jia劑量密集化療在乳腺癌的運(yùn)用.ppt

劑量密集化療 在乳腺癌的運(yùn)用,化療的發(fā)展里程,90 年代,80 年代,70 年代,50 年代,40 年代,氮芥應(yīng)用于淋巴瘤,順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過(guò)度形成腫瘤內(nèi)科學(xué),生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，輔助治療，超大劑量化療造血細(xì)胞支持,甲氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解,輔助和新輔助化療概念形成,化療的發(fā)展里程,21 世紀(jì),分子靶點(diǎn)藥物、免疫治療,紫衫類(lèi),CMF方案化療,蒽環(huán)類(lèi)方案,無(wú)化療,化療+曲妥珠單抗,1970s 4.2%獲益,1980s 4.3%獲益,2000s 5.1%獲益,2000 6%獲益,輔助化療在過(guò)去40年對(duì)患者總生存的改善情況,化療持續(xù)地改善了早期乳腺癌的預(yù)后，在早期乳腺癌的治療中扮演了非常重要的角色,傳統(tǒng)化療的理論基礎(chǔ)完全殺滅概念,A,治愈癌癥患者，必須清除體內(nèi)所有腫瘤細(xì)胞，本概念是目前根治化療的重要理論基礎(chǔ),B,抗癌藥物殺滅腫瘤細(xì)胞遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”：每次只能殺傷一定比例而不是一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，所以需要多程治療才能殺滅腫瘤,C,臨床上的完全緩解不等于治愈,傳統(tǒng)化療給藥模式,最大耐受劑量（MTD) 較長(zhǎng)的給藥間隔（通常是三周） 多周期給藥,傳統(tǒng)化療方案是圍繞毒性藥物損傷骨髓后，骨髓恢復(fù)動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)的。首劑化療后第9或10d，可見(jiàn)白細(xì)胞與血小板減少，于第14-18d達(dá)最低點(diǎn)，到21d明顯恢復(fù)。這就是傳統(tǒng)三周給藥方案的依據(jù)。隨著G-CSF應(yīng)用于臨床，解決了骨髓毒性問(wèn)題，劑量密集療法(dosedense)用于臨床。,GS01-1 增加輔助化療劑量強(qiáng)度：EBCTCG meta分析,*EBCTCG Lancet 2012,研究背景,早期乳腺癌接受蒽環(huán)及紫杉為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療可降低乳腺癌死亡率約1/3* 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型顯示，增加細(xì)胞毒化療藥物劑量強(qiáng)度可能提高療效,*EBCTCG Lancet 2012,增加劑量強(qiáng)度的三種方式,每個(gè)化療周期使用高劑量藥物 縮短化療周期之間的間隔 采用序貫給藥，不采用同時(shí)給藥,藥物劑量以每周mg/m2評(píng)估 Norton L. Sem Oncol 1997,Norton L. Sem Oncol 1997,傳統(tǒng)劑量遞增及劑量密集化療后，腫瘤細(xì)胞減滅及再生模型,虛線代表對(duì)A治療敏感的細(xì)胞 實(shí)線代表對(duì)B治療敏感的細(xì)胞,Norton L. Sem Oncol 1997,交替和序貫劑量密集化療后，腫瘤細(xì)胞減滅及再生模型,CALGB 9344： A60C A75C A90C， AC方案未見(jiàn)劑量依賴(lài)關(guān)系,LN陽(yáng)性 EBC (n=3121),65% vs 64% vs 64%,74% vs 75% vs 73%,蒽環(huán)類(lèi)：在標(biāo)準(zhǔn)劑量基礎(chǔ)上提高劑量未見(jiàn)顯著獲益,劑量密集（2周）與標(biāo)準(zhǔn)（3周） 相同化療藥物和劑量：7項(xiàng)研究，10004例 化療存在一些差異：5項(xiàng)研究，5508例 序貫（3周）與同步（3周） 每組采用相同的藥物：5項(xiàng)研究，9644例 所用藥物存在一些差異：1項(xiàng)研究，1384例 序貫（2周）與同步（3周） 所用藥物存在一些差異：6項(xiàng)研究，6532例,關(guān)于劑量強(qiáng)度的研究,研究方法,25項(xiàng)研究可提供個(gè)人患者數(shù)據(jù)，涵蓋了31項(xiàng)相關(guān)研究中94%的女性患者（34122/36292） 主要結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)logrank法分析的乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡,2周（劑量密集）vs3周的相同化療藥物,2周vs3周化療：全部研究 （包含5項(xiàng)分組中藥物方案不同的研究）,序貫（3周）vs同步（3周）化療,序貫（2周）vs同步（3周）化療,全部25項(xiàng)劑量密集及序貫研究匯總分析,匯總分析,匯總分析：不同ER狀態(tài)的復(fù)發(fā),結(jié)論,縮短化療周期間隔時(shí)間及蒽環(huán)和紫杉序貫化療可降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡 ER陽(yáng)性和ER陰性患者復(fù)發(fā)率降低程度相似，且其他腫瘤特征和患者特征等相關(guān)因素對(duì)復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異 劑量密集化療未增加無(wú)復(fù)發(fā)死亡（全程或化療期間）,CALGB 9741 A Randomized Trial of Dose-Dense vs Conventionally Scheduled and Sequential vs Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer,Citron M,er al.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,24,研究背景,Norton-simon劑量密集學(xué)說(shuō)：與“正常”給藥周期相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細(xì)胞 通過(guò)縮短給藥間隔時(shí)間，可以使腫瘤細(xì)胞更頻繁地曝露在細(xì)胞毒藥物中，使細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)信號(hào)受到更大程度的影響，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而達(dá)到最大程度的細(xì)胞殺傷作用,主要終點(diǎn)：無(wú)病生存率（DFS），是從研究入組直至局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或無(wú)復(fù)發(fā)死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）進(jìn)行測(cè)量。 次要終點(diǎn)：總體生存（OS），是從研究開(kāi)始到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。,試驗(yàn)設(shè)計(jì),劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg，d3d10。,10.Citron ML, et al J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,27,試驗(yàn)設(shè)計(jì),10.Citron ML, et al J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,28,10.Citron ML, et al J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,29,30,毒副反應(yīng),結(jié)論,CALGB9741研究表明，對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者，劑量密集方案化療（2周1次），較常規(guī)間隙方案（3周1次）療效提高，紫杉醇劑量密集方案較標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇3周方案顯著改善DFS和OS 由于密集化療預(yù)防性使用G-CSF，中性粒細(xì)胞降至0.5109/L（IV度粒缺）的比例更少 無(wú)論AC序貫還是聯(lián)合，加入紫杉醇的劑量密集方案都顯著優(yōu)于常規(guī)3周方案,33,E1199 Long-Term Follow-Up of the E1199 Phase III Trial Evaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer,11.Joseph A, et al. J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,34,研究背景,臨床前研究認(rèn)為，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；單周紫杉醇比三周紫杉醇更有效 在晚期乳腺癌的3期臨床研究中，3周多西紫杉醇和單周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在輔助治療中的療效,主要終點(diǎn)：無(wú)病生存（DFS），復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌或死亡 次要終點(diǎn)：總體生存（OS）,試驗(yàn)設(shè)計(jì),37,11.Joseph A, et al. J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,紫杉醇單周方案無(wú)病生存獲益更優(yōu),38,11.Joseph A, et al. J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,紫杉醇單周方案總生存獲益更優(yōu),39,11.Joseph A, et al. J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,安全性,40,11.Joseph A, et al. J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,41,結(jié)論,在整個(gè)人群中，AC序貫紫杉醇周療和3周方案相比，單周紫杉醇治療顯著改善DFS，小幅改善OS，單周紫杉醇和3周多西他賽療效相當(dāng) 對(duì)于三陰性乳腺癌，最有效的紫衫類(lèi)方案是紫杉醇周療，10年DFS從59%提高至69%，10年OS從66%提高至75%,42,MA.21 Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil Versus Dose-Dense Epirubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel in Node-Positive or High-Risk Node-Negative Breast Cancer,J Clin Oncol 28:77-82. 2009 by American Society of Clinical Oncology,43,研究背景,CEF和AC-T都是含蒽環(huán)類(lèi)的乳腺癌化療方案，但是很少有研究對(duì)兩者做過(guò)直接比較 比較強(qiáng)化密集劑量的EC-T和標(biāo)準(zhǔn)CEF和AC-T的療效差別,主要終點(diǎn)：無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS），復(fù)發(fā)或死亡 次要終點(diǎn)：總體生存（OS）、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量,試驗(yàn)設(shè)計(jì),劑量密集化療組加用集落刺激因子+EPO,LN陽(yáng)性EBC (n=2104),A: 60mg/m2 iv d1 C: 600 mg/m2 iv d1 P:175mg/m2 iv d1,q34,q34,E: 120mg/m2 iv d1 C: 830 mg/m2 iv d1 P:175mg/m2 iv d1,q26,q24,E: 60 mg/m2 iv d1,8 C: 75 mg/m2 po d1-14 F :500 mg/m2 iv d1,8,q46,46,47,50,結(jié)論,對(duì)于高?？墒中g(shù)的乳腺癌患者，在提高無(wú)病生存方面，CEF或密集型EC-T方案顯著優(yōu)于AC-T方案 EC-T和CEF的3年RFS均優(yōu)于AC-T，EC-T和CEF兩組事件數(shù)尚不足比較 高劑量密集型的蒽環(huán)類(lèi)方案，可以增加獲益，毒副作用并沒(méi)有顯著增加 不良事件：CEF的心臟毒性高于另外兩組；三組發(fā)生白血病的比例沒(méi)有顯著差異；含紫杉的兩組方案發(fā)生神經(jīng)病變的比例高于CEF；EC-T和CEF組的血液學(xué)毒性顯著高于AC-T,51,AGO phase III Ten-year results of intense dose-dense chemotherapy show superior survival compared with a conventional schedule in high-risk primary breast cancer: final results of AGO phase III iddEPC trial,Annals of Oncology 29: 178185, 2018,52,研究背景,廣泛腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)乳腺癌患者接受常規(guī)輔助治療后往往預(yù)后不良，臨床醫(yī)生在一直在嘗試變換化療藥物、改變劑量強(qiáng)度等方法更好地解決這一問(wèn)題 根據(jù)對(duì)數(shù)細(xì)胞殺滅模型，一定劑量的抗腫瘤藥物通常能夠殺傷一定百分比的腫瘤細(xì)胞，不管細(xì)胞數(shù)目有多少。根據(jù)該模型，更高地化療劑量理應(yīng)有效,主要終點(diǎn)：無(wú)事件生存（EFS），事件的定義為：局部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤、全因死亡。 次要終點(diǎn)：總體生存（OS）、毒性、生活質(zhì)量,試驗(yàn)設(shè)計(jì),劑量密集化療組加用非格司亭-紅細(xì)胞生成素,Annals of Oncology 29: 178185, 2018,55,J Clin Oncol 28:2874-2880,5年隨訪結(jié)果,56,J Clin Oncol 28:2874-2880,5年隨訪結(jié)果,57,58,Annals of Oncology 29: 178185, 2018,10年隨訪結(jié)果,59,60,結(jié)論,在5年隨訪中，劑量密集、強(qiáng)化劑量密集，或個(gè)體化劑量密集方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比在臨床結(jié)局上體現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)。本次10年隨訪的數(shù)據(jù)得到了類(lèi)似的結(jié)果。 目前，我們對(duì)乳腺癌的分子亞型有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，密集方案對(duì)于高危乳腺癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的選擇。,61,62,A：蒽環(huán)類(lèi)，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C：環(huán)磷酰胺；T：紫衫類(lèi)，包括紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇；H：