 6 一d i m e t h y l 一 1 ，4 - d i h y d r o - p y r i d i n e 3 , 5 d i c a r b o x y l i ca c i dd i e t h y le s t e rw i t hh y d r a z i n eh y d r a t e u n d e r g o i n gw i m a c e t i ca n h y d r i d e p a n 兒 w es y n t h e s i z e d2 , 6 一d i r i l e t h y l - 5 ( 5 - p h e n y l - 【1 ，3 ，4 o x a d i a z o l - 2 一y 1 ) n i c o t i n i ca c i d e t h y le s t e ra n di t sd e r i v a t i v e s ( 1 0 a - 1 0 f ) f r o m2 , 6 一d i m e t h y l p y r i d i n e 一3 ，5 一d i c a r b o x y l i c a c i dd i e t h y le s t e rv i ah y d r a z i n e ，r e a c t i o nw i t h a r o m a t i c a l d e h y d e ，c y c l i z a t i o n 5 - ( b e n z y l i d e n e - h y d r a z i n o c a r b o n y l ) 一2 ，6 一d i m e t h y l - n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e ra n di t s d e r i v a t i v e s ( 9 a - 9 f ) w e r eo b t a i n e dv i at h er e a c t i o no f5 - h y d r a z i n o c a r b o n y l - 2 ，6 - d i m e t h y l n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e rw i t h8 5 h y d r a z i n eh y d r a t ei nw a t e r t h e t a r g e tc o m p o u n d sw e r ee s t a b l i s h e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，1 hn m r ，i r ，e a a n dm s s p e c t r a ld a t a p a n i i i w es y n t h e s i z e d2 , 6 一d i m e t h y l 3 ，5 一b i s 一( 5 一p h e n y l 一 1 ，3 ，4 o x a d i a z o l 2 - y 1 ) - p y r i d i n e v i 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 a n di t sd e r i v a t i v e s ( 1 3 a - 1 3 0f r o m2 , 6 - d i m e t h y l - p y r i d i n e 3 , 5 - d i c a r b o x y l i ca c i d d i e t h y le s t e r v i ah y d r a z i n o l y s i s ，r e a c t i o nw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e ，c y c l i z a t i o n 3 , 5 d i h y d r a z i n o c a r b o n y l -2 6 - d i m e t h y l p y r i d i n e w e r e s y n t h e s i z e d v i a 2 , 6 一d i m e t h y l p y r i d i n e - 3 , 5 - d i c a r b o x y l i ca c i dd i e t h y le s t e rr e a c t i o n w i t h8 5 h y d r a z i n eh y d r a t ew i t h o u ts o l v e n t 2 , 6 - d i m e t h y l - 3 ，5 - p y n d i n e d i a r y h y d r a z o n ea n di t s d e r i v a t i v e s ( 1 2 a 一1 2 0w e r eo b t a i n e dv i at h er e a c t i o no f3 , 5 - d i h y d r a z i n o c a r b o n y l 2 , 6 一d i m e t h y l - p y r i d i n e r e a c t i o nw i t h a r o m a t i c a l d e h y d e i nw a t e r t h et a r g e t c o m p o u n d sw e r ee s t a b l i s h e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，1 hn m r ，i r ，e a a n d m ss p e c t r a l d a t a k e y w o r d s ：1 , 4 - d i h y d r o - p y r i d i n e【1 , 3 ，4 o x a d i a z o l e ， f r o m y l h y d r a z i d e f r o m y l h y d r a z o n e 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 原創(chuàng)性聲明 本人聲明：所呈交的論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作。 除了文中特j j t l d i ：i 以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已發(fā)表 或撰寫過的研究成果。參與同一工作的其他同志對本研究所做的任何 貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示t n 意。 j - 名：蘊(yùn)幽堡日 本論文使用授權(quán)說明 飄矽6 g m 本人完全了解上海大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué) 校有權(quán)保留論文及送交論文復(fù)印件，允許論文被查閱和借閱；學(xué)?？?以公布論文的全部或部分內(nèi)容。 ( 保密的論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定) 簽名：導(dǎo)師簽名：絲絲墾日期： i i 吼謠j 岳。? 沁 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 第一章文獻(xiàn)綜述 1 11 ，4 一二氫毗啶的概述 1 ，4 一二氫吡啶( 1 ，4 一dhp ) 是一類重要的有機(jī)化合物，具有很好的生 理活性，在生物、醫(yī)藥等方面有廣泛應(yīng)用，臨床上不僅用于治療高血壓、心 絞痛、充血性心衰、局部缺血和動(dòng)脈粥狀硬化等心腦血管疾病，還可用于治 療腸胃疾病、雷諾氏病以及作為治療肺動(dòng)脈高壓和癲癇病的輔助藥物因此 國內(nèi)外對該類化合物的研究十分活躍。近年來，1 ，4 二氫吡啶化合物研究的 重點(diǎn)主要集中在：( 1 ) 1 ，4 二氫吡啶化合物的合成方法研究：( 2 ) 通過芳構(gòu)化 合成吡啶衍生物：( 3 ) 以其作為輔酶的模型物還原亞胺：( 4 ) 利用l ，4 一dhp 型藥物治療心腦血管疾病，進(jìn)行殺菌和藥理活性研究。l ，4 一二氫吡啶用途 廣泛主要用于以下幾個(gè)方面： 1 ) 1 ，4 - - - 氫吡啶作為起始原料或中間產(chǎn)物在合成中的應(yīng)用 i ) 合成天然產(chǎn)物 l ，4 一二氫吡啶也可被大量地用于生物堿的合成。例如，育亨賓( 寧堿) ( l ) “1 ，吲垛生物堿( 2 ) “1 等許多生物堿都是利用1 ，4 一二氫吡啶合成的。 i i ) 合成吡啶 o n 印 ： f 歸 印 1 i 、1 m h 、八咐 ，9、i正 ， 曠山 l j h 少 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 一方面，l ，4 一二氫吡啶的去氫后氧化為制備吡啶提供了一條捷徑：另一方面， 由于未活化的吡啶環(huán)通常不和親核試劑反應(yīng)，即使通過形成n 一氧化物或者形成 季銨鹽可以增強(qiáng)吡啶環(huán)的反應(yīng)活性，但是親核試劑經(jīng)常同時(shí)進(jìn)攻2 位和4 位。利 用l ，4 一二氫毗啶可以制備出單取代的吡啶。 2 ) 模擬n a d h i ) 還原不飽和體系 1 ，4 一二氫吡啶可以將酮和醛還原為醇，而且二價(jià)金屬離子的存在可以加快 反應(yīng)速率。因此，h a n t z s c h 酯在金屬離子( n i ”，c o + ， z n ”，m n ”，m g ”) 存在下 可以將吡啶氧基磷酸鹽還原”1 ：煙酰胺在m g “或z n 2 + 存在下，可以將n 一酮酯8 1 ，a 一二酮，一羥基酮，2 一?；拎?，n ，n ，n 一三氟苯乙酮，苯甲醛和苯乙酮還 原：4 - 亞磺酸酯煙酰胺在m 9 2 + 存在下，可將q 一二酮和n 一酮酯還原。類似地，用 d 一亞胺酯，d 一亞胺酸，和n ，b 一不飽和亞胺鹽，以還原氨化或者光解的方式， 實(shí)現(xiàn)了將亞胺還原為胺的轉(zhuǎn)化。而且，對于用l ，4 一二氫吡啶還原羰基和亞胺的 反應(yīng)，已成功還原了硫醇，硫酮，氰基烯烴，和1 ，3 ，5 一三硝基苯的芳香環(huán)。 i i ) 不對稱還原 或許n a d h 模擬物的最大潛能在于在有機(jī)分子中誘導(dǎo)不對稱。1 。手性的1 ，4 一 二氫煙酰胺與手性膠束和多肽可以把芳基三氟甲基酮還原為手性醇：帶有甲酯的 t t a n t z s c h 酯可被用于n 一酮酯和亞胺鹽的不對稱還原。具有氨基酸，手性二醇和 芐基的1 ，4 - 二氫煙酰胺也可被用于不對稱還原反應(yīng)中。 i i i ) 冠醚和膠束 1 ，4 一二氨吡啶冠醚已經(jīng)被成功制得，其中的多醚附著于二氫吡啶環(huán)的3 一位 和5 一位( 如6 ) 酬：通過n 一取代制得( 4 ) ，并嘗試在2 一位和6 一位發(fā)生取代得到( 5 ) 。 這些冠醚可以與鹽絡(luò)合并將其還原，它在一個(gè)分子中兼容了酶和n a d h 的特征。 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 r 7 、o 、 r h n o c ，7 0 。、, a c o n h r r h n o c , , , , 。- 、oo 。7 c o n h r i 、 o ， 。 ：| 二h c h 2 c h 3 h 3 c ( h 2 c ) 3 h n ( ： o 4 譽(yù)】 5 研究發(fā)現(xiàn)受制于膠束的l ，4 一二氫吡啶，隨酸溶液中陽離子的不同，二氫煙 酰胺部分的水合作用的速率會(huì)發(fā)生明顯的變化。該行為顯然與在酶一n a n i 絡(luò)合 物中所發(fā)現(xiàn)的情況類似。 3 ) 藥理學(xué) 自從發(fā)現(xiàn)二氫吡啶是動(dòng)物中重要的還原性輔酶一a d h 的活性部分之后，人們 對二氫吡啶的反應(yīng)機(jī)理和用途進(jìn)行了大量的研究。終于在3 0 多年之后，l o v e 及 其合作者合成了第一個(gè)具有生物活性的1 ，4 一二氫吡啶( 6 a ) ，該化合物和n a d e i 沒有關(guān)系“1 。從此，涌現(xiàn)出大量關(guān)于這些獨(dú)特的血管舒張藥“鈣離子拮抗劑”的 論文和專利，專門研究這類1 ，4 - 二氫吡啶的化學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)。這一點(diǎn)在新藥硝 苯地平( 6 b ) 投放市場之后達(dá)到了頂峰。 6 ar i = c 2 h s ；r 2 = c f 3 br i = c h 3 ；r 2 = n 0 2 l ，4 一二氫吡啶類鈣離子拮抗劑是一類最有前途的鈣拮抗劑“。這類藥物繼 第一個(gè)藥物心痛定( 硝苯地平) 被用于臨床之后，目前己陸續(xù)合成了尼群地平、尼 卡地平、尼莫地平等多種衍生物，該類藥物結(jié)構(gòu)上都屬于1 ，4 - 2 氫吡啶衍生物， r 2 3& 毗呲 ，。j、nh 6 c c 0 h r 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 具有很強(qiáng)的周圍血管擴(kuò)張作用。它們不僅用于治療高血壓( 例如氟哌嗎林、那西 地平) 、抗心絞痛( 例如苯磺酸氨氯地平) 、充血性心衰、局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬 化、偏頭痛( 例如尼莫地平) 等心腦血管性疾病，而且也可用于治療消化、呼吸 等胃腸道疾病以及血液、神經(jīng)等多種非血管性疾病，還可增強(qiáng)抗癌藥物的療效( 例 如抗菌試劑吖啶一1 ，8 一二酮) ，具有廣泛而顯著的治療價(jià)值，受到了世界各國醫(yī) 藥界的廣泛關(guān)注。 ，j l 、l j 、。 0 2 h 5 0 2 c 丫、i t - - c o z c 2 h s 一 ? j h 3 c 、n c h 3 c h 2 c h 2 n 、 ， 7 氟哌嗎林 ，j 、 0，上草0 3 h 、 7c i? f 。1、 c 2 h s o z c 、，7 、，一c 0 2 c 2 h 5 4 1； | | 夕7 l ， 、 h 3 c h n c h z o c h 2 c h 2 n h 2 9 苯磺酸氨氯地平 7 ) 、1 9 l 一： c o o c h ( c h 3 ) 2 二， c 2 h 5 0 2 cl 、，7 、rc 0 2 0 2 h 5 h 3 c n h 7 、c h 3 8 那西地平 l i ：1 、f 餅3 c 2 峨c 一、可一c 0 2 c h 正h 劉h c 。o h 3 c 、n 7 、c h 3 i l h 。 n 3 1 0 艾查多平 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 ，+ 氣j | _ 、，、 丫n 0 2 h 3 c h 2 c h 2 c o o c 1 7 7 。、f c o o c h ( c h 3 ) 2 、 h 3 c h n c h 3 。l 艿。 量：進(jìn) 謄i i 1 1 尼莫地平 1 2 吖啶1 ，8 二酮 l ，4 一二氫吡啶還是一種抗氧化多功能飼料添加劑”1 。它的主要作用是抗氧 化作用，通過抑制動(dòng)物有機(jī)體生物膜的氧化可以維持生物膜完整：還可以促進(jìn)礦 物質(zhì)、維生素a 和胡蘿h 素的吸收，提高動(dòng)物血清激素水平，提高機(jī)體免疫能力 等，具有維生素e 的某些功能，對動(dòng)物的健康具有非常重要的意義。該類添加劑 屬非營養(yǎng)性添加劑，具有用量少、見效快、使用方便、飼喂安全、無毒副作用和 經(jīng)濟(jì)效益顯著等特點(diǎn)。因此，對豬、雞、牛，綿羊等畜禽的生長增重、產(chǎn)奶及繁 殖等方面均有良好的飼用效果。通過抑制動(dòng)物體內(nèi)脂肪的形成，還可提高肉雞及 豬的瘦肉率。 1 ，4 一二氫毗啶的其它藥理學(xué)性質(zhì)也己被發(fā)現(xiàn)“3 。i ；l 女1 1 ，二氫吡啶酮類化合 物還是優(yōu)良的除草劑，具有較好的殺蟲、殺蝸、殺細(xì)菌、真菌活性等。 1 2 e 1 ，3 ，4 - 1 嗯二唑的概述 1 ，3 ，4 - 嗯二唑及其取代衍生物是一類重要的生理活性物質(zhì)，其具有獨(dú)特的 消炎、抗菌“”“1 和調(diào)節(jié)植物生長“2 1 等活性。某些取代1 ，3 ，4 一嗯二唑還是重要的 光敏物質(zhì)，可作為熒光劑、激光材料、閃爍劑，尤其可作為感光高分子應(yīng)用于電 發(fā)光儀器“”“1 。因此，對1 ，3 ，4 一嗯二唑類化合物的合成，化學(xué)家們進(jìn)行了廣泛 深入的研究“”。 張自義等以1 ，4 - 二取代氨基硫脲為原料，h g ( o a c ) ：j h o a c 為氧化環(huán)合劑， 回流6 小時(shí)，直接合成了2 ，5 - 二取代一1 ，3 ，4 - 4 愿二唑。 1 4 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 曰異 o ， 2 h g ( o a c ) 2 h o a c n - n ， r i - c n h c - n h n h c - r 2 二五斗r 17 ?！眗 2 嚼二唑。”1 。劉方明等將1 ，4 - 二取代氨基硫脲在i 。的5 k i 飽和溶液中回流3 小時(shí) 時(shí)魏贏r ，告p 一扣 飄 任仲皎?！钡扔冒被螂逄娲ｋ屡c芳香羧酸在多聚磷酸的作用下直接環(huán)合 制得了取代1 ，3 ，4 - 嗯二唑化合物。 jp p an 。n 、， a r c o o h + n h 2 n h = ：n h 2 1 i i 石麗 a r “、a r w a n g 等用芳香羧酸與氨基脲為原料，多聚磷酸作環(huán)合劑一步合成了對稱的 1 ，3 ，4 - 嗯二唑”3 o h | o hh q ，洲一一i i 尸k ，o 。一廠j1。_j i ? 1o f o ，n n - n 1n02n0 2 。z 。 l u t u n 1 等用p d ( p p h ，) 。pp h 。作催化劑，環(huán)合二元酰肼制得了2 ，5 - 二取代一1 3 ，4 - 嗯二唑化合物。同時(shí)有兩種副產(chǎn)物酰肼和芳香酸生成。 趾。丑。p d ( p p h 3 ) 4 1 p p h 3 c 6 h 5 c n h n h c c 6 h 5 p 、， c kj n ! n d e c l i n r 5 c 6 h 5 u v 0 v 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 t a l l d o n 等用b f 3 e t ：0 作催化劑，乙酰氯和水合肼為原料，在二氧六環(huán)中回流2 小時(shí)合成了對稱的l ，3 ，4 一嗯二唑化合物1 。 0 r c c ( 1 ) n h 2 n h 2 - h 2 0 一 ( 2 ) b f 3 。e t 2 0 ，d i o a x n e n n r o r l i r a s 等在一i o 。c 一2 5 。c 下在二氯甲烷中用三氟乙酸酐處理二元酰肼，合成了 不對稱二取代的1 ，3 ，4 - 嗯二唑化合物。 k m o s i l a i a h 等報(bào)道，在固相室溫條件下將等摩爾的酰腙與p h i ( 0a c ) ?；旌?物研磨3 0 分鐘，可得取代l ，3 ，4 一嗯二唑。 l 、囂i ：? i 馬領(lǐng) 洲r(nóng) p h i ( o a c ) 2 ，- ， s o l i as t a t e o u s s a i d 等報(bào)道了用亞硫酰氯作環(huán)合劑，微波輻射下將二元酰肼環(huán)合為1 ，3 ， 4 一嗯二唑的方法啪1 。 。n _ 叫。s o c l 2 ，m w r 。、一r t 一! 0 0 7 8 9 2 n n u r 7 、d7 品 b e n t i s s 等用芳香羧酸與鹽酸水合脫在五氧化二磷和磷酸混合物作用下， 微波輻射合成了對稱2 ，5 - z 取代一1 ，3 ，4 - 嗯二唑1 ，而當(dāng)用三氯氧磷作環(huán)合 劑時(shí)，并沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物。 1 6 a r 州 d ，。n n 卜 一 鼉。， 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 a r c o o h + n h 2 n h 2 h c i p 2 0 s ；h 3 p 0 4 m w n n i ? 一j a r t 0 、a r j o s h i 等利用微波技術(shù)將取代芳酞基氨基二硫代肼的鉀鹽溶液順利環(huán)合為 2 一巰基一5 一芳基一1 ，3 ，4 一噫二唑。 os m w l n - - n 洲洲k 1 m f 一a r ，、o 。、a rd r 以1 ，4 - 二取代氨基硫腺為原料，h g ( 0 h c ) 。h o h c 存在下，微波輻射合成了 一系列2 ，5 - z 取代的1 ，3 ，4 - 噫二唑類化合物“”1 。 0 s o i i r 1 e n h i ：n h n h e r 2 h g ( o a c ) 2 h a c 一- - - - - - 一 m w ：45 m i n s r - n n j 參 o r 2 微波作用下，聚合物支載試劑可有效地脫去1 ，2 一二元酰胼中的水生成1 ，3 ， 4 一噫二唑1 。 n h n h r 廠。分一r 2 t 3 關(guān)于吡啶的概述 m wt h f n n r 1 。、o + 。、r 2 毗啶是有機(jī)合成中一個(gè)常見但十分重要的雜環(huán)化合物，用途廣泛可以歸納為 4 個(gè)方面，即醫(yī)藥及中間體、農(nóng)藥及中間體、化工中間體、染料。例如醫(yī)藥及中 間體有氟哌酸維生素a 抗腫瘤藥物地塞米松乙酰螺旋霉素?zé)熕釤燉０樊悷?酸溴化十五烷基吡啶2 一乙烯基毗啶；化工及中間體有氧代吡啶、五氯毗啶；染 料有n 一乙基吡啶酮系列。特別是作為農(nóng)藥及其中間體吡啶已經(jīng)遍及農(nóng)藥中所有 的應(yīng)用領(lǐng)域和各種結(jié)構(gòu)類型，特別是吡啶類殺蟲劑一一煙堿硝基烯類被開發(fā)以后， 含吡啶類新農(nóng)藥的專利迅速增加、值得引起人們注意。從結(jié)構(gòu)類型看從結(jié)構(gòu)類型 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 看，除個(gè)別較為獨(dú)特外，絕大部分已形成系列。從有機(jī)磷、氨基甲酸酯類到磺酰 脲、咪唑啉酮類農(nóng)藥都有含毗啶的化合物。其中有機(jī)磷類含吡啶的農(nóng)藥有 r n c i 曰 ”n h h 屯i o h 含毗啶的氨基甲酸酯類農(nóng)藥有 r ( 1 n 1c x 。? r 飛2 n! 、 洶刪鬻 0 o h r 乏一卜n h c o 一、 l 一0 n r 越n 亞鼠哺，r - n o ，滅目安 ? 、c ；( c h 3 ) 3 “ic h 3 j 日 h 3 c oi - i n ；j n c o o 一、j j j j 含吡啶擬除蟲菊酯類的農(nóng)藥有 h 0 ，_ 、1 掣j 7 、o p h 、 弋c i i l ；l 。臥 、 o r 。 c l c j ，：。弋洲鏟n l 0 即c i 1 o n c i加 含吡啶二芳醚類化合物的農(nóng)藥有 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 n 0 2 c i h ，= i f 3 c i 一n 1 j 。一c f 3 2 1n c i n 0 2 含毗啶取代苯基的聯(lián)芳環(huán)類農(nóng)藥有 f ? l 。o c h * 亍j 。 、二j 、l w d 。，j ，乒 c f 3 ，盯n 專洲2 臥 h 3 c h n 一、c h 3 剛1 ：澎 2 5 含吡啶的磺酰脲類的農(nóng)藥有s l - 一9 5 0 0 7 ) o 1 7 漤l , 齬c h 甲 o oo n i i h 3 c o 、? _ 。o c h 3 含吡啶的苯甲酰脲類的農(nóng)藥有 1 9 、n j r n i ，、n 1 廠 口 ，i一|=i1 r 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 ，c i c i 、 ，一i ? = = 3 、 廳六一t jp d ij j 乙- n h c o n i = n u c i f x h c o t |，、 x 含吡啶的二芳醚丙酸酯類的農(nóng)藥有 r 3 i 一、 口j j 。d 飛 一0 一c h c o c c h 3 一n 。 c h 3 x x 1 1 c f ，c i ；xz = h ，c i ，f ；x 】= o , n h , 8 吡啶基咪唑啉酮類農(nóng)藥有 0 c h c o x 3 r c h 3 c 2 h 。吖j 腳。hf1 正0 。h “、n 建! j ! j l 、惑 煙堿硝基烯類農(nóng)藥有 r 一溆 由， f 。 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 r 2 i 7 、b rl 、n r 1 r 。c 州焉1 h * # r 1 i n h ，n r 】 n h r s r ：x 2 c h n ：y 一帆c n c f j 1 4 本論文的主要內(nèi)容 鑒于不同活性的雜環(huán)核在同一分子中聚集能明顯改善化合物的生物活性的 這一活性疊加原理，以2 ，6 一二甲基一1 ，4 一二氫吡啶一3 ，5 一二甲酸乙酯為原料， 經(jīng)過多步反應(yīng)，將具有生理活性的吡啶與具有生理活性的嗯二唑組合在同一分 子合成了一系列新穎的嗯二唑衍生物，以期實(shí)現(xiàn)多種生物活性的疊加，從而開拓 了嗯二唑類化合物及其衍生物的領(lǐng)域，為嚷二唑新藥合成及其研究工作提供了應(yīng) 用基礎(chǔ)、文獻(xiàn)以及物質(zhì)來源。 本論文主要分為三部分 第一部分：試圖通過將2 ，6 一二甲基一1 ，4 一二氫吡啶一3 ，5 一二甲酸乙酯中吡 啶環(huán)上雙鍵與芳香族肟在n b s 條件下發(fā)生 3 + 2 反應(yīng)成環(huán)，但是沒有拿到產(chǎn)物； 另一部分是改造3 ，5 位上的酯基，從而制得目標(biāo)化合物4 ，47 一雙二( 3 - 甲基一1 ， 2 一二乙?；吝蛞? 一酮) 甲烷4 第二部分：目標(biāo)化合物2 ，6 一二甲基一5 一( 5 - 苯基一 1 ，3 ，4 嗯二唑一2 一基) 一煙酸 乙酯及其衍生物! q 二! 盟和2 一( 2 一甲酸乙酯一2 一羥基一乙烯) 一6 - 甲基一吡啶一3 ，5 一 二甲酸二乙酯1 6 的合成。 第三部分：目標(biāo)化合物2 ，6 一二甲基一3 ，5 一雙一( 5 一取代苯基一 1 ，3 ，4 嚼二唑 一2 一基) 一吡啶及其衍生物1 3 二1 3 的合成。 本文的創(chuàng)新點(diǎn)： 1 、一般的腙類化合物的合成均在有機(jī)相中進(jìn)行，本文的2 ，6 一二甲基一3 ，5 - 妻j c ! ) m一，n c 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 吡啶二甲酰腙的合成在水相中進(jìn)行，具有產(chǎn)率高，操作簡便、反應(yīng)條件溫和、無 環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn)。 2 、已報(bào)道的2 ，6 一二甲基一3 ，5 一吡啶二甲酰肼在有機(jī)相中合成且產(chǎn)物不單一， 產(chǎn)率不高；本文不使用有機(jī)溶劑，將兩種反應(yīng)物加熱回流可得到單一產(chǎn)物，產(chǎn) 率高達(dá)9 0 以上。 3 、本文在合成過程中采用了未見文獻(xiàn)報(bào)道的通過使用n b s 溴代從而成環(huán)合 成嗯二唑的方法，從而合成了一系列新化臺(tái)物。 本文總的合成路線 0 0 | 1 2 c h 3 亡c h 2 豈c h 3 + 1 2 ( n h 4 ) 2 h 2 p 0 4 + 1 3 烏洛托品 一+ o oo c 2 監(jiān) c 2 岫叭r 一、r 。c 批竺，旦c ：h 5 0 、7 1 產(chǎn)i 扎 h 3 c 擴(kuò)洲3 m e 。斗1 怠 2 2 a ：r 1 。o c h 3r 2 = o hr 3 = h2 b ：r i - n 0 2r 2 = hr 3 = h 2 c ：r 1 3 h r 2 3 hr 3 = n 0 22 d ：r i = b rr 2 = h r 3 = h 2 e ：r 1 2 0 c h 3r 2 2 hr 3 2 h2 f ：r i 。hr 2 2 h r 3 = h 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 _ 眨：2 c 礦p 洲5n a n 0 2 叫她c 、，、一。2 c 2 h 5 ，足j l 、 u 掣。5 u 2 u i 7 t c o “3 c 苷c “3 一h 3 c 凡從c h 3 1 7 00 一n h 2 n h 2 h 一2 0 叱“h n c 7 i h 3 c n 7 、c h 3 8 r i n “t c o o h r 2 1 1 、f j p o c l 3 = - q9 弋一- 廠r 2 c z s o d t 、i i i ；+ 。，“一_ i - r 1 h 3 c1 c h 3 1 0 ar i = h r 2 = h ； 1 0 dr i = h r 2 = n 0 2 ； 1 0 a 一1 0 f 3 c 洲5 0 2 繇島心竺 h 3 c o c o o 3 h 3 c o c 4 卜 。妣一 。p 竺 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 6 2 ”5 0 2 c , , , e c 0 2 c 2 h 5 h 3 少n 火c h 3 + c 2 h s 0 2 c 、p 丫c 0 2 c 2 h 5 。一。 90 c h 3 c h 2 0 c c o c h 2 c h 3 oo h 2 n h n c 、? ? ，? c n h n h 2 l l h 3 c 、nc h 3 1 1 c 2 h 5 0 2 c 、1 p 曠c 0 2 c 2 h 5 ”3 c 兒a 鼾一r 。o c 2 h 5 oo h r 1 ，7 _ _ c o o h r 2 - - - j 、，j 1 3 ar 1 = h ，r 2 = h ： 1 3 dr 1 = h r 2 = n 0 2 1 3 cr i = h ，r 2 = o c h 3 ； 1 3 fr i = h ，r 2 = c i r 。 祭啪 j _ ) c n | o 噸艮 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 99 h 2 n h n c 、j ，一j ? c o c 2 h 5 h 3 c 7 。、1 | c h 3 8 oo ，一 c 2 h 5 0 c ? c n h n = c h 一一甩 j f h ln i c h 3 8 1 9 a - 9 f o 9 可1 、，卜r 2 1 竺! ! 竺竺：，c 2 h 5 0 6 可7 誓一一。“一r 1 h 3 c 、肖。、c h 3 1 0 a 一1 0 f 1 0 ar i = h r 2 = h ；1 0 br i = o c h 3 r 2 = o c h 3 f o cr i = h ，r 2 = o c h 3 ； 1 0 dr i = h ，r 2 = n 0 2 1 0 er 1 = h r 2 = n ( c h 3 ) 21 0 fr i = h r 2 = c t c 2 h 5 0 2 c 、。，、，一，c 0 2 c 2 h 5 h 3 c 。n 、c h 3 7 n h 2 n h 2h 2 0 卟丫。h o r 2 一。、一。 o c n h n h 2 。c h 3 1 1 一 oo i = 恕| j f c 2 n h n c ，t 、? c n h nc h j j 一忌 r i h 3 c 14 、n + l c h 3 r i n b $ “氯胺t 1 3 a 1 3 c 1 3 e 2 a 1 2 f 盯囊鼬n ：i 第o - 夠r 1 r 1 1 i 自：! 塹 0叫 丁一 。砸i| 凡盹 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章1 ，4 一二氫吡啶雙鍵和酯基的改造 2 1 1 ，4 一二氫吡啶的雙鍵與芳香族肟發(fā)生 2 + 3 環(huán)加成 反應(yīng) 2 1 1 引言 已報(bào)到的l ，4 一二氫吡啶類化合物雙鍵發(fā)生的環(huán)加成的反應(yīng)如下： 1 9 9 7 年，m a r u b a y a s h in 等人將1 ，4 一二氫吡啶類化合物3 6 在光照條件下 反應(yīng)生成了二聚物3 7 。例 s ， o 、7 op h 附卜、丫丫。“一0 、l 旦一卜 m e ，! i 7 一、m e，n 、 h 、v 71 j，? i 、n ，j l 丫 p h 。一，p h fn 1 9 9 8 年，m e a r i a nh r 等人將l ，4 一二氫吡啶類化合物3 9 與光照條件下生 成了化合物4 0 。 5 8 1 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 oo ，、- i c 2 h 5 0 。+ 。f 7 一一一一o c 2 h 5 n 7 m e 3 0 o o 一辨 c 2 h 5 0 一兒望n 尸 磚、 、 m e o 、o o c 2 h 5 c 2 h 5 1 9 9 6 年，m c c u l l o u g hk j 等人將三溴化甲基苯汞和1 ，4 一二氫吡啶類化合物 反應(yīng)生成化合物4 l ，再在p p a 作用下生成化合物4 2 。 5 9 1 o 、 c s h 5 o c s h 5 臥_ 。，一臥幫臥 r i 1 h 9 h 饑y i 呻m m m y ) m q 、f 1 oo 1 | 一卜l j p 一 、n 1、n z 。h b r o 夕p h 0 1 i _ _ 卜p h b r 、 ，b r p p a ( 一! ! 竺：， ，k 塵h phf- i ，o ，ri 多、d 卅弋 。 本文試圖通過芳香醛肟與2 ，6 一二甲基一1 ，4 一二氫吡啶一3 ，5 一二甲酸乙 酯反應(yīng)得到1 ，3 偶極加成產(chǎn)物，由于化合物l 具有雙鍵，而且雙鍵由于酯基的存 在所以具有較好的極性，而芳香醛肟在n b s 存在下通過自由基反應(yīng)形成溴代的 肟，和化合物1 反應(yīng)應(yīng)該具有較好的方向性，基于以上考慮我們進(jìn)行了該反應(yīng)， 合成路線如下： 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 99 2 c h 3 c c h 2 世o c 2 h 5 + 1 1 2 ( n h 4 ) 2 h p 0 4 +1 ，3 烏洛托品 卜 c z o o c - ：i j ：0 0 c z r c 曠n o h ；c ：鄴o j l i c z h s f o 晉= 一t h 3 c 7 、h n ?！? m e 。w h m 。e 叫r 2 1蘭 2 a ：r a 2 0 c h 3r 2 = o h 颶= h 2 c ：r 1 = hr 2 = hr 3 = n 0 2 2 e ：r i = o c i t 3r 2 = _ 8 3 = h 2 1 2 結(jié)果與討論 2 1 2 1 儀器與試劑 2 b ：r t = n 0 2r 2 = hr 3 = h 2 d ：r t 2 b rr 2 = hr 3 _ h 2 f ：r 1 = hr 2 = l tr 3 = h b r u k e r o m 型核磁共振儀( 5 0 0 m h z ) ；g e m i n i 2 0 0 0 型核磁共振儀( 3 0 0 m h z ) ； a v a t a 3 7 0 型紅外光譜儀；5 9 7 5 型質(zhì)譜儀；w r s - i a 數(shù)字熔點(diǎn)測定儀；z x 9 8 1 旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；s h z d ( i i i ) 型循環(huán)水是真空泵；b l l 5 0 型電子天平；2 5 4 n m 紫外燈：8 1 2 型恒溫磁力攪拌器。 4 一溴苯甲醛( 美國f l u k a 公司) 、4 - 硝基苯甲醛( 美國f l u k a 公司) 、3 - 羥 基一4 一甲氧基苯甲醛( 美國f l u k a 公司) 、苯甲醛( 中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公 司) 、鄰硝基苯甲醛( 美國f l u k a 公司) 、對甲氧基苯甲醛( 上?；瘜W(xué)試劑采購站) 、 n s b ( 中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司) 、石油醚( 上海試劑四廠昆山分廠) 、9 5 乙醇( 上海試劑四廠昆山分廠) 、乙酸乙酯( t - 海試劑四廠昆山分廠) 、三氯甲烷 ( 上海高信試劑有限公司) ；硅膠( 中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司) 。 2 1 2 2 合成 將乙酰乙酸乙酯、磷酸二氫銨與烏洛托品置于水和9 5 乙醇混合溶液中，加 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 熱6 0 。c ，活潑的亞甲基化合物和醛反應(yīng)，脫水，再和氨反應(yīng)，然后發(fā)生m i c h a e l 加成形成互變異構(gòu)體，之后再環(huán)化為羥基四氫吡啶，最后脫水形成2 ，6 一二甲基 一l ，4 一二氫毗啶一3 ，5 一二甲酸二乙酯1 ；將各類取代芳香醛在乙醇溶液中與羥胺 反應(yīng)生成芳香族肟；最后將l 與肟置于三氯甲烷中，冰浴，通過n b s 使芐基碳發(fā) 生溴代，半個(gè)小時(shí)后，將反應(yīng)瓶取出，置于室溫，加入化合物1 ，與1 的雙鍵發(fā) 生1 ，3 - 偶極環(huán)加成從而生成6 ，7 a 一二甲基一3 一苯基一7 ，7 a 一二氫一4 h - 異嗯唑 5 ，4 - b 吡啶一3 a ，5 一二甲酸二乙酯2 。但是盡管我們不斷地調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，仍未拿到反應(yīng) 產(chǎn)物2 ，絕大多數(shù)產(chǎn)物為原料的氧化物，反應(yīng)失敗。分析原因：化合物l 據(jù)文獻(xiàn) 報(bào)導(dǎo)”1 4 位無取代時(shí)為平面結(jié)構(gòu)，所以該反應(yīng)與該化合物的位阻沒有太大關(guān)系， 但是由于生成產(chǎn)物時(shí)，肟的取代苯基與該化合物的酯基在同一側(cè)，位阻很大，所 以難以生成，產(chǎn)率極低。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表： 表1 ：目標(biāo)化合物2 a 的制備 肟吡啶t 。 n b s 原料1三乙胺t 2 溶劑 結(jié)果 m o l 1m o l 1m o l 1m o l 1 0 0 7 52 do0 1 40 0 7 5 0 0 7 5r m c h c l 。 0 0 7 5oo 1 4 0 0 7 50 0 7 5r m c h c l 。 c h c l 。 0 0 7 5oo 2 80 0 7 50 0 7 5r m 0 0 0 4 6 0 0 0 4 60 0 0 4 60 0 0 4 6r m c h c l 。 0 0 7 50 0 2 80 0 7 50 0 7 5r e f l u x c h c l 。 表1 為當(dāng)肟為2 一羥基3 一甲氧基苯甲肟時(shí)，我們對反應(yīng)條件的改變和反應(yīng)的 結(jié)果，從表中可以看出，我們改變了n b s 與反應(yīng)底物的比例，且改變了成環(huán)時(shí)的 溫度，但是仍沒有拿到產(chǎn)物：后來我們試著用氮?dú)獗Ｗo(hù)，也未拿到產(chǎn)物。 上海大學(xué)碩士學(xué)位論文 表2 ：化合物2 b 的制備 肟吡啶t l n b s 原料l三乙胺t 2溶劑結(jié)果 m o l 1 m o l 1m o l 1m o l 1 0 0 3 800 0 1 6 0 0 3 50 0 3 89 0 d m s o 0 0 3 800 0 1 60 0 3 50 0 3 8r mc h c h 0 0 3 800 0 3 80 0 3 50 0 3 8r mc h c l t 0 0 0 4 6 o 0 0 0 4 60 0 0 4 6 0 0 0 4 6r mc h c l 、 表2 為當(dāng)肟為對硝基基苯甲肟時(shí)，我們對反應(yīng)條件的改變和反應(yīng)的結(jié)果，從 表中可以看出，我們改變了n b s 與反應(yīng)底物的比例，改變了溶劑，且改變了成環(huán) 時(shí)的