作用于腎上腺素受體的藥物

,第九章作用于腎上腺素受體的藥物,鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥吸入麻醉藥、靜脈麻醉藥、局部麻醉藥骨骼肌松弛藥及其拮抗藥,作用于膽堿受體的藥物作用于腎上腺受體的藥物強心苷和抗心律失常藥控制性降壓藥血漿容量擴充藥,AnestheticsPharmacology,已經(jīng)學習章節(jié)的內(nèi)容,正在以及將要學習的內(nèi)容,AnestheticsPharmacology,吸入麻醉藥靜脈麻醉藥局部麻醉藥,血壓下降,抑制,心肌與傳導交感神經(jīng)延髓心血管中樞,AnestheticsPharmacology,降低醫(yī)療風險！,作用于膽堿受體的藥物作用于腎上腺受體的藥物強心苷和抗心律失常藥控制性降壓藥血漿容量擴充藥,AnestheticsPharmacology,教學要求（一）掌握：、腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥（二）熟悉：腎上腺素受體阻斷腎上腺素受體阻斷藥（三）了解：腎上腺素能神經(jīng)及其遞質(zhì)腎上腺素受體腎上腺素能神經(jīng),體內(nèi)過程藥理作用臨床應用不良反應,外周作用及機制擬腎上腺素藥的構效關系,擬交感胺藥(sympathomimeticamines)擬腎上腺素藥基本化學結(jié)構屬-苯乙胺，又稱擬交感胺類藥，即：化學結(jié)構和藥理作用與內(nèi)源性交感神經(jīng)介質(zhì)（交感胺）相似的藥物,第一節(jié)概述,AnestheticsPharmacology,擬腎上腺素藥(adrenergicdrugs)化學結(jié)構與腎上腺素相似,能與腎上腺素受體結(jié)合產(chǎn)生腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)興奮效應相似的藥物,腎上腺素（adrenaline,epinephrine,AD)多巴胺（dopaine,DA）麻黃堿（ephedrine）去甲腎上腺素（noradrenaline,NE）間羥胺（metaraminol）去氧腎上腺素（phenylephrine）甲氧胺（methoxamine）異丙腎上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）,、受體激動藥,受體激動藥,受體激動藥,擬腎上腺素藥物分類,AnestheticsPharmacology,腎上腺素直接作用的機制,擬腎上腺素藥（第一信使）,細胞表面的受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,ATP,cAMP（第二信使）,蛋白激酶,蛋白通道磷酸化,Ca+濃度,（第三信使）,AnestheticsPharmacology,腎上腺素間接作用的機制,擬腎上腺素藥,遞質(zhì)的合成,遞質(zhì)的釋放、轉(zhuǎn)運和貯存,生物轉(zhuǎn)化,AnestheticsPharmacology,腎上腺素受體1部位：皮膚、黏膜血管平滑?。ㄑ堋⒑缒?、消化道括約肌、尿道）效應：血管、平滑肌收縮。2部位：腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜效應：負反饋調(diào)節(jié)NE的釋放,型腎上腺素受體（alphareceptors）,腎上腺素受體1部位：心臟（心房和心室，SAandAVnode，浦肯野氏纖維）效應：興奮性效應2部位：血管平滑?。ü跔睢⒐趋兰?、內(nèi)臟）效應：冠狀、骨骼肌擴張、內(nèi)臟收縮部位：平滑肌（支氣管、尿道、胃腸道、膀胱）效應：平滑肌松馳部位：肝細胞、胰島細胞、脂肪細胞（3）效應：血糖，脂質(zhì)分解代謝、組織耗氧量,型腎上腺素受體（betareceptors）,第二節(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素（Adrenaline,epinephrine）,AnestheticsPharmacology,來源與理化性質(zhì)家畜腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞中合成（占85%）藥用腎上腺素主要由人工合成的鹽酸鹽化學穩(wěn)定性差，在堿性溶液中易氧化變色在酸性環(huán)境中較穩(wěn)定給藥方式,AnestheticsPharmacology,一、體內(nèi)過程,Adrenaline,肝、腎、代謝,尿排泄,迅速再分布,效應器,（不易通過血腦屏障）,AnestheticsPharmacology,二、藥理作用Epinephrine激動、受體,小劑量以興奮受體為主大劑量受體作用占優(yōu)勢,1、心臟作用,興奮心肌、竇房結(jié)、傳導系統(tǒng),2受體,心肌收縮力心率傳導心肌興奮性耗氧量,冠脈血流量,AnestheticsPharmacology,1受體,2、血管作用,受體類型密度用藥劑量,小劑量（1-2ug/min-1）-擴張周圍血管的2受體,大劑量（10-20ug/min-1）-興奮、受體,興奮為主,AnestheticsPharmacology,取決于,Adrenaline冠脈血量,肺水腫,心肌收縮力激動2受體,小劑量,過量,Adrenaline,AnestheticsPharmacology,3、血壓,心肌收縮力心排量BP,骨骼肌血管擴張DBP不變或下降,血流重新分布-更適合應激下的供需要求,治療劑量,脈壓增加,AnestheticsPharmacology,大劑量,外周阻力DBPMAP,血管強烈收縮,腎上腺素的翻轉(zhuǎn)作用：術前應用受體阻滯劑（如酚妥拉明）出現(xiàn)血壓再用腎上腺素時，可使升壓轉(zhuǎn)為降壓,AnestheticsPharmacology,受體已被阻斷。Adr僅能興奮2受體，使血管擴張,4、支氣管,興奮支氣管平滑肌上的2受體，使其松弛，,收縮支氣管平滑肌粘膜血管,毛細血管通透性,治療支氣管哮喘發(fā)作及組胺等引起的支氣管平滑肌痙攣,AnestheticsPharmacology,5、代謝提高機體代謝率-提高氧耗率25%促進糖原分解血糖（糖尿病患者禁用）促進脂肪分解為機體提供能量6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不易透過血腦屏障中樞作用不明顯大劑量，煩躁，頭痛（腦血管）,AnestheticsPharmacology,AnestheticsPharmacology,三、臨床應用1、心跳驟停,Epinephrine(首選藥),竇房結(jié)傳導系統(tǒng)與心肌,有利于心臟與全身血流灌注,心、腦復蘇,外周血管收縮腦血管擴張,腦血流,AnestheticsPharmacology,2、過敏性休克,Epinephrine(首選藥),抑制過敏介質(zhì)釋放,血管收縮、BP減少滲出,減輕聲門水腫擴張支氣管平滑肌,緩解呼吸困難,AnestheticsPharmacology,3、支氣管哮喘控制支氣管哮喘急性發(fā)作4、與局部藥伍用延緩局部藥的吸收（局麻藥）5、局部止血,AnestheticsPharmacology,四、不良反應,高敏病人-面色蒼白、頭痛、不安、心前區(qū)痙攣、心悸劑量過大-血壓驟升，腦出血發(fā)生室性心律失常,注意,AnestheticsPharmacology,禁忌癥,1、器質(zhì)性心臟病、高血壓病、冠狀動脈病、甲亢、糖尿病(慎用)2、手指、足趾、陰莖或外耳等部位手術行局麻時不加Adr，因血管收縮而引起局部組織壞死3、氟烷時慎用,人類拿我做實驗，我失血過多，是否也首選腎上腺素呢？,去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA;Norepinephrine,NE),體內(nèi)過程,NE,去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的化學遞質(zhì),只適宜靜脈注射,作用時間短,不易透過雪-腦脊液屏障,藥理作用主要激動受體對心臟1受體作用較弱對2受體無作用,AnestheticsPharmacology,一、血管興奮血管受體，除冠脈擴張外，所有小動脈、靜脈均收縮,總外周阻力,興奮心臟，腺苷冠脈舒張，冠脈流量增加,收縮程度:皮膚粘膜血管腎血管其它血管（腦、肝、腸系膜、骨骼肌血管等）,二、心臟心肌收縮力傳導心輸出量，心肌耗氧量HR,外周阻力心率減慢心輸出量過量心律失常（弱于AD）,激動1受體,整體情況：血管收縮Bp反射性心率,三、血壓較強的升壓作用小劑量興奮心臟，心輸出量，收縮壓，舒張壓不變，脈壓差變大較大劑量血管強烈收縮外周阻力收縮壓，舒張壓，脈壓差變小,AnestheticsPharmacology,臨床應用一、休克：主要用于神經(jīng)性休克急劇血壓或嚴重低血壓二、上消化道出血：13mg稀釋后口服,AnestheticsPharmacology,不良反應一、局部組織壞死：藥液外漏，強烈的縮血管組織壞死酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理鹽水局部浸潤二、腎衰：少尿、無尿、腎實質(zhì)損害禁忌癥高血壓，動脈硬化，器質(zhì)性心臟病、少尿、無尿、微循環(huán)障礙等,AnestheticsPharmacology,異丙腎上腺素(Isoprenaline,IP),AnestheticsPharmacology,異丙腎上腺素是人工合成品，常用鹽酸或硫酸鹽,口服無效,霧化吸收快舌下含服靜脈注射,給藥途徑,作用時間長,藥理作用純-受體興奮劑,兒茶酚胺中最強的受體激動劑,一、心血管作用（1）興奮心臟1受體，正性肌力、正性頻率、加快傳導心肌收縮力增加心率加快心肌耗O2傳導加速（2）興奮血管2明顯舒張骨骼肌血管、舒張冠脈（舒張腎血管和腸系膜作用弱）冠脈血流不增加，加重心肌氧供不足，心律失常,AnestheticsPharmacology,二、支氣管平滑肌興奮2受體，使支氣管平滑肌擴張，緩解哮喘三、其他：肝糖原及脂肪分解升血糖作用弱,AnestheticsPharmacology,臨床應用一、支氣管哮喘控制急性發(fā)作二、心律失常:治療、度房室傳導阻滯三、感染性休克：低排高阻性休克四、心跳驟停：竇房結(jié)衰竭、傳導阻滯所致不良反應心悸、頭昏。劑量過大，心肌耗氧量，心律失常禁忌癥心動過速、冠心病、心肌炎、甲狀腺功能亢進,AnestheticsPharmacology,是合成去甲腎上腺素的前體，藥用為人工合成品體內(nèi)過程一、口服在腸和肝臟中破壞，無效靜滴，作用迅速、短暫（MAO,COMT代謝）二、外源性不易通過血腦屏障，無明顯中樞作用,AnestheticsPharmacology,多巴胺(Dopamine，DA),作用機理（1）激動、受體(兼)（2）直接作用于多巴胺受體(腎腸系膜血管受體)（3）通過交感神經(jīng)末稍釋放NorDopamine對血流動力學作用隨劑量而異,藥理作用興奮心臟1受體，1受體、多巴胺受體,AnestheticsPharmacology,一、心血管系統(tǒng),小劑量(1-2ug/kg/min)激動外周多巴胺受體，腎血管、腸系膜血管、冠脈擴張,中等劑量(2-10ug/kg/min)激動1受體，心肌收縮力增加,CO對心率影響不大,大劑量(10ug/kg/min)主要作用受體，增加周圍血管阻力,舒張壓升高，降低腎血流,二、腎臟小劑量(1-2ug/kg/min)激動外周多巴胺受體，腎血管、擴張，腎血流量增加，利尿作用,AnestheticsPharmacology,大劑量(10ug/kg/min)主要作用受體，腎血管明顯收縮，降低腎血流,臨床應用一、休克：廣泛用于休克(心源性、創(chuàng)傷性、感染性)強心、利尿適于少尿、心肌收縮無力的休克二、急性腎衰竭、急性心功能不全心臟術后低心排患者小劑量靜脈滴注可促進排尿(增加心肌收縮力、心輸出量、擴冠脈腎、腸血管、使骨骼肌和皮膚血管舒張，使休克時血液分配合理),不良反應用藥過量，心悸、心律失常、腎功能下降漏出血管可致局部壞死一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥,局部浸潤(受體阻斷藥),植物麻黃中提取的生物堿，性質(zhì)穩(wěn)定口服易吸收，通過血腦屏障，興奮中樞明顯，大部分原型腎臟排泄。,AnestheticsPharmacology,麻黃堿(Ephedrine),特點：一、心血管作用與腎上腺素相似，但較溫和而持久二、對支氣管平滑肌松弛作用弱，較Adrenaline持久三、口服有效(支氣管哮喘病人口服)四、能透過血腦屏障，中樞興奮作用較強，引起精神興奮，失眠，不安等五、易出現(xiàn)快速耐藥性,AnestheticsPharmacology,藥理作用直接作用：興奮、1、2受體間接作用：促NA釋放,臨床應用一、低血壓515mgiv或1530mgim用于椎管內(nèi)麻醉、吸入麻醉、靜脈麻醉引起的低血壓二、預防支氣管哮喘發(fā)作或支氣管哮喘的治療三、滴鼻以消除鼻黏膜腫脹,AnestheticsPharmacology,特點：一、雙重作用直接興奮受體；間接作用在囊泡置換NA，促進NA釋放,AnestheticsPharmacology,間羥胺(metaraminol)又稱阿拉明,性質(zhì)穩(wěn)定。主要激動受體,興奮1受體弱,二、以釋放NE為主，效能類似去甲腎上腺素主要表現(xiàn)在-受體激動效應，但作用弱，時間長,三、興奮心臟可增加每搏量及冠脈血流量，周圍血管阻力，SBP及DBP，反射性心率,四、腎血管作用弱，腎血量降低或不變五、用于抗休克治療比NE更適宜，是NE的良好代用品六、椎管內(nèi)麻醉時用于糾正血壓下降,AnestheticsPharmacology,去氧腎上腺素（phenylephrine)又稱苯腎上腺素、新福林、人工合成品一、純受體興奮劑直接作用突觸后膜受體，促進NE的釋放。二、血管收縮作用較NE弱而持久，可反射性使心率，治療陣發(fā)性室上性心動過速。,AnestheticsPharmacology,特點：,三、腎、皮膚、肢體血流減少，腎血流量降低，較少用于休克治療四、用于椎管內(nèi)麻醉、吸入麻醉、靜脈麻醉引起的低血壓,AnestheticsPharmacology,可樂定（clonidine)又名可樂寧，合成的咪唑啉衍生物通過激動中樞腎上腺素能神經(jīng)元上的2受體,AnestheticsPharmacology,主要作用：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛與降壓,給藥途徑口服、靜脈、皮下、硬膜外,一、降壓作用（強度：中偏強）機制：咪唑啉受體作用部位：中樞表現(xiàn)：外周阻力下降，心率減慢，CO下降,藥理作用,對心肌收縮力、腎血流無影響,二、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜：激動藍班核去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前膜的2受體，使去甲腎上腺素釋放減少，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)痛：激動脊髓背角2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。另抑制脊髓P物質(zhì)的釋放，椎管內(nèi)可樂定能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用三、緩解戒斷癥狀,AnestheticsPharmacology,一、高血壓治療二、輔助控制性降壓三、麻醉前用藥及麻醉中的輔助用藥四、椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛,AnestheticsPharmacology,臨床應用,adrenoceptorblockingdrugs能與腎上腺素受體結(jié)合，缺乏或僅有微弱內(nèi)在活性，從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性激動藥與受體相互作用的藥物。,第三節(jié)腎上腺素受體阻斷藥,AnestheticsPharmacology,1、2：酚妥拉明、酚芐明、烏拉地爾1：哌唑嗪2：育亨賓1、2：普萘洛爾、吲哚洛爾：艾司洛爾、醋丁洛爾,AnestheticsPharmacology,受體阻斷藥,受體阻斷藥,、受體阻斷藥拉貝洛爾,受體阻斷藥受體阻斷藥是選擇性地與腎上腺素受體相結(jié)合，妨礙腎上腺素能或擬腎上腺素藥對受體的作用，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用的藥物。,AnestheticsPharmacology,酚妥拉明（phentolamine，regitine）又名立其丁，與受體結(jié)合疏松，易解離，屬競爭性拮抗藥體內(nèi)過程口服30min血藥濃度達高峰，效果為注射給藥的20注射后15min作用達高峰，持續(xù)1530min,AnestheticsPharmacology,一、血管舒張血管，血壓下降（舒張靜脈、小靜脈小動脈）（1）直接松弛血管（一般劑量）（2）阻斷受體（較大劑量）：對靜脈強于動脈,AnestheticsPharmacology,藥理作用阻滯1、2受體對1受體阻滯作用2受體,二、心臟心率收縮力心輸出量機理：（1）擴張血管，血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)（2）阻斷突觸前膜2受體，促進NA釋放三、其他擬膽堿：興奮胃腸平滑肌擬組胺樣作用：胃酸分泌；皮膚潮紅,AnestheticsPharmacology,臨床應用一、防治嗜鉻細胞瘤切除術中的高血壓二、充血性心衰和急性心肌梗死增加心肌收縮力，降低前后負荷，降低肺動脈壓，擴張冠狀動脈三、抗休克四、外周血管痙攣性疾病雷諾氏病，血栓閉塞性脈管炎，NA靜滴外漏稀釋后局部浸潤注射,AnestheticsPharmacology,不良反應一、低血壓二、腹痛、腹瀉，胃酸分泌增加及皮膚潮紅三、心動過速、心律失常、心絞痛、冠心病患者慎用,AnestheticsPharmacology,酚芐明（phenoxybenzamine）又名酚芐胺、苯芐胺，與受體以共價鍵形式牢固結(jié)合，故作用更強而持久。1受體阻滯作用2受體，約10倍。體內(nèi)過程一、口服后20-30%被吸收局部刺激性大，常靜脈注射，60min達高峰，半衰期24h二、具有較高的脂溶性,可貯存于脂肪緩慢釋放，排泄較慢三、起效慢，作用強而持久，一次用藥可持續(xù)34天,AnestheticsPharmacology,藥理作用與酚妥拉明相似，但起效慢，作用強大而持久一、血壓擴血管與交感神經(jīng)張力有關臥位：交感張力較低，對血壓影響小立位：交感張力較高，使血壓下降體位性低血壓二、心臟興奮心臟，心率血壓降低，反射性興奮交感阻斷突觸前膜2受體，NA釋放三、其他：抗組胺、抗5HT,AnestheticsPharmacology,臨床應用一、抗休克，應注意補充血容量二、嗜鉻細胞瘤手術前治療用藥三、外周血管痙攣性疾病不良反應常見：體位性低血壓、心動過速、疲乏嗜睡,AnestheticsPharmacology,哌唑嗪（prazosin)選擇性1受體阻斷劑一、無促進神經(jīng)末梢釋放NA作用，無明顯加快心率的作用二、主要用于高血壓口服吸收好，通常口服抗高血壓藥,AnestheticsPharmacology,烏拉地爾(urapidil)又稱壓寧定，脲嘧啶衍生物機制：中樞與外周雙重擴血管作用外周：阻滯1受體，使外周阻力降低中樞：激活5-HT1A受體，降低延髓心血管中樞交感神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)，降低外周血管阻力，降低血壓，減輕后負荷，增加左心排血量，且不出現(xiàn)心動過速。常用且效能較為緩和的圍手術期抗高血壓藥,AnestheticsPharmacology,腎上腺素受體阻斷藥adrenoceptorblockers是一類典型的競爭性拮抗藥，指能與去甲腎上腺素受體或腎上腺素受體激動藥競爭受體，從而拮抗腎上腺素作用的藥物。臨床應用的受體阻滯劑有十余種，其中以心得安為典型。,AnestheticsPharmacology,分類一、按對受體的選擇性1、選擇性阻斷1：阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾(metoprolol)、艾司洛爾（esmolol）2、阻斷1和2：普萘洛爾（propranolol）3、阻斷（1和2）和受體：拉貝洛爾（labetalol)二、按有無內(nèi)在擬交感活性1、有內(nèi)在擬交感活性：吲哚洛爾，醋丁洛爾2、無內(nèi)在擬交感活性：普萘洛爾,AnestheticsPharmacology,體內(nèi)過程口服易吸收，生物利用度個體差異大阿替洛爾、吲哚洛爾普萘洛爾、美托洛爾艾司洛爾（esmolol）iv主要被血漿中的酯酶水解，半衰期為10min肝臟代謝、腎臟排泄,AnestheticsPharmacology,藥理作用一、受體阻斷作用1、心血管系統(tǒng)與機體機能狀態(tài)有關正常人休息時影響小，心臟交感神經(jīng)張力增高時：抑制心臟：阻斷1受體心率心收縮力傳導心輸出量心肌耗氧量阻斷外周血管2受體血管收縮（肝，腎，骨骼肌，冠狀血管血流降低）對血壓的影響：心臟抑制，反射興奮交感N血管收縮,外周阻力正常人血壓變化不大（抑制心臟，外周阻力）高血壓者降壓效果肯定（長期用藥）,AnestheticsPharmacology,2、支氣管平滑肌阻斷2受體，收縮支氣管正常人影響小哮喘人敏感，誘發(fā)、加重哮喘3、其他：阻斷脂肪細胞1、2受體，抑制脂肪分解阻斷肝細胞2，抑制肝糖原分解，部分對抗AD升血糖作用,AnestheticsPharmacology,二、內(nèi)在擬交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity）在阻斷受體的同時，對受體尚有部分激動作用三、膜穩(wěn)定作用(membrane-stabilizingactivity)類似局麻藥膜穩(wěn)定作用高于臨床有效血藥濃度劑量（數(shù)十倍），與膜離子通道蛋白結(jié)合，關閉通道，影響Na+，K+，Ca+內(nèi)流，細胞膜興奮性,臨床意義不大。四、其他噻嗎洛爾：減少眼房水形成，降低眼內(nèi)壓,AnestheticsPharmacology,臨床應用一、高血壓抑制心肌收縮力，CO，血壓；抑制腎素，降低血管緊張素水平；阻斷突觸2受體，抑制NA釋放二、心絞痛與心肌缺血HR，降低心肌耗氧，改善缺血區(qū)供血三、心律失常阻斷受體，減慢心率。用于快速型心律失常，對室上性優(yōu)于室性