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1,糖皮質(zhì)激素及其治療 Glucocorticoid and its treatment,北京積水潭醫(yī)院藥劑科 周倩,2,主要內(nèi)容,分類及區(qū)別 作用及不良反應(yīng) 臨床應(yīng)用相關(guān)問題,糖皮質(zhì)激素(GC)概述,1935年 第一種GC-可的松被發(fā)現(xiàn) 1949年 Hench等應(yīng)用GC治療1例類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎患者，開創(chuàng)了此類藥物用于 風(fēng)濕病治療的先河 GC被廣泛應(yīng)用于多種風(fēng)濕病治療， 成為臨床醫(yī)師的有力“武器” GC是一把“雙刃劍”，準(zhǔn)確認(rèn)識、規(guī) 范應(yīng)用和及時防治并發(fā)癥十分重要。,糖皮質(zhì)激素：束狀帶分泌。C11上有氧原子，人體分泌的主要是皮質(zhì)酮（可的松），對糖代謝作用強(qiáng)而對鈉鉀排泄作用較弱 正常人體每天分泌皮質(zhì)醇量約為20 mg，由HPA 軸通過ACTH控制，具有24 h 的生物節(jié)律,糖皮質(zhì)激素(GC)分類及區(qū)別,內(nèi)源性 可的松 Cortisone 氫化可的松 Hydrocortisone 外源性（人工合成） 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,結(jié)構(gòu)改造： 藥理作用增強(qiáng) 不良反應(yīng)減少,糖皮質(zhì)激素(GC)分類及區(qū)別,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),抗炎活性增強(qiáng) 水鈉潴留作用減弱,無需肝臟代謝活化,親脂性增加，作用增強(qiáng) 水鈉潴留作用減弱,抗炎作用更強(qiáng)，幾無水鈉潴留 HPA軸抑制、肌肉毒性增強(qiáng),親脂性增加，作用增強(qiáng) 水鈉潴留作用減弱,糖皮質(zhì)激素半衰期,根據(jù)生物半衰期劃分為短效、中效、長效,糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用,作用及不良反應(yīng),生理作用： 升高血糖 促進(jìn)脂肪分解和重新分布 促蛋白質(zhì)分解，抑蛋白質(zhì)合成 保鈉潴水 促進(jìn)鉀、鈣、磷排泄 允許作用 藥理作用： 抗炎，抗過敏 抗毒素，抗休克（感染性、過敏性） 免疫抑制（免疫抑制劑，疫苗） 提高血紅蛋白、血小板、紅細(xì)胞含量，縮短凝血時間 促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌 提高CNS興奮性，退熱,附加劑苯甲醇 局部止痛劑 溶媒 禁止用于兒童肌肉注射 反復(fù)注射可引起臀肌攣縮癥,甲潑尼龍注射液 40mg 500mg 復(fù)方倍他米松注射液,作用及不良反應(yīng),臨床應(yīng)用相關(guān)問題,療程 劑量 每日投藥法 隔日投藥法 撤藥 相互作用：CYP3A4酶 妊娠與哺乳 圍手術(shù)期與應(yīng)激 并發(fā)癥處理原則,沖擊治療：療程小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、狼瘡性腦病等?？裳杆偻Ｋ帲蟛糠智闆r下不可在短時間內(nèi)重復(fù)沖擊治療。 短程治療：療程小于1個月。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病，如剝脫性皮炎、器官移植急性排斥反應(yīng)等。需逐漸減量至停藥。 中程治療：療程小于3個月。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風(fēng)濕熱等。生效后減至維持劑量，需逐漸減量至停藥。 長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎等。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥。 終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量。,療程,劑量,小劑量：潑尼松15mg/d，適用于維持治療防止疾病復(fù)發(fā)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎初始用藥及慢作用藥起效前的過渡用藥。長期使用仍有停藥困難或引起自發(fā)性骨折風(fēng)險 中劑量：潑尼松30-40mg/d，適用于無重要臟器損害的系統(tǒng)性紅斑狼瘡及一些過敏性疾病 大劑量：潑尼松40mg/d，適用于多發(fā)性肌炎或皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞動脈炎等疾病活動期 沖擊劑量：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注，連用3d，必要時1-3周后可重復(fù)，間隔期和沖擊后繼續(xù)大劑量口服給藥。適用于嚴(yán)重狼瘡腎病、狼瘡腦病、重癥皮肌炎等。療效很好，可持續(xù)6周，更容易出現(xiàn)骨壞死、精神癥狀等不良反應(yīng),撤藥方案,減量必須謹(jǐn)慎，一方面需要防止疾病復(fù)發(fā)，另一方面要防止慢性HPA軸抑制所致的皮質(zhì)醇缺乏 就潑尼松而言： 劑量超過40mg/d，主張在4-6周開始減量 每周減5mg直至30mg/d時，每月減5mg直至15mg/d，更緩慢的減量如每月減2.5mg，最終改為每日或隔日給藥,14,一般炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，當(dāng)病情明顯活躍時，一旦決定使用GC，首先使用 強(qiáng)的松 1-2mg/kg/d，分3次投藥 病情一旦緩解，即應(yīng)盡快逐漸減少劑量，如每日總量30mg，可改為每日一次 頓服 投藥時間為早晨，因此時內(nèi)源性皮質(zhì)激素的水平正處于高峰，并通過負(fù)反饋機(jī)制抑制 ACTH 分泌，故此時給予外源性激素不至于對 ACTH 的正常分泌產(chǎn)生明顯的影響。傍晚內(nèi)源性激素減少，同時患者血中外源性激素亦處于低值，從而保證了體內(nèi) ACTH 的正常分泌和次晨內(nèi)源性皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，使患者在不服藥當(dāng)日仍保持正常的內(nèi)分泌功能 地塞米松因其血漿半衰期長，即使每日投藥一次，也可對 HPA 產(chǎn)生抑制作用， 故不宜用于每日晨間口服療法,每日投藥法,隔日投藥法是指每 48 小時給予一劑中效GC，使既能達(dá)到抑制疾病的活動性，又能避免毒副作用的目的 隔日療法在投藥日患者所能耐受的最大劑量為120mg，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，一般掌握在 80100mg 增加投藥日劑量的同時開始撤減不服藥日的劑量，最初每次減少 510mg，當(dāng)減至每日20mg時應(yīng)每次減少 2.5mg，直至不服藥日完全停用為止 大部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀常于第二天加重，一般除兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，目前風(fēng)濕性疾病治療中較少應(yīng)用,隔日投藥法,妊娠與哺乳,現(xiàn)有資料顯示，激素類藥物在妊娠最初3個月時用藥的安全性存在爭論，臨床研究結(jié)果有矛盾 有薈萃分析顯示全身用藥可導(dǎo)致少量但與用藥明顯相關(guān)的口腔裂發(fā)生 雖然存在可疑致畸危險性，但應(yīng)考慮孕婦疾病狀態(tài)，權(quán)衡孕婦和胎兒利弊用藥 正常人群口腔裂的發(fā)生率低：1/1000， 發(fā)生率略有增加，對整體畸形發(fā)生率影響很小 妊娠12周后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥是安全的,應(yīng)激與圍手術(shù)期,長期服用小劑量糖皮質(zhì)激素的患者，腎上腺活性被抑制，若出現(xiàn)感染性發(fā)熱或其他需要就醫(yī)的情況，應(yīng)將每日GC劑量加倍或增至潑尼松龍15mg 接受GC 治療 1 個月的患者如接受手術(shù)治療，需在使用GC應(yīng)激劑量，以防止可能發(fā)生的腎上腺皮質(zhì)功能不全 除維持原使用劑量之外，按下述給藥方法可減少術(shù)后感染風(fēng)險： 對接受小手術(shù)患者，口服雙倍劑量或增加波尼松龍15 mg 或其等效劑量 中等大小手術(shù)的患者可考慮術(shù)前給予氫化可的松100 mg 靜脈滴注 對接受較大手術(shù)患者可于麻醉前給予氫化可的松100 mg 靜脈滴注，此后每8 小時重復(fù)1 次，維持2-3d。,并發(fā)癥處理原則,長期使用，可給予促皮質(zhì)素（12.5IU，Qw）以防腎上腺皮質(zhì)功能減退 給予鉀鹽（氯化鉀1g，Tid），并限制鈉鹽攝入 增加蛋白飲食，胃酸過多時，加服抗酸藥 潑尼松劑量7.5mg/d 持續(xù)治療超過3個月者應(yīng)予補(bǔ)充鈣和維生素D。根據(jù)患者是否存在GC 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（GIOP）的危險因素決定是否加用雙膦酸鹽 與NSAID合用時應(yīng)予適當(dāng)?shù)奈副Ｗo(hù)治療、包括加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或米索前列醇，或換用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2）抑制劑 對接受GC治療超過1 個月的患者，術(shù)前應(yīng)制定圍手術(shù)期GC用藥方案，以預(yù)防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全 對接受GC治療的兒童應(yīng)定期檢查其生長情況，并考慮給予生長激素替代治療以防止生長發(fā)育不良,總 結(jié),短效激素（可的松、氫化可的松） 內(nèi)源性激素補(bǔ)充替代治療 應(yīng)激情況 氫化可的松直接發(fā)揮藥理作用 中效激素（潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍） 抗炎、抗過敏、免疫抑制 肝功不全可以使用潑尼松龍和甲潑尼龍 對HPA軸影響小，水鈉潴留輕，可以長期使用 長效激素（地塞米松、倍他米松） 其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合 作用強(qiáng)大，半衰期長，肝功不全可以使用 HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，適合短期使用,