激素及其作用機(jī)制.ppt

第六章激素及其作用機(jī)制,第一節(jié)概述第二節(jié)主要激素第三節(jié)激素作用機(jī)制,第一節(jié)、概述,一、概念激素是生物體內(nèi)特定細(xì)胞產(chǎn)生的的對(duì)某些靶細(xì)胞具有特殊刺激作用的微量化學(xué)信息分子。在機(jī)體的代謝過(guò)程或生理過(guò)程起調(diào)控作用。,1可調(diào)控性。激素的分泌和自我合成都受集體內(nèi)環(huán)境和外部環(huán)境的影響。2作用特異性。激素作用于特定的組織，并使其產(chǎn)生特有的生理效應(yīng)。3作用通過(guò)中間介質(zhì)。激素通過(guò)一系列生化反應(yīng)及相關(guān)分子的介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)生理效應(yīng)。4作用的高效率性。因?yàn)榧に氐奶禺愋院透哂H和力，以及級(jí)聯(lián)放大的作用機(jī)制，所以微量的激素就能使靶組織產(chǎn)生很大的生理效應(yīng)。5脫敏現(xiàn)象。激素長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí)，靶細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種降低其應(yīng)答強(qiáng)度的傾向。在醫(yī)療上，激素也是一類(lèi)重要藥物。,二、激素具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：,三、激素的分類(lèi),在生物激素中，動(dòng)物激素最為重要。植物激素主要為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。根據(jù)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和調(diào)控功能，一般可以分為三類(lèi)（1）含氮激素。包括蛋白質(zhì)激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等。（2）類(lèi)固醇激素。性腺和腎上腺皮質(zhì)分泌的激素大多數(shù)是類(lèi)固醇激素。（3）脂肪酸衍生物激素。主要由生殖系統(tǒng)及其它組織分泌產(chǎn)生。,四、主要激素,（一）、含氮激素1氨基酸衍生物激素主要有甲狀腺激素和腎上腺激素兩大類(lèi)。2腎上腺素主要有腎上腺素和去甲腎上腺素兩大類(lèi)。,（二）、多肽及蛋白質(zhì)激素,由腦垂體、下丘腦、胰腺、甲狀旁腺、胃腸粘膜以及胸腺等分泌的激素屬于多肽或蛋白質(zhì)激素。這些激素具有各種各樣的功能。其中腦垂體調(diào)節(jié)著全身各種內(nèi)分泌腺，是各種內(nèi)分泌腺的推動(dòng)者。,（三）、類(lèi)固醇激素,類(lèi)固醇激素是一類(lèi)脂溶性激素，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上都是環(huán)戊烷多氫菲衍生物。脊椎動(dòng)物的類(lèi)固醇激素可分為腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩類(lèi)。,第二節(jié)激素作用機(jī)制,一、受體二、細(xì)胞膜受體作用機(jī)制三、細(xì)胞內(nèi)受體作用機(jī)制,一、受體,1概念受體（receptor）是一類(lèi)能夠識(shí)別有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)，并特異性地與之結(jié)合，從而引起細(xì)胞一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子。配體（effector）是與受體特異性識(shí)別并結(jié)合的生物活性化學(xué)物質(zhì)。效應(yīng)器是配體與受體結(jié)合后引發(fā)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的特定結(jié)構(gòu)。,2受體類(lèi)型,按受體存在的部位不同可分為：質(zhì)膜受體與胞內(nèi)受體。質(zhì)膜受體：按機(jī)制不同，分別有通道性受體、催化性受體、G蛋白偶聯(lián)受體等。胞內(nèi)受體：固醇類(lèi)激素與少數(shù)含氮激素（如甲狀腺素）的受體位于胞內(nèi)，根據(jù)受體存在位置的不同，分為胞質(zhì)受體與核內(nèi)受體,（一）質(zhì)膜受體,1通道性受體通道性受體（channnel-linkedreceptor）是受神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的離子通道。當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與之結(jié)合后，通道就打開(kāi)或關(guān)閉，通過(guò)改變質(zhì)膜的通透性，控制離子的進(jìn)出，反應(yīng)快，主要在神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳遞中起作用。可分為兩類(lèi)：一類(lèi)為配體門(mén)控離子通道，有煙堿型乙酰膽堿受體、-氨基丁酸受體、甘氨酸受體、谷氨酸受體等。另一類(lèi)為電壓門(mén)控離子通道，隨著電流的改變而改變，導(dǎo)致離子跨膜流動(dòng)，產(chǎn)生生理效應(yīng)。,2G蛋白偶聯(lián)受體,G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-linkedreceptor）是研究的最為廣泛深入的一類(lèi)膜受體。它在調(diào)節(jié)代謝、傳遞激素信息上具有特殊地位。作用模式：跨膜受體與激素結(jié)合，導(dǎo)致受體變構(gòu)；變構(gòu)受體在胞漿側(cè)與G蛋白集合，改變質(zhì)膜上酶的活性；改變活性的酶可催化第二信使的產(chǎn)生或減少；第二信使作用與特定蛋白，通過(guò)特定蛋白引發(fā)特定的生物學(xué)效應(yīng)。這是一系列連續(xù)的過(guò)程。,G蛋白,G蛋白稱(chēng)為鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白，是一個(gè)界面蛋白，處于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，包括、三個(gè)亞基。它在整個(gè)信息傳遞過(guò)程中作為中間接受體，傳遞受體與效應(yīng)器之間的信息。非活性狀態(tài)的G蛋白是異源三聚體復(fù)合物，GDP結(jié)合在亞基上，為G-GDP型，當(dāng)G蛋白被活化時(shí)，GDP在三聚體上被GTP替代，導(dǎo)致三聚體分離，為G-GTP型，、二個(gè)亞基脫落，其中亞基攜帶GTP離開(kāi)，即G-GTP活化環(huán)化酶，但G-GTP型蛋白只有瞬間活性，GTP在適當(dāng)?shù)臈l件下水解，三聚體重新聚合并攜帶GDP，以無(wú)活狀態(tài)存在。隨著激素量的變化，這種GTP-GDP交換的反應(yīng)速度隨之變化。,3催化性受體,催化性受體（catalyticreceptor）本身是一種具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白。其胞外域與配體結(jié)合而被激活，胞漿面的部分在激活后都具有酪氨酸激酶的活性，通過(guò)激酶反應(yīng)將胞外信號(hào)傳至胞內(nèi)。,酪氨酸激酶受體,只能將ATP上的為磷酸根轉(zhuǎn)移到靶蛋白的酪氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化，從而改變靶蛋白的構(gòu)象與功能。這種受體自身的磷酸化能在激素解離之后也仍具有活性。具有酪氨酸激酶活性的催化性受體有胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及一些癌基因的表達(dá)產(chǎn)物。,絲氨酸-蘇氨酸激酶受體,只能將ATP上的為磷酸根轉(zhuǎn)移到靶蛋白或靶酶分子的Ser/Thr殘基上。受體鳥(niǎo)苷酸系統(tǒng)中依賴(lài)于cGMP的蛋白激酶屬于這類(lèi)激酶受體，此系統(tǒng)以cGMP為第二信使，但是不需要G蛋白，受體與效應(yīng)器合為一體。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，位于胞漿側(cè)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）被激活，催化生成cGMP，cGMP作為第二信使激活依賴(lài)于它的PKG，從而導(dǎo)致一系列的特殊的生物學(xué)效應(yīng)。,(二)胞內(nèi)受體,具有三個(gè)功能域：N端的可變域，具有一個(gè)非激素依賴(lài)的組成性轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)，可決定啟動(dòng)子專(zhuān)一性和細(xì)胞專(zhuān)一性；DNA結(jié)合域，內(nèi)含核定位序列或激素應(yīng)答組分，富含Cys，還有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，此區(qū)域有較高的同源性，約60%-95%；激素結(jié)合區(qū)，位于C端，能夠結(jié)合激素并活化受體。配體與受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化，增加與DNA的親和力，最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用，引起長(zhǎng)期的細(xì)胞效應(yīng)。,二、細(xì)胞膜受體作用機(jī)制,水溶性激素不能自由通過(guò)細(xì)胞膜，當(dāng)它們與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活定位在細(xì)胞膜上的酶，一方面被激活的酶可直接引發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)；另一方面，通過(guò)誘導(dǎo)小分子物質(zhì)的合成，即第二信使，代替激素引發(fā)特定的生理效應(yīng)。目前，已發(fā)現(xiàn)的第二信使有：cAMP，cGMP，IP3，Ca2+，DAG，神經(jīng)酰胺，花生四烯酸，NO等。,（一）第二信使作用途徑,目前大多數(shù)的蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)激素都是通過(guò)第二信使級(jí)聯(lián)放大作用產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的。根據(jù)第二信使的不同，主要以腺苷酸環(huán)化酶途徑和磷脂酰肌醇途徑兩種為主。第二信使聯(lián)合體的信息傳遞模式：第一信使受體換能器放大器磷酸化的前體第二信使內(nèi)部效應(yīng)器細(xì)胞反應(yīng),1腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),此類(lèi)模式受體調(diào)節(jié)系統(tǒng)由三部分組成：受體、G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶當(dāng)激素在膜外與受體結(jié)合，通過(guò)G蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，改變腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而調(diào)節(jié)cAMP的生成。G蛋白根據(jù)其活性的不同分為Gs和Gi，前者為激動(dòng)性G蛋白，能激活腺苷酸環(huán)化酶，后者為抑制性G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，與之相連的受體也有不同的類(lèi)別，Gs與Gi的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系如下圖。,Ca：活性腺苷酸活化酶Ci：無(wú)活性腺苷酸活化酶,G蛋白的調(diào)解作用,cAMP激活蛋白激酶過(guò)程示意圖,當(dāng)腺苷酸環(huán)化酶被激活后，催化ATP形成cAMP，凡有cAMP的細(xì)胞，都有一類(lèi)能催化蛋白質(zhì)產(chǎn)生磷酸化反應(yīng)的酶，稱(chēng)為蛋白激酶，是腺苷酸環(huán)化酶途徑中的關(guān)鍵酶，是一個(gè)別構(gòu)酶，含有催化亞基和調(diào)節(jié)亞基兩種，如上圖所示。,cAMP形成后立即激活蛋白激酶，蛋白激酶又激活磷酸化酶，使糖原分解，或者通過(guò)磷酸化糖原合成酶，抑制糖原合成。cAMP通過(guò)這一系列的相關(guān)反應(yīng)，起著信息的傳遞和放大的作用，這種激素的作用方式稱(chēng)為第二信使學(xué)說(shuō)（secondmessengertheory）.許多激素通過(guò)此途徑起作用，但是不同的激素只能與其專(zhuān)一的受體結(jié)合，故能引起不同的生理效應(yīng)。,腎上腺素對(duì)肌糖原分解的調(diào)節(jié),腎上腺素對(duì)肌糖原合成的調(diào)節(jié),2磷脂酰肌醇途徑,此途徑中第二信使：肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）通過(guò)G蛋白來(lái)激活效應(yīng)器-磷脂酶C（磷脂肌醇酶）的催化活性，使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）酶解產(chǎn)生IP3與DAG。IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體，打開(kāi)Ca2+通道，改變鈣調(diào)蛋白（CaM）及其他鈣傳感器的構(gòu)象，改變靶蛋白的生物活性，從而完成激素的磷酸肌醇級(jí)聯(lián)放大作用。DAG活化蛋白激酶C，促使靶蛋白的Ser/Thr殘基磷酸化，最終改變一系列酶的活性。,磷脂酸肌醇-Ca2+作用示意圖,三、細(xì)胞內(nèi)受體作用機(jī)制,固醇類(lèi)激素均為脂溶性，能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞內(nèi)結(jié)合著DNA的蛋白質(zhì)受體結(jié)合