修改的小細(xì)胞肺癌的治療新進(jìn)展.ppt

小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展,趙家美簡(jiǎn)紅王慧敏廖美琳上海市胸科醫(yī)院,SCLC在肺癌中的特點(diǎn),中國發(fā)病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速典型全身性疾病全身性治療Myc基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤,小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比率,各國家報(bào)道不一美國癌癥研究院18%歐洲20-25%我國港臺(tái)地區(qū)14%大陸地區(qū)10-15%,小細(xì)胞肺癌（SCLC）10-25%,SCLC：生長(zhǎng)迅速，轉(zhuǎn)移快，惡性度高，易早期轉(zhuǎn)移平均自然生存期僅3-6月預(yù)后差,SCLC治療的歷史發(fā)展,60年代前：手術(shù)60年代：不可手術(shù)，化療70年代：化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定手術(shù)+化療（后期）化療RR：40-50%80年代：化療+手術(shù)+化療建立多學(xué)科治療模式化療RR：60-90%,一、SCLC有關(guān)治療的臨床、生物學(xué)特點(diǎn),惡性度最高，治療需“強(qiáng)”發(fā)展最快，倍增時(shí)間（TD）短75.9天90%SCLC診斷時(shí)已有胸內(nèi)器官、組織侵犯、淋巴道、遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，局限期：3040%，廣泛期；60-70%治療要爭(zhēng)速度，搶跑道，打主動(dòng)仗，步步緊跟,小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)胸外受累情況,3.臨床分期重要：指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后1973VASOG（退伍軍人外科管理小組）LD：同側(cè)肺、肺門、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)，同側(cè)胸水、對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)ED：超出上述范圍，心包積液、雙側(cè)胸腔積液1989IASLC（國際肺癌協(xié)會(huì)）LD：同上+對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)ED：超出上述范圍,1989Joseph,I、II、III期同NSCLCIIIA有胸水，但未找到癌細(xì)胞IIIB心包積液、心包侵犯IVAT、N+M1-2IVBT、N+M3M1一個(gè)轉(zhuǎn)移M2腹腔外轉(zhuǎn)移M3多臟器轉(zhuǎn)移,MountainTNM同NSCLCI期：aT1N0M0bT2N0M0II期；aT1N1M0bT2N1M0，T3N0M0III期：aT3N1M0，T1-3N2M0b任何TN3M0，T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1,小細(xì)胞肺癌分期程序,完整的病史和體格檢查胸部X-線片和胸部CT氣管鏡檢查腹部B超或腹部CT全身骨同位素掃描腦CT單側(cè)或雙側(cè)骨髓穿刺腫瘤標(biāo)志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,4.化療敏感RR：60-90%CR：30-40%，局限期可能治愈化療劑量：足、強(qiáng)不足量：耐藥細(xì)胞株形成，復(fù)發(fā)5.典型的全身性疾病全身治療為主，化療是SCLC治療的基石，適用于各期SCLC6.多學(xué)科治療在SCLC中的發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式,7.SCLC分子生物學(xué)表達(dá)和化、放療敏感性相關(guān),SCLC常見的分子和基因異?；蚧蛲蛔冾l率MycDNA擴(kuò)增、過度表達(dá)10-14%C-mycN-mycL-myc3p(FHIT)缺失90%Rb缺失、磷酸化90%p53缺失、點(diǎn)突變、過度表達(dá)80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因與小細(xì)胞肺癌無關(guān),C-myc：放療抵抗性，復(fù)合型，生長(zhǎng)快mycN-myc:化療不敏感，浸潤性強(qiáng)L-myc:有無轉(zhuǎn)移，術(shù)后預(yù)后有關(guān)P53惡性程度、病期、發(fā)展,8.小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于Kulchitsky細(xì)胞合成、貯存、分泌神經(jīng)胺類、神經(jīng)肽類5-HT、ACTH、降鈣素、抗利尿激素、催乳素、蟾皮肽等監(jiān)測(cè)病情發(fā)展Cushings生存期短化療能改善旁癌綜合征，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征無效,9.SCLC的亞型和治療預(yù)后有關(guān)純型化療效果好復(fù)合型（混有大細(xì)胞、鱗、腺型）化療療效差10.異質(zhì)性存在復(fù)發(fā)純SCLC35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC或混有NSCLC的腫瘤耐藥性，化療方案也相應(yīng)改變,11.小細(xì)胞肺癌的預(yù)后,宿主因素一般狀況KPS（能自由活動(dòng)預(yù)后好）性別（女性預(yù)后好）腫瘤因素期別（局限期好于廣泛期）局限期：無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無胸水預(yù)后好廣泛期：轉(zhuǎn)移器官少、無肝或腦轉(zhuǎn)移預(yù)后好腫瘤標(biāo)志物乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶增高預(yù)后差分子生物學(xué)因素Myc、P53,二、化療,是各期SCLC必要的治療手段，與NSCLC相比，化療起主導(dǎo)作用（一）SCLC目前化療特點(diǎn)1.2-3個(gè)藥物聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用2.化療藥物同時(shí)應(yīng)用優(yōu)于序貫應(yīng)用,3.劑量要足4.短間歇、序貫性強(qiáng)5.強(qiáng)化劑量?jī)?yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量6.周期性交替方案優(yōu)于單一方案7.綜合其他療法,（二）化療適應(yīng)征,適用于各期SCLC1.術(shù)前化療II期、部分IIIa期縮小病變范圍、降期提高手術(shù)全部切除率控制微轉(zhuǎn)移推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞活力減少術(shù)后播散,表1、IIIa期SCLC化療結(jié)合手術(shù)的5年生存率年份作者病例數(shù)期(%)期(%)IIIa期(%)全部(%)1982Shields13223-269-313.61987Liao8091.753.42736.31991Shepherd11951201939,2.術(shù)后、放療后+化療包括I期，消滅殘存的癌組織，提高長(zhǎng)期生存率3.III期、IV期4.治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,（三）SCLC有效化療藥物,1.SCLC常用化療藥物藥名緩解率(%)劑量和用法主要不良反應(yīng)IFO501.2g/M2(v)gtt,d1-5膀胱出血Mesna400mg(v)tid5骨髓抑制Vumon50100mg(v)gtt,d1-4骨髓抑制CBP40350-400mg/M2(v)gtt,d1骨髓抑制明顯Vp1650-60120mg/M2(v)gtt,d1-5脫發(fā)100mgqd1421,PO骨髓抑制VCR351mg/M2(v)，d1,d8神經(jīng)毒性，便秘,藥名緩解率劑量和用法主要不良反應(yīng)VDS302.5-3mg/M2(v)gtt骨髓抑制d1,d8神經(jīng)毒性NVB30-4525-30mg(v)gtt骨髓抑制明顯d1,d8,神經(jīng)毒性MTX3525-30mg/M2(v)d1,d4黏膜炎,骨髓抑制或(m),d8,d11胃腸道反應(yīng)ADM3050mg/M2(v)gtt,d1心臟毒性，脫發(fā)DDP1590-100mg/M2(v)gtt惡心、嘔吐d1或分2天,水化，利尿聽覺和腎損害,2.SCLC有效的新化療藥物SCLC新藥的篩選要求：?jiǎn)嗡嶳R30%（1）喜樹堿及其衍生物拓樸異構(gòu)酶I抑制劑CPT-11：100-125mg/M2/周3次后期腹瀉RR：初治4757%，復(fù)治1541%Topotecan：1.5-2mg/M2/天5天RR：初治3339%，復(fù)治1238%,（2）紫杉醇類：抗有絲分裂藥泰素（Taxol）：135-250mg/M2泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2過敏反應(yīng),（3）健擇，GEM抗代謝藥物，結(jié)構(gòu)類似Ara-CGEM：1000-1250mg/M2/周2-3次d1,d8,d15毒性低，尤其血液毒性,表2、SCLC新藥的單藥緩解率、毒副反應(yīng)、用法,藥名RR毒副反應(yīng)劑量及用法初治復(fù)治泰素34-68-過敏、心臟、神經(jīng)系135-250mg/M2,d1泰素帝2818-28過敏、心臟、神經(jīng)系75-100mg/M2,d1健擇26-3027血像毒性反應(yīng)低1000-1250mg/M2/周3次CPT-1147-5715-41中性白細(xì)胞降低、后期腹瀉100-125mg/M2/周3次Topotecan33-3912-38白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低1.5-2mg/M2/天5天諾維本2713-27神經(jīng)炎、中性白細(xì)胞降低、靜脈炎25-30mg/M2/周2次,（四）SCLC有效化療聯(lián)合方案聯(lián)合用藥傾向于和鉑類同用表3.SCLC有效化療聯(lián)合方案聯(lián)合方案緩解率（%）備注CAOCTX1g/M2,d1ADM40-50mg/M2,d160-70不良反應(yīng)少VCR1mg/M2,d1IAOIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d178Mesna與IFO合用VCR1mg/M2,d1,聯(lián)合方案緩解率（%）備注IVPIFO1.2g/M2,d1-5VDS2.5-3mg/M2,d1,d870-80對(duì)混合型SCLC有益，DDP80-100mg/M2,d1骨髓抑制或CBP350mg/M2,d1IACIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d170CBP350mg/M2,d1Vp16（口服）Vp16100mgqd21,PO63.7適用于復(fù)治、老年，門診也可應(yīng)用,聯(lián)合方案緩解率（%）備注ICEIFO1.2g/M2,d1-5CBP350mg/M2,d160-75或DDP80-100mg/M2,d1Vp16100mg/M2,d1-5CECBP350mg/M2,d170Vp16100mg/M2,d1-5EPVp16100mg/M2,d1-567DDP80-100mg/M2,d1,聯(lián)合方案緩解率（%）備注TPTaxol135-175mg/M2,d1注意預(yù)防TaxolDDP80-100mg/M2,d167-100過敏反應(yīng)或CBP350mg/M2,d1TEPTaxol135-175mg/M2,d1Vp16100mg/M2,d1-593CBP350mg/M2,d1NIPNVB25mg/M2,d1,d8IFO1.2g/M2,d1-470-80DDP80-100mg/M2,d1,聯(lián)合方案緩解率（%）備注CMC+Vp16CCNU70mg/M2,d1MTX25mg/M2,d270CTX1g/M2,d2Vp16100mg/M2,d1,（五）外周血干細(xì)胞支持下的高劑量化療（PBPCS）（HDCT）,化療療效：2倍劑量10倍殺傷力藥物劑量毒副作用；尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制G-CSF：提高1.5-2.5倍常規(guī)劑量PBPCS：提高3-6倍常規(guī)劑量,應(yīng)用的對(duì)象和條件（PBPCS+HDCT）,對(duì)化療敏感（SCLC）年齡18-65歲KPS90分無重要器官的功能性或器質(zhì)性病變骨髓功能更為重要,無其他化療反指征，包括急性感染和未控制的慢性化膿性疾病常規(guī)化療1-2周期達(dá)到RR至少M(fèi)R者腦、骨髓轉(zhuǎn)移者除外,PBPC采取的條件,常規(guī)化療動(dòng)員后，G-CSF300g/天5-6天(5g/kg)PBMNC%2108/kg/mlPBWBC10109/LCD34+細(xì)胞2106/kg/ml,上海市胸科醫(yī)院2019-201919例SCLCPBPCS+HDCT方案：CTX3g/M2或IFO10g/M2VP16750mg/M2DDP60mg/M2CBP400mg/M2,表4.SCLC的HDCT與CDCT療效比較方案例數(shù)CRPRRRMST例%例%例%（月）HDCT19526.31473.31910022CDCT20210.01575.017858.5PBPCS+HDCT：RR，長(zhǎng)期生存率？,1例HCRHDCT手術(shù)1例T1N0M0，殘留極少量癌細(xì)胞3例1例T2N1M01例T2N0M0CDCT手術(shù)1例T1N1M0R（+）3例1例T3N1M0R（+）,三.放療,化療S期作用點(diǎn)不同放療G2、M、G1期化+放：互補(bǔ)作用，補(bǔ)充殺滅對(duì)化療抵抗的癌細(xì)胞，減少耐藥細(xì)胞,SCLC放療的新觀念SCLC對(duì)放療敏感，但放射總劑量等于NSCLC局限期SCLC應(yīng)及時(shí)放療放療排在化療之后一般不用放療增敏劑,局部加用放療，可提高局限期SCLC的緩解率、生存率文獻(xiàn)報(bào)道；單用化療局控率40-50%，+放療局控率70-80%期SCLC以化+放+化為目前典型的治療主要問題；如何綜合放療+化療，以求較佳療效,（一）胸部放療,1991年第六屆世界肺癌會(huì)議：綜合13個(gè)隨機(jī)分組（化+放組與單化組）的研究結(jié)果（2000例局限期SCLC）RR，局部復(fù)發(fā)率，生存率化+放5年生存率15%肯定胸部放療地位,化療+放療和單純化療組療效比較,結(jié)果化療+放療組單純化療組完全緩解率6381%3050%部分緩解率3035%1131%MST（月）122210122年生存率2840%1424%局部復(fù)發(fā)率2836%6482%,放化療時(shí)序：序貫、交替、同步Komaki（美國）生存率（%）1年2年3年4年交替79393027同步93705146P值0.01,Coy：22單位，332例MST2年生存率4年生存率腦M早放組21.2(月)40%25%18%（化療d1）后放組16.0(月)33%15%28%（第3療程d1）P值0.00820Gy放射性肺損傷腫瘤照射量：更好殺滅癌細(xì)胞目前正常組織損傷：保護(hù)腫瘤周圍的正常肺組織,非常規(guī)分割放療：超分割、加速超分割、連續(xù)加速超分割、同步加量加速超分割、分段加速超分割三維適形放射治療使放射體積與腫瘤體積完全相符目的：進(jìn)一步提高腫瘤放射劑量,超分割放療；采用每次照射劑量低于常規(guī)分割劑量，但分割次數(shù)增加（Bid或Tid），總治療時(shí)間不變、總劑量增加基礎(chǔ)上的照射方法目的：減少肺損傷，有增敏作用,基本原理；1、每次照射劑量，組織耐受性（肺、腎、脊髓）2、每次照射劑量，氧增強(qiáng)比值，乏氧細(xì)胞敏感性3、照射次數(shù)，腫瘤細(xì)胞自我增敏,超分割放療：1.2GyBid5天/周6周=72Gy(1.11.5Gy)(68周)常規(guī)：2Gyqd5天/周6周=60GyM.D.Anderson腫瘤中心：超分割放療+4-6周期化療，2年生存率36%,目前關(guān)于非常規(guī)分割放療的利弊仍在討論中療效似有提高但仍需大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,（二）腦預(yù)防性照射,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：25-37%80%（存活2年）腦轉(zhuǎn)移未PCI：228例22%Bunn583例PCI：355例8%,Arriagada294例，放化療后達(dá)CR者腦轉(zhuǎn)移5年生存率未PCI67%22%PCI40%29%P值0.05,19801993：國外五組腦PCI研究結(jié)果腦轉(zhuǎn)移，生存率未提高目前傾向：原發(fā)灶獲CR，治療結(jié)束無病期，再行腦PCI肺部病變未控制無意義,四：手術(shù)治療,（一）SCLC手術(shù)治療的歷史1.60年代前：手術(shù)治療為主M.D.Anderson：368例5年生存率：0.2%,2.60-70年代：否定了手術(shù)MSK回顧報(bào)道1931-1971病例僅7%可切除腫瘤僅2例生存超過5年146例可手術(shù)切除但未切除者與41例手術(shù)切除比較，生存期無差異,BMRC：隨機(jī)比較了手術(shù)和放療的療效,組別,例數(shù),中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手術(shù),放療,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4,+生存期有顯著差異(p=0.04),治療方法與生存率,3.70-80年代LIAO回顧報(bào)道143例（1957-1976）,1982:Shield隨機(jī)分析148例（1）,1982:Shield隨機(jī)分析148例（2）,期別與生存率5-yrs(%)T1N0M059.5P0.001T1N1M031.3T2N0M027.9T2N1M09T3orN23.6,LIAO:前瞻性分析100例治療方法與生存期（上海胸科醫(yī)院，1986）,總的5年生存率36.3%I期5年生存率為53.4%，III期為31.4%甲組I期5年生存率高達(dá)91.7%,多倫多大學(xué)報(bào)道：,化療后手術(shù)切除與適應(yīng)手術(shù)而未切除的患者比較，生存率有顯著差異I期SCLC先化療后手術(shù)比化療聯(lián)合胸部放療獲得更高的生存期II、III期者與其他適應(yīng)手術(shù)但未做手術(shù)的患者相比，生存無差異,上述研究說明,單手術(shù)效果差手術(shù)聯(lián)合化療能延長(zhǎng)生存期手術(shù)聯(lián)合化療與期別明顯相關(guān)80年代：選擇性手術(shù)，結(jié)合化療，綜合治療,（二）手術(shù)與化療的關(guān)系,手術(shù)化療化療手術(shù)化療手術(shù)化療,1.手術(shù)后化療（5年生存率）：,2.化療后手術(shù)療效、切除率、病理緩解率,2.化療后手術(shù)(生存率),化療后手術(shù)與手術(shù)后化療的比較,前瞻研究110例（上海市胸科醫(yī)院）,P無意義,化療后手術(shù)優(yōu)于手術(shù)后化療,SCLC的特性：全身性、發(fā)展快、廣泛轉(zhuǎn)移多程聯(lián)合化療的有效率80%化療后病理變化:LING（48例）腫瘤消失：鏡下腫瘤殘余變性壞死輕度退變化療2周期，PCR,化療后手術(shù)的死亡率和并發(fā)癥,化療后手術(shù)的死亡率為010%與因其他指征行肺切除的預(yù)期結(jié)果相比，沒有死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率的升高,（三）術(shù)后輔助化療周期,（四）周圍型孤立結(jié)節(jié)的手術(shù),周圍孤立結(jié)節(jié)手術(shù)效果好于中央型，其中I期更好,但此類型少,（五）手術(shù)治療的指征,TNMI期可行根治性切除再化療TNMII期先化療再手術(shù)*先手術(shù)再化療IIIA期化療達(dá)CR、PR，再手術(shù),五.小細(xì)胞肺癌生物治療的進(jìn)展,80年代BCG80末-90年代IFN90年代IFNIL-II樹突狀細(xì)胞21世紀(jì)生物治療為研究重點(diǎn),生物治療的分類,主動(dòng)免疫療法非特異性BCGIFNIL2特異性腫瘤抗原被動(dòng)免疫療法抗體單克隆、多克隆抗體細(xì)胞TILLAK間接療法抑制生長(zhǎng)因子或血管生長(zhǎng)因子,生物學(xué)治療的常用方法,與化放療同時(shí)用化放療后維持治療IFN300-600IUBIW-TIWI.H4-6月IL250-200IUBIW-TIWI.H,生物治療有效的報(bào)道,RRSTCohen隨機(jī)胸腺素V60mg/m2Mattson隨機(jī)IFN延長(zhǎng)CR時(shí)間ClamonHD-IL22