治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥ppt課件.ppt

1,第17章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng) 退行性疾病藥,2,Parkinsonism 帕金森 Hindbrain 后腦 Degeneration 退化 Substantia nigra 黑質(zhì) Nigrostriatal pathway 黑質(zhì)紋狀體通路 Extrapyramidal 錐外系 corpus striatum 紋狀體 Depletion 消耗；損耗；放血 Triad 三個(gè)一組 Hypokinesia, tigidity, tremor , 運(yùn)動(dòng)功能減退，僵硬，震顫 Iatrogenic 醫(yī)源性的,3,Lecithin 卵磷脂 abdominal cramp 腹部痙攣 Anorexia 神經(jīng)性厭食癥 Nausea 惡心 Vomiting 嘔吐 Diarrhea 腹瀉 Cognitive scores 認(rèn)知評(píng)分 Insomnia 失眠 Hepatotoxicity 肝毒性 Antioxidant 抗氧化藥 Estrogen 雌激素 APP 淀粉樣前蛋白,4,Antiaggregant 抗栓藥 Amyloid vaccine 淀粉樣蛋白疫苗 Modifiers 修飾,5,左旋多巴 levodopa 卡比多巴 carbidopa 芐絲肼 benserazide 司來(lái)吉蘭 selegiline 硝替卡朋 nitecapone 托卡朋 tocapone 安托卡朋 entacapone 溴隱亭 bromocriptine 利修來(lái)得 lisuride 培高利特 pergolide 羅匹尼羅 ropinirole 普拉克索 pramipexole 阿撲嗎啡 apomorphine 金剛烷胺 amantadine 苯海索 benzhexol 安坦 artane 他克林 tactine 占諾美林 xanomeline,6,多奈哌齊 donepezil 加蘭他敏 galanthamine 石杉?jí)A甲 huperzine 美曲磷酯 metrifonate 利斯的明 Rivastigmine,7,主要內(nèi)容 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病概述 抗帕金森病藥 治療阿爾茨海默病藥,8,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 主要疾病包括帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓（舞蹈）病(HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等。,9,已成為繼心血管疾病和癌癥之后, 嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。 但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,10,【病因和發(fā)病機(jī)制】 本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性(excito-toxicity)、細(xì)胞凋亡(apoptosis)和氧化應(yīng)激(oxidative stress)等假說(shuō)受到廣泛重視。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,11,第一節(jié) 抗帕金森病藥,12,帕金森病 (Parkinsons disease, PD) 又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病。 典型臨床癥狀為靜止震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,13,PD在歐美一些國(guó)家的發(fā)病率高達(dá)50人/1萬(wàn)人 (1/200)，在我國(guó)患病率近年呈逐年增加趨勢(shì)。到目前為止，人們對(duì)PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬铩?14,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),多巴胺缺失學(xué)說(shuō) PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine, DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。 該學(xué)說(shuō)得到以下事實(shí)強(qiáng)有力的支持：,15,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),左旋多巴、DA-R激動(dòng)劑 緩解震顫麻痹； MPTP（破壞黑質(zhì)、紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素）、DA-R拮抗劑 導(dǎo)致震顫麻痹。,16,【ACh 和 DA 能系統(tǒng)之間的平衡】 DA 為神經(jīng)遞質(zhì) 發(fā)揮抑制作用 ACh為神經(jīng)遞質(zhì) 起興奮作用 正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),17,PD患者：黑質(zhì)病變DA合成減少 紋狀體內(nèi)DA含量降低黑質(zhì)紋狀體通路DA能神經(jīng)功能，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。 設(shè)計(jì)什么藥物可以治療帕金森病呢？,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),18,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),19,錐體外系的重要神經(jīng)通路,（1）黑質(zhì)-紋狀體通路（DA）；,（2）蒼白球大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)通路 （Ach）；,（3）-氨基丁酸通路（GABA）；,（4）其它：5-HT、甲硫腦啡肽、-內(nèi)啡肽等。,DA神經(jīng)元主要位于黑質(zhì)，此處有大量DA神經(jīng)走向紋狀體（尾核和殼核）和中央杏仁核，形成黑質(zhì)-紋狀體束，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DA約80%集中于該處。,20,正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。,21,臨床表現(xiàn)四組征候群：,（2）運(yùn)動(dòng)障礙,（3）震顫,PD主要病變部位在基底神經(jīng)節(jié)，黑質(zhì)致密帶中央部分受損較重，神經(jīng)細(xì)胞（尤其是黑色素細(xì)胞）明顯變性或減少，甚至完全消失。,蒼白球和丘腦下部也受損，但較輕。,（4）姿勢(shì)異常,（1）肌肉可逆性強(qiáng)直或僵硬,22,興奮性遞質(zhì),抑制性遞質(zhì),生理狀態(tài)下：,PD時(shí)：,DA,Ach,藥物作用：, Ach, DA,23,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),24,【氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō)】 DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2, 在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成OH.和O2-兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。 黑質(zhì)線粒體中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無(wú)法清除自由基。,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),25,治療方案除應(yīng)用上述兩類藥物外，尚可應(yīng)用司立吉蘭(selegiline)抑制單胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。,帕金森病的病因?qū)W說(shuō),26,27,28,藥物治療與療效評(píng)價(jià),目前藥物治療并不能完全治愈該病，但可改善患者生活質(zhì)量。 根據(jù)機(jī)制分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。二者治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh能神經(jīng)系統(tǒng)功能的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。,29,一、擬多巴胺藥左旋多巴,【左旋多巴】 Levodopa Levodopa (L-dopa) 是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。,30,【療效】 L-dopa對(duì)大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽(tīng)覺(jué)和口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改善。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,31,【作用特點(diǎn)】 奏效慢，用藥2 3周后才出現(xiàn)體征的改善，1 6個(gè)月后才獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年患者效果較差。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,32,【作用機(jī)制】 L-dopa治療PD的作用機(jī)制是其在腦內(nèi)于氨基酸脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變成DA、補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，相對(duì)抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。DA不具有治療PD的作用。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,33,【治療應(yīng)用】 L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無(wú)效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無(wú)法發(fā)揮作用。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,34,【治療應(yīng)用】 服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌強(qiáng)直，然后改善震顫；對(duì)步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無(wú)表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對(duì)周圍事物和家庭的樂(lè)趣；思維表達(dá)能力有改善，但對(duì)癡呆癥狀不易改善。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,35,【治療應(yīng)用】 應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度。此階段L-dopa療效時(shí)程超過(guò)血藥濃度的時(shí)程。,提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保留有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,36,【治療應(yīng)用】 服藥6年后，約半數(shù)患者失效，只有25%患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,37,【體內(nèi)過(guò)程】 本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收, 0.5 2 h達(dá)峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,38,L-dopa,口服,90%被外周MAO （MAO-A）代謝,在腸壁內(nèi),多巴脫羧酶,多巴胺,在外周細(xì)胞 （胞漿）,多巴脫羧酶,極少量,多巴胺,治療作用,L-dopa,外周不良反應(yīng),進(jìn)入中樞,L-dopa的體內(nèi)過(guò)程,少量進(jìn)入循環(huán) 、外周組織,高香草酸，苦杏仁酸,39,L-dopa,3-氧-甲基多巴,多巴胺,苦杏仁酸,去甲腎上腺素,高香草酸,多巴脫羧酶,多巴胺羥化酶,COMTMAO,MAO-BCOMT,COMT,COMTMAO,MAO-ACOMT,L-dopa的代謝降解過(guò)程,40,【體內(nèi)過(guò)程】 由于95%以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首關(guān)消除效應(yīng)，因而只有約1%的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。,外周脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）可顯著增加原形藥物通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,41,【不良反應(yīng)】 L-dopa的不良反應(yīng)大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA所引起的。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,42,【不良反應(yīng)】 1.胃腸道反應(yīng)：治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受性，胃腸道的不良反應(yīng)可逐漸消失。另外，還偶見(jiàn)消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)明顯減少。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,43,【不良反應(yīng)】 2. 心血管反應(yīng)：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無(wú)癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見(jiàn)暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮 受體，故可致心律失常。若與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過(guò)大，可使血壓升高。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,44,【不良反應(yīng)】 3. 異常不隨意運(yùn)動(dòng)：約有50%的患者在治療24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)異常的不隨意運(yùn)動(dòng)。長(zhǎng)期服用L-dopa可出現(xiàn)對(duì)該藥耐受，表現(xiàn)為“開(kāi)- 關(guān)”現(xiàn)象（on-off phenomena），即突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），可交替出現(xiàn)。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,45,【不良反應(yīng)】 4.精神障礙 引起幻覺(jué)、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等。,一、擬多巴胺藥左旋多巴,46,擬多巴胺藥左旋多巴,【藥物相互作用】 1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，不良反應(yīng)加重。 2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周不良反應(yīng)，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。,47,【藥物相互作用】 3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。,擬多巴胺藥左旋多巴,48,卡比多巴 carbidopa,Carbidopa是-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強(qiáng)的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦，故和L-dopa合用時(shí)，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高L-dopa的療效。,49,卡比多巴與左旋多巴兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下： （1）減少L-dopa最適劑量； （2）明顯減輕或防止L-dopa對(duì)心臟的毒性反應(yīng)； （3）在治療開(kāi)始時(shí)能更快地達(dá)到L-dopa的有效劑量。,卡比多巴 carbidopa,50,臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10。 單獨(dú)應(yīng)用carbidopa無(wú)治療作用。此外，芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似。,卡比多巴 carbidopa,51,卡比多巴:左旋多巴（1:10）使左旋多巴用量減少75%； 芐絲肼:左旋多巴（1:4）美多巴。,卡比多巴 carbidopa,52,芐絲肼 芐絲肼（benserazide）又名羥芐絲肼。屬AADC抑制藥，其藥理作用和臨床應(yīng)用類似卡比多巴。芐絲肼和左旋多巴組成的復(fù)方制劑稱多巴絲肼，又名美多巴（madopa，madopar）、復(fù)方左旋多巴、復(fù)方芐絲。芐絲肼與左旋多巴的混合比例為1:4。必要時(shí)可加服維生素B6。25歲以下患者、骨質(zhì)疏松患者慎服。,53,司來(lái)吉蘭selegiline,選擇性極高的MAO-B抑制劑。 可選擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。,54,【主要治療作用】 增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和不良反應(yīng)，使L-dopa的“開(kāi)- 關(guān)”現(xiàn)象消失。,司來(lái)吉蘭selegiline,55,選擇性COMT抑制藥 既可延長(zhǎng)左旋多 巴有效血藥濃度的時(shí)程；又可消除3-O- MD對(duì)左旋多巴轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，增加 左旋多巴的口服生物利用度和進(jìn)人中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的量。 不易通過(guò)血腦脊液屏障，故其僅在外周 發(fā)揮作用，與卡比多巴合用時(shí)，增加紋 狀體中左旋多巴和DA含量。,硝替卡朋,56,合成類抗病毒藥，療效不及左旋多巴和溴隱亭，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。 抗帕金森病作用: 促進(jìn)紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA； 抑制DA再攝?。?直接激動(dòng)DA受體； 較弱的抗膽堿作用； 也與抑制NMDA受體有關(guān)。,金剛烷胺,57,抗帕金森病的特點(diǎn)為：用藥后顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短，應(yīng)用數(shù)天即可獲得最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。 長(zhǎng)期用藥時(shí)常見(jiàn)下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。此外，可引起精神不安、失眠和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。偶致驚厥，癲癇患者禁用。,金剛烷胺,58,一種半合成的麥角生物堿。 小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受 體，抑制催乳素和生長(zhǎng)激素釋放，臨 床用于治療催乳素分泌過(guò)多引起的乳 溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，緩解周期 性乳房痛和乳房結(jié)節(jié)的癥狀，也可治 療肢端肥大癥和女性不孕癥； 大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2 受體，臨床用于治療帕金森病。主要 用于左旋多巴療效差或不能耐受者。,溴隱亭,59,溴隱亭,消化系統(tǒng)反應(yīng)。 心血管系統(tǒng)：直立性低血壓；長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)無(wú)痛性手指血管痙攣；心律失常； 運(yùn)動(dòng)功能障礙； 精神系統(tǒng)：癥狀比左旋多巴更常見(jiàn)且嚴(yán)重； 其他不良反應(yīng)：包括頭痛、鼻塞、腹膜和胸膜纖維化、紅斑性肢痛。,60,【藥物相互作用】 （1）左旋多巴 協(xié)同作用，可減少左旋多 巴用量，減輕 “開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象和不自主運(yùn)動(dòng)，并可防止癥狀的日內(nèi)波動(dòng)。 （2）胰島素 合用可使血糖控制平穩(wěn)。 （3）抗甲狀腺藥物 可抑制垂體前葉促甲狀腺素的釋放，與抗甲狀腺藥物合用可明顯增強(qiáng)療效。 （4）溴隱亭與降壓藥物合用易致低血壓；灰黃霉素與減弱溴隱亭的作用，乙醇可增強(qiáng)溴隱亭的不良反應(yīng)。,溴隱亭,61,普拉克索、羅匹尼羅,DA受體激動(dòng)藥（最近批準(zhǔn)新型藥物） 普拉克索是D2樣受體家族的選擇性激動(dòng) 藥，亦有抗氧化作用。 羅匹尼羅對(duì)早期帕金森病單獨(dú)應(yīng)用即可產(chǎn) 生滿意效果；也可作為輔助用藥與左旋多 巴合用，使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長(zhǎng)癥 狀波動(dòng)患者“開(kāi)”的時(shí)間。 擬多巴胺類藥共有的不良反應(yīng)。作為輔助 用藥可引起幻覺(jué)和精神錯(cuò)亂。服藥期間禁 止從事駕駛和高警覺(jué)性工作。,62,【適應(yīng)征 】 1.輕癥患者。 2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者。 3.與左旋多巴合用。 4.對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)（帕金森綜合征）？,二、中樞抗膽堿藥,63,苯海索 benzhexol,Benzhexol又稱安坦(artane)， 口服易吸收，阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差。 對(duì)外周抗膽堿作用為阿托品的1/101/3，不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對(duì)PD療效不明顯，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用。,64,苯扎托品 benzatropine,Benzatropine又稱芐托品 (benztrop-ine)，作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周不良反應(yīng)輕。,65,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,66,隨著人類平均壽命的增加，發(fā)病率逐年上升。 老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(AD)，尚有血管性癡呆(VD)，兩者并存的混合性癡呆）。 早老性癡呆（65歲前）；老年性癡呆（65歲后）。,概 述,67,阿爾茨海默病 (Alzheimers disease, AD),AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。 至今AD的病因仍未得以闡明，無(wú)法研制出特效治療藥物，因此對(duì)AD的治療一直是一個(gè)十分棘手的問(wèn)題。 普遍認(rèn)為主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對(duì)象。,68,主要治療藥物,1. AChE抑制劑：他克林、石杉?jí)A甲等 2. NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：美金剛 3. M受體激動(dòng)藥：占諾美林。,69,對(duì)中樞AChE的選擇性和專屬性高。 多奈哌齊口服吸收完全，不受食物影響。 藥物主要由肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物中6-O- 脫甲基衍生物的體外抗AChE活性與母體 藥物相同。主要經(jīng)腎排泄，t1/2約為70 h， 故可每天服用1次。,一、AChE抑制劑多奈哌齊,70,臨床用于輕、中度AD患者的治療，可改善患者的認(rèn)知功能以及延緩病情發(fā)展。 不良反應(yīng)可見(jiàn)腹瀉、肌痛、肌肉痙攣、疲乏、惡心、嘔吐、失眠和頭暈。少數(shù)患者出現(xiàn)血肌酸激酶輕微增高。 室上性心臟傳導(dǎo)疾病患者、哮喘病史或阻塞性肺疾病史、癲癇病史者慎用。妊娠及哺乳期婦女慎用。,一、AChE抑制劑多奈哌齊,71,從石杉科植物千層塔中提取的生物堿（我 國(guó)首創(chuàng)）對(duì)AChE具有高選擇性。 臨床用于老年性記憶功能減退及AD患者， 對(duì)改善記憶功能有良好作，用于各型AD患 者的治療。 石杉?jí)A甲VI服吸收迅速、完全，F(xiàn)為96.9%， 藥物易透過(guò)血腦屏障。 少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、出汗、腹痛、肌震顫、 視物模糊和瞳孔縮小等不良反應(yīng)。 心絞痛、哮喘、腸梗阻以及重癥心動(dòng)過(guò)緩 和重癥低血壓患者慎用。,石杉?jí)A甲,72,他克林 tacrine,Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶 (AChE) 抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過(guò)血腦屏障。還可直接作用于M及NR（M R的親和力是對(duì)NR的100倍），治療量可與30%以上的M受體結(jié)合。,73,AChE抑制劑他克林 tacrine,此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。,74,【作用機(jī)制研究】 目前認(rèn)為本品促進(jìn)ACh釋放可能是通過(guò)毒蕈堿M1受體起作用。 tacrine部分或間接地通過(guò)了多巴胺能、5-羥色胺及生長(zhǎng)抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。 多方面共同作用的結(jié)果。,AChE抑制劑他克林 tacrine,75,【不良反應(yīng)】 主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引起氨基轉(zhuǎn)移酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。 其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。,AChE抑制劑他克林 tacrine,76,加蘭他敏 galantamine,用于治療輕、中度AD，療效與tacrine相似，但沒(méi)有肝毒性。 Galantamine對(duì)神經(jīng)元的 AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍（競(jìng)爭(zhēng)性抑制）。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的