注射用阿替普酶使用說(shuō)明書(德國(guó)進(jìn)口).doc

注射用阿替普酶使用說(shuō)明書(德國(guó)進(jìn)口)中文名：注射用阿替普酶商品名：愛通立曾用名：艾通立英文名：Actilyse化學(xué)名稱：Plasminogen activator (human tissue-type protein moiety)分 子 式: CHNOPS分 子 量: C2569H3894N746O781S40活性成份: 阿替普酶 Alteplase （重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (rt-PA)）性狀:本品為白色至類白色凍干粉末，無(wú)嗅。除活性成分外，還含有以下輔料 ：精氨酸、磷酸、吐溫80及注射用水。20毫克包裝盒內(nèi)有一個(gè)含20毫克活性成分（干粉總重933毫克）的小瓶及一個(gè)內(nèi)裝20毫升注射用水的注射用小瓶。50毫克包裝盒內(nèi)有一個(gè)含50毫克活性成分（干粉總重2333毫克）的小瓶及一個(gè)內(nèi)裝50毫升注射用水的注射用小瓶。作用機(jī)理: 本藥的活性成分是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當(dāng)靜脈給予時(shí)，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活躍狀態(tài)，一旦與其纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解。心肌梗死的研究 ：在一項(xiàng)入選了40000多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治療組給予100毫克本品90分鐘滴注，靜脈滴注肝素輔助治療，30天死亡率為6.3% ；對(duì)照組予以150萬(wàn)單位鏈激酶60分鐘滴注，輔以皮下或靜滴肝素對(duì)比，其30天死亡率為7.3%。同時(shí)本品治療的患者溶栓后60分鐘和90分鐘的血管再通率高于鏈激酶治療的患者。在180分鐘及以后時(shí)間的血管再通率2組沒(méi)有差異。本品治療的患者比未經(jīng)溶栓治療的患者30天死亡率低。與未經(jīng)溶栓療法的患者相比，本品治療的患者總體心室功能及局部心肌壁運(yùn)動(dòng)功能受損較輕。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（LATE）表明，發(fā)病后6-12小時(shí)內(nèi)給予治療，經(jīng)本品100 mg 3小時(shí)治療的患者30天死亡率比對(duì)照組低。對(duì)于某些出現(xiàn)明顯心肌梗死癥狀的病例，發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)的溶栓治療也有益處。肺栓塞的研究 ：急性大面積肺栓塞伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者使用本品溶栓，可迅速縮小血栓，并降低肺動(dòng)脈壓。無(wú)死亡率的資料。急性缺血性腦卒中的研究 ：在2項(xiàng)美國(guó)試驗(yàn)（NINDS A/B）中，與安慰劑相比，使用本品預(yù)后良好（無(wú)功能缺陷或輕微功能缺陷）的患者比例明顯增高。在2個(gè)歐洲試驗(yàn)和另外1個(gè)美國(guó)試驗(yàn)中未能證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，然而在這后3個(gè)試驗(yàn)中，大部分患者未能在腦卒中發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)接受治療。隨后的分析表明在腦卒中發(fā)作3小時(shí)內(nèi)接受本品治療的療效是肯定的。盡管嚴(yán)重的和致命性的顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增高，但與安慰劑相比，預(yù)后良好的差值為14.9%（95%可信區(qū)間為8.1-21.7%）。此數(shù)據(jù)無(wú)法給出關(guān)于治療對(duì)死亡率影響的確切結(jié)論。然而總體來(lái)說(shuō)，如果在卒中癥狀發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)給予本品且遵循本說(shuō)明書描述的各注意事項(xiàng)，應(yīng)用本品的收益還是大于可能的風(fēng)險(xiǎn)的。隨后進(jìn)行的對(duì)所有臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，與癥狀發(fā)作3小時(shí)內(nèi)就給予本品治療的患者相比，在癥狀發(fā)作3小時(shí)后（3-6小時(shí)）才接受本品治療的患者療效差，而且風(fēng)險(xiǎn)增高，這導(dǎo)致其收益/風(fēng)險(xiǎn)比值落在原來(lái)0-3小時(shí)內(nèi)可接受的值以外。由于本品具有纖維蛋白相對(duì)特異性，100毫克的本品可能導(dǎo)致循環(huán)中纖維蛋白原在4小時(shí)內(nèi)減少至60%左右，但一般24小時(shí)后可恢復(fù)到80%以上。4小時(shí)后纖溶酶原和-2-抗纖溶酶分別減少至20%和35%左右，24小時(shí)后可恢復(fù)到80%以上。只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長(zhǎng)時(shí)間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降。毒理研究: 在大鼠和南美猴的亞急性毒理研究中，未發(fā)現(xiàn)其它預(yù)期之外的不良反應(yīng)。致突變?cè)囼?yàn)中未發(fā)現(xiàn)有致突變傾向。藥代動(dòng)力學(xué): 本品可從血循環(huán)中迅速清除，主要經(jīng)肝臟代謝（血漿清除率550-680毫升/分鐘）。相對(duì)血漿半衰期（T1/2）是45分鐘，這意味著20分鐘后，血漿中本品的含量不到最初值的10%。周邊室的殘留量，其半衰期為40分鐘。適應(yīng)癥： 急性心梗、血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞、急性缺血性腦卒中的溶栓治療。急性心肌梗死 ：對(duì)于癥狀發(fā)生6小時(shí)以內(nèi)的患者，采取90分鐘加速給藥法（參見用法用量） ；對(duì)于癥狀發(fā)生6-12小時(shí)以內(nèi)的患者，采取3小時(shí)給藥法（參見用法用量）。本品已被證實(shí)可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞 ：可能的情況下應(yīng)借助客觀手段明確診斷，如肺血管造影或非侵入性手段如肺掃描等。尚無(wú)證據(jù)顯示對(duì)與肺栓塞相關(guān)的死亡率和晚期發(fā)病率有積極作用。急性缺血性腦卒中 ：必須預(yù)先經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查排除顱內(nèi)出血之后，在急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)作后的3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療。用法用量：心梗發(fā)病6 hr內(nèi) ：采取90分鐘加速給藥法。靜推15 mg，其后30分鐘內(nèi)靜滴50 mg，剩余的35 mg在60分鐘內(nèi)靜滴，直至最大劑量達(dá)100 mg。心梗發(fā)病6-12 hr ：采取3小時(shí)給藥法。靜推10 mg，其后1 hr內(nèi)靜滴50 mg，剩余的按10 mg/30分鐘，至3小時(shí)末靜滴完畢，直至最大劑量達(dá)100 mg。體重25）和/或影像學(xué)檢查評(píng)定為嚴(yán)重腦卒中 ；腦卒中發(fā)作時(shí)伴隨癲癇發(fā)作 ；CT掃描顯示有顱內(nèi)出血跡象 ；盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血 ；48小時(shí)內(nèi)曾使用肝素且凝血酶原時(shí)間高于實(shí)驗(yàn)室正常值上限 ；有腦卒中史并伴有糖尿病 ；近3個(gè)月內(nèi)有腦卒中發(fā)作 ；血小板計(jì)數(shù)185毫米汞柱或舒張壓110毫米汞柱，或需要強(qiáng)力（靜脈內(nèi)用藥）治療手段以控制血壓 ；血糖22.2 mmol/L（400 mg/dl）。兒童及老年患者用藥 ：本品不能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者治療注意事項(xiàng):必須有足夠的監(jiān)測(cè)手段才能進(jìn)行溶栓/纖維蛋白溶解治療。只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)且有溶栓治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生才能使用本品，并且需有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備來(lái)監(jiān)測(cè)使用情況。建議在備有標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇裝置和藥物的地點(diǎn)使用愛通立進(jìn)行治療。老年患者顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)增加，因此，對(duì)老年患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡使用本品的風(fēng)險(xiǎn)及收益。到目前為此，本品用于兒童的經(jīng)驗(yàn)還很有限。如同其他所有溶栓劑，應(yīng)該慎重權(quán)衡預(yù)期治療收益和可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，特別是對(duì)于以下患者 ：較小的近期損傷，如活組織檢查、主要血管的穿刺、肌肉注射及心外按壓 ；在禁忌中未曾提及的出血傾向。避免使用硬質(zhì)導(dǎo)管。治療急性心肌梗死時(shí)的補(bǔ)充注意事項(xiàng) ：本品的用量不應(yīng)超過(guò)100毫克否則顱內(nèi)出血的發(fā)生率可能增高。應(yīng)確保本品的劑量遵從本說(shuō)明書中用法用量的規(guī)定。本品重復(fù)用藥的經(jīng)驗(yàn)有限，使用本品一般不引起過(guò)敏反應(yīng)。如發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)，應(yīng)停止滴注本品并給予相應(yīng)的治療。應(yīng)該慎重權(quán)衡預(yù)期治療收益和可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，特別是對(duì)于收縮壓高于160毫米汞柱的患者。治療急性肺栓塞時(shí)的補(bǔ)充注意事項(xiàng) ：同急性心肌梗死治療。治療缺血性腦卒中時(shí)的補(bǔ)充注意事項(xiàng) ：特別注意，只有神經(jīng)?？埔呀?jīng)過(guò)培訓(xùn)的且有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師才能進(jìn)行相應(yīng)治療。特殊注意事項(xiàng)，收益/風(fēng)險(xiǎn)比可能下降 ：與治療其他適應(yīng)癥相比，本品用于急性缺血性腦卒中治療時(shí)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因?yàn)槌鲅饕l(fā)生在梗塞部位。需特別注意以下情況 ：所有禁忌中包括的事項(xiàng)以及所有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況 ；微小的尚無(wú)癥狀的腦動(dòng)脈瘤 ；預(yù)先經(jīng)阿司匹林治療且癥狀發(fā)生后沒(méi)有及時(shí)給予本品治療的患者可能有更大的腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，本品的用量不得超過(guò)0.9毫克/公斤體重（最大劑量90毫克）。如果癥狀發(fā)生已超過(guò)3小時(shí)，則患者不得再用本品治療（參見禁忌），因?yàn)椴涣嫉氖找?風(fēng)險(xiǎn)比值主要基于以下情況 ：隨著時(shí)間推移，預(yù)期的陽(yáng)性治療效果會(huì)下降 ；預(yù)先經(jīng)阿司匹林治療的患者其死亡率增加 ；癥狀性出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，應(yīng)當(dāng)在治療過(guò)程中進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)且需延長(zhǎng)至24小時(shí)。如果收縮壓超過(guò)180毫米汞柱或舒張壓高于105毫米汞柱，建議進(jìn)行靜脈內(nèi)抗高血壓治療。在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治療的獲益降低，但是這些患者仍然可以從治療中受益。對(duì)于非常輕度的腦卒中患者，治療風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)收益（參見禁忌）。對(duì)于非常嚴(yán)重的腦卒中患者，其腦出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均增高（參見禁忌），不得使用本品治療。廣泛性梗塞的患者其預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)很高，包括可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血和死亡。對(duì)這些患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡收益/風(fēng)險(xiǎn)比。隨著患者年齡、腦卒中嚴(yán)重性和血糖水平的增高，其預(yù)后良好的可能性下降而發(fā)生嚴(yán)重功能缺陷、死亡或腦出血的可能性增加，與治療本身無(wú)關(guān)。年齡80歲以上，嚴(yán)重腦卒中（經(jīng)臨床診斷或影像學(xué)診斷）及血糖基礎(chǔ)值小于50 mg/dl或大于400 mg/dl的患者不得使用本品治療（參見禁忌）。其它特殊注意事項(xiàng) ：缺血部位的再灌注可誘發(fā)梗塞區(qū)域的腦水腫。由于可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，在本品溶栓后的24小時(shí)內(nèi)不得使用血小板聚集抑制劑治療。兒童用藥:目前，兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)還很有限。老年患者用藥:參見注意事項(xiàng)。孕婦及哺乳期婦女用藥:妊娠和哺乳婦女使用本品的經(jīng)驗(yàn)非常有限。對(duì)于急性的危及生命的疾病，應(yīng)權(quán)衡收益與潛在危險(xiǎn)。靜脈給予藥理上的有效劑量對(duì)妊娠動(dòng)物無(wú)致畸作用。每天按超過(guò)3毫克/公斤體重給藥，可誘發(fā)家兔胚胎毒性反應(yīng)（胚胎死亡、發(fā)育遲滯）。劑量超過(guò)每日10毫克/公斤體重，對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育或生殖參數(shù)沒(méi)有影響。目前尚不知曉愛通立是否能夠泌入乳汁。不良反應(yīng):概述 ：使用本品后的最常見不良反應(yīng)是出血，導(dǎo)致紅細(xì)胞比積和/或血紅蛋白下降。與溶栓治療相關(guān)的出血可分成2種類型 ：表面出血，常為穿刺部位或血管損傷處出血 ；內(nèi)出血，為胃腸道、泌尿生殖道、后腹膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)嵸|(zhì)臟器出血。死亡和永久殘疾的報(bào)告見于發(fā)生卒中（包括顱內(nèi)出血）和其他嚴(yán)重出血事件的患者。以下不良反應(yīng)（根據(jù)MedDRA系統(tǒng)臟器分類列表）是在與愛通立治療可能有關(guān)的不良事件報(bào)告基礎(chǔ)上獲得。以下所列不良事件的發(fā)生頻率得自于一項(xiàng)包含8299例患者的使用愛通立治療心肌梗死的臨床研究。膽固醇結(jié)晶栓塞形成的分類未見于臨床試驗(yàn)人群，而基于自發(fā)性報(bào)告數(shù)據(jù)所得。臨床試驗(yàn)中，因肺栓塞和腦卒中（治療時(shí)間窗 ：發(fā)作后0-3小時(shí)）而入選接受治療的患者數(shù)量遠(yuǎn)少于上述因心肌梗死而入選的患者數(shù)量。因此，與來(lái)自大樣本的心肌梗死研究的數(shù)據(jù)相比，那些數(shù)據(jù)缺乏明顯差異可能是因樣本較小所致。除了治療腦卒中時(shí)發(fā)生的顱內(nèi)出血和治療心肌梗死時(shí)發(fā)生的再灌注后心律失常，沒(méi)有醫(yī)學(xué)依據(jù)能夠假設(shè)愛通立在治療肺栓塞和急性缺血性腦卒中時(shí)的副作用與其治療心肌梗死時(shí)所發(fā)生的副作用在數(shù)量和程度上有所不同。很常見 ：10% ；常見 ：1%但10% ；不常見 ：0.1%但1% ；罕見 ：0.01%但0.1% ；非常罕見 ：0.01%。心肌梗死適應(yīng)癥 ： 心血管系統(tǒng)異常 - 很常見再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常規(guī)抗心律失常治療。心肌梗死和肺栓塞適應(yīng)癥 ：神經(jīng)系統(tǒng)異常 - 不常見顱內(nèi)出血。急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥 ：神經(jīng)系統(tǒng)異常 - 常見顱內(nèi)出血，以癥狀性腦內(nèi)出血為主（可多至10%的患者）。但并未顯示整體致殘率或死亡率因此上升。心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性腦卒中適應(yīng)癥 ：免疫系統(tǒng)異常 - 不常見過(guò)敏樣反應(yīng)，通常為輕度，但在個(gè)別病例可危及生命。其表現(xiàn)可以是皮疹、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管源性水腫、低血壓、休克和其他與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的癥狀。一旦出現(xiàn)上述異常，應(yīng)給予常規(guī)抗過(guò)敏治療。在發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的患者中，有相對(duì)較大比例者同時(shí)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。目前尚不知曉確定的針對(duì)愛通立的過(guò)敏反應(yīng)（IgE介導(dǎo)）。在極少數(shù)病例中曾觀察到一過(guò)性、低滴度愛通立抗體形成，但無(wú)法確立與之相關(guān)的臨床意義。血管異常 - 很常見出血 ；常見瘀斑 ；不常見血栓栓塞，可導(dǎo)致相關(guān)臟器發(fā)生相應(yīng)后果 ；罕見實(shí)質(zhì)臟器出血，膽固醇結(jié)晶栓塞，可導(dǎo)致相關(guān)器官發(fā)生相應(yīng)后果 ；非常罕見眼出血。呼吸、胸部與縱隔異常 - 常見鼻出血。胃腸道異常 - 常見出血至胃腸道管腔內(nèi)、惡心、嘔吐。惡心和嘔吐也是心肌梗死發(fā)作時(shí)的癥狀 ；不常見腹膜后出血，牙齦出血。腎臟與尿道異常 - 常見泌尿生殖道出血。全身和注射部位異常 - 很常見體表出血，通常發(fā)生于穿刺處或血管損傷部位。未分類的不良反應(yīng) - 很常見血壓下降 ；常見體溫升高。需要手術(shù)和其他醫(yī)學(xué)處理 - 常見需要輸血。關(guān)于某些嚴(yán)重或常見事件的其他信息 ：在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)根據(jù)臨床常規(guī)治療患者，亦即不行急診左心導(dǎo)管插入術(shù)，則患者偶需輸血。如果有潛在的出血危險(xiǎn)尤其是腦出血，則應(yīng)停止溶栓治療。因本品的半衰期短，對(duì)凝血系統(tǒng)影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療，擴(kuò)容及人工壓迫損傷血管來(lái)控制出血。如在出血發(fā)生的4小時(shí)內(nèi)已使用肝素，則應(yīng)考慮使用魚精蛋白。對(duì)于少數(shù)使用保守治療無(wú)效的患者，可輸注血制品，包括冷沉淀物，新鮮凍干血漿和血小板，每次使用后應(yīng)做臨床及實(shí)驗(yàn)室的再次評(píng)估。纖維蛋白原水平為1克/升時(shí)可輸注冷沉淀物?？估w維蛋白溶解劑可作為最后一種治療選擇。心肌梗死或肺栓塞患者可能會(huì)經(jīng)歷與疾病相關(guān)的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心絞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、瓣膜功能異常（如主動(dòng)脈瓣破裂）和肺栓塞。在溶栓治療中這些不良事件也曾有報(bào)導(dǎo)，可能有生命危險(xiǎn)甚至導(dǎo)致死亡。具有同類藥理學(xué)活性物質(zhì)的不良反應(yīng) ：與其它溶栓劑相同，個(gè)別病例報(bào)導(dǎo)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件（如驚厥），這些事件通常與發(fā)生的缺血性或出血性腦血管事件有關(guān)。