新藥的臨床前實驗.ppt

第五章 新藥的臨床前實驗,華北煤炭醫(yī)學院 預防醫(yī)學系 金玉蘭 副教授,第五章 新藥的臨床前實驗,新藥一般是指含有新的化學物質的藥品，所謂新的化學物質是指以往沒有正式作為藥用過的化學物質。 我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為“新藥系指在我國未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應證或制成新的復方制劑，也按新藥管理?！?我國的新藥分為中藥、化學藥品、生物制品三大類。,新藥上市前的研究和評價,臨床前研究 臨床研究,臨床前研究,藥學研究 藥效學研究 一般藥理學研究 藥代動力學研究 藥理機制研究 毒理學研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。,一、主要藥效學研究,指對新藥預期用于臨床的藥理作用的研究，即對新藥預期用于預防、治療、診斷作用的研究。,（一）動物及動物模型,選擇動物的基本原則： 選擇對研究藥物的反應與人接近的動物。 根據研究目的選擇相應的種屬、性別、年齡等動物或動物模型。 一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)育的作用時，應選幼年動物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老動物模型。,一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對雌性生殖系統(tǒng)作用時，應選雌性動物。 試管內實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應性質應與整體動物一致。 選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，在評價藥物作用時比一般正常動物更接近實際情況 為使臨床前藥效與人體藥效接近，應盡量選用兩種以上的動物，而且應該用公認的與人體接近的動物。,（二）劑量,應作多種劑量的藥效反應，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應的劑量，繪制劑量效應曲線，求得半數有效劑量（ED50）。 尤其要注意無毒副反應及人體能耐受情況下的新藥的藥效。 對藥物的藥效與毒性進行聯合評價更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標，我們需要的是高效低毒的藥物。 新藥審批辦法中要求新藥藥效學研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。,（三）對照,對照的原則是實驗研究的基本原則。 新藥的藥效須與空白對照和標準藥物進行對照比較。 應將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。 實驗結果須經統(tǒng)計處理。,二、一般藥理研究,指對新藥進行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應。 我國新藥審批辦法中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應靜脈注射）對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。,新藥審批辦法中規(guī)定的藥理作用研究,1神經系統(tǒng) 仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。 2心血管系統(tǒng) 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。 3呼吸系統(tǒng) 測試對呼吸頻率和深度的影響。,三、藥代動力學研究,它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力學過程。 藥代動力學研究不僅可以作為新藥臨床實驗設計合理用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參數可以直接、間接的反應藥物的療效。 我國新藥審批辦法中對新藥臨床前藥理評價時的藥代動力學研究要求做吸收、分布和排泄的研究。,1.單劑給藥的藥代動力學分析 應盡可能選用和藥理試驗同種的動物進行，選一種動物做高、中、低三種劑量對動力學參數的影響。 2.血藥時程的數學模型及其參數 要提供全身清除率、AUC、VD、 Cmax、tmax、t1/2及有關轉運速率常數等參數。實驗觀察期最好用5t1/2，不要3t1/2。 3.吸收實驗 靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸收程度。,4排泄實驗 要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。 5全身分布實驗 至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。 6血漿蛋白結合試驗 盡可能選用和藥理實驗同種的動物進行，提供該藥的血漿蛋白結合率。 7盡可能測定絕對生物利用度 8生殖實驗陽性者，應研究羊水和胎兒體內的藥物分布。,四、毒理學研究,一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。 特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。,（一）急性毒性實驗,1實驗動物 急性毒性實驗應在兩種以上動物中進行，其中一種至少是嚙齒類動物。原則上應為年輕的成年動物。動物的性別要求雌雄各半，雌性動物應為未孕未育者。 2給藥途徑 新藥的急性毒性實驗應采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國新藥審批辦法中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。,3劑量 嚙齒類動物一般分46個劑量組，求出LD50。大動物可按50%等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。 4觀察期限 連續(xù)觀察12周，對于毒性癥狀出現較緩慢的，應延長觀察期。詳細記錄動物急性反應情況和死亡情況。,（二）長期毒性實驗,長期毒性實驗是指反復多次給藥，觀察受試動物對藥物的毒性反應，一般指連續(xù)給藥14天以上。 1動物 2給藥途徑 一般要求同臨床給藥途徑。,3給藥劑量 低劑量組應能找出動物的安全劑量范圍。 中劑量組應是動物產生輕微的或中等度的反應。 高劑量組應能充分顯示新藥長期重復給藥時毒副反應的特點。 可先用少量動物進行選擇劑量的預實驗。,4給藥周期 根據臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗的給藥期限是國際上普遍接受的原則。 西藥是臨床給藥周期的34倍。 5實驗藥品 毒性實驗應與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗的用藥屬同一批或同一質量標準。,6觀察指標 第一類指標是任何新藥都必須觀察的指標，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。 第二類指標是不同類別藥物分別需要觀察的指標，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡的影響。 第三類指標是個別藥物所特殊需要觀察的指標，如有的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。,五、正確評價新藥臨床前實驗的預測價值,1由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論藥效、藥理，還是毒理作用反應，與人類會有差異，有些反應只出現于人類，有些反應只出現于動物，有些反應人和動物的程度不同。 2實驗動物多系實驗室培育的品種，反應比較單一。 3實驗動物數量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應在動物實驗中難以發(fā)現。,4動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠。在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時所出現的作用。 5動物對不同藥物的反應不同，藥物在精神行為方面