心率失常進(jìn)展.ppt

,心律失常藥物治療進(jìn)展,心律失常藥物治療至今還是一個(gè)難題，使不少內(nèi)科醫(yī)生望而生畏；1）難以判斷藥物治療效果；2）難以評價(jià)遠(yuǎn)期治療，得/失之比；3）抗心律失常作用與促心律失常作用并存；4）開發(fā)的新藥（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要藥物治療。這就需要心內(nèi)科長期經(jīng)驗(yàn)的積累，也需要借鑒別人成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)。因此，要完整準(zhǔn)確地講清楚這個(gè)題目是困難的。下面僅就當(dāng)前這個(gè)方面的一些動態(tài)作一介紹。,（一）歷史與現(xiàn)狀 1、心律失常治療的現(xiàn)狀 （1）緩慢性心律失常人工心臟起搏治療； （2）快速性心律失常射頻消融治療； （3）致命性VT/V fICD（埋藏式體內(nèi)除 顫起搏器） （4）薄弱環(huán)節(jié)藥物治療。,2、心律失常藥物的現(xiàn)狀 （1）過去沿用的藥物逐步被否定和淘汰 （2）新研制的藥物還未得到循證醫(yī)學(xué)的認(rèn)可 （3）基礎(chǔ)電生理的發(fā)展為新藥的開發(fā)奠定了 良好的基礎(chǔ) （4）預(yù)計(jì)藥物治療會有較快的發(fā)展。,3、心律失常藥物治療的歷史 （1）50年代以前，奎尼丁為抗心律失常的主藥； （2）5060年代，普魯卡因酰胺為治療室性 心律失常的主藥； （3）60年代，利多卡因在CCU中廣泛應(yīng)用，心 得安、異搏定、胺碘酮推向臨床，心律失 常的藥物治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代；,（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I類藥物的應(yīng) 用推至全盛時(shí)期； （5）7080年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成為抗心律失常的主藥； （6）90年代，CAST等試驗(yàn)對I類藥物的作用有 所否定，藥物治療的注意力轉(zhuǎn)向III類藥物； 對III類藥的優(yōu)缺點(diǎn)有所評價(jià)，尚無定論。,（二）、進(jìn)展 回顧心律失常治療的歷史和現(xiàn)狀 （1）心電圖解決了心律失常的診斷問題； （2）臨床電生理研究解決了心律失常的發(fā)生機(jī) 制，并帶來了射頻消融治療的結(jié)果； （3）人工心臟起搏，直流電復(fù)律和除顫解決了 藥物治療不能解決的問題； （4）藥物治療是當(dāng)今心律失常治療中的薄弱環(huán)節(jié)； （5）應(yīng)用分子生物學(xué)的方法研究心律失常，也許 是今后的方向之一，可能為藥物治療帶來新 的希望。,近年來，心律失常藥物治療方面的進(jìn)展有以下幾個(gè)方面： 1、基礎(chǔ)心臟電生理的進(jìn)展。 （1）心肌細(xì)胞動作電位的離子流組成已清楚 0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相 Ikr Iks 4相 Ik1 Ikach Ikatp,（2）不同物種不同組織在通道組成上有區(qū)別： 人體心房肌有Ikur，心室肌無Ikur，發(fā)展Ikur阻滯劑治療AF； 豚鼠心肌Ikr、Iks均等； 人體Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滯劑對人體影響大； 兔、貓只有Ikr，Iks缺失； SAV、AVN的INa不發(fā)達(dá)或缺失，而Ik1也不足； 心房肌細(xì)胞Ikach，Ikado豐富，受迷走神經(jīng)影響大； 人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。 由此可見，要了解藥物作用的差別，或探索新的藥物必須先搞清基本電生理特征和物種、組織在基本電生理上的差別，才能正確地評價(jià)藥物。,（3）藥物作用的靶點(diǎn)和效應(yīng) 鈉通道，Ina阻滯，降低自律性，減慢傳導(dǎo)； a、開放態(tài)，失活態(tài)阻滯 b、使用依賴阻滯 c、病態(tài)親和力增加，IC類應(yīng)用危險(xiǎn)性； d、鈉通道阻滯速率，IB、IA、IC。 鈣通道,Ica-L,Ica-T a、平坦期電滾 b、電機(jī)械偶聯(lián) c、（SAN）起搏細(xì)胞，AVN傳導(dǎo)細(xì)胞動作電流 d、抗心房肌細(xì)胞電重構(gòu)，Ica-T，有效防治AF 鈣通道，鉀流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。,a、Ik依動力學(xué)、電壓依賴藥物反應(yīng)不同，有Ikr，Iks，Ikur之別 Ikr Iks 激活電壓 -50mv - 最大半激活電壓 -20mv +20mv 到0mv出現(xiàn)內(nèi)向整流 + - 線性電壓電流關(guān)系 - + 心率慢 + - 心率快 + +,b、不同的Ik障礙擠成不同的疾患 Iks缺失 LQTs 1 Ikr 缺失 LQTs 2 c、電重構(gòu)改變鉀流 AF中降低瞬間外向鉀流，但AF的APD縮短是由1Ito下降，保持復(fù)極電壓增高，激活I(lǐng)kr；2Ica-L下降，二者使AF的APD縮短。,氯通道，Icl a、正常靜息態(tài)Icl是內(nèi)向，帶進(jìn)負(fù)電荷，實(shí)際效果是外向電流， b、動作電位1，2相，Icl是外向，負(fù)電荷移出細(xì)胞外，實(shí)際效果是內(nèi)向電流， c、Icl被cAMP激活，因此氯流也稱Icl、cAMP。 靶點(diǎn)特異性 a、高度選擇性制劑，Ikr阻滯dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib類利多卡因的選擇性也很強(qiáng)。 b 、選擇性不太強(qiáng)的制劑：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。,電重構(gòu)對靶點(diǎn)特異性的影響 a、電重構(gòu)后改變心肌組織對通道阻滯劑影響 b、AF：Ito，Ica-L使APD縮短，減弱了通道阻滯劑延長APD的作用 使III類抗顫藥物失效。 c 、心房擴(kuò)張，Ito，Ica-L下降 d、心衰心肌，Ito下降 e、MI邊緣心?。篒na，Ica下降,2、關(guān)于抗心律失常藥物的分類 至今抗心律失常藥物不過二十余種，歷來應(yīng)用Willims 分類，把抗心律失常藥物分為： I類：以鈉通道阻抗滯為主，通過減慢傳導(dǎo)達(dá)到抗心律失 常目的； II類：受體阻滯劑，通過受體阻滯到抗心律失常目的； 類：鉀通道阻滯劑，通過延長有效不應(yīng)期達(dá)到抗心律失 常目的； 類：鈣通道阻滯劑，心肌細(xì)胞有的電活性為鈣依賴，抑 制鈣內(nèi)流起抗心律失常作用。,但是，Willims分類具有明顯的不足； （1）任一具體的抗心律失常藥物，并不像 Willims分類那么簡單，一個(gè)藥物有時(shí)作 用于多種通道，多種受體； （2）通道阻滯劑起抗心律失常作用，但通道 和受體的激動劑也起抗心律失常作用； （3）有些新藥不能按Willims分類歸于任何一 類抗心律失常藥； （4）該分類并不能把常用的一些抗心律失常 藥都包括在內(nèi)。,由此產(chǎn)生了“Sicilian Gamkit”新的抗心律失常藥物分類： 1）Siciliam分類不再把抗心律失常藥物分成幾 類，它僅列出了藥物作用的位點(diǎn)，如胺碘酮 對鈉通道、鈣通道、鉀通道、受體、受 體都有阻滯作用，不過以鉀通道阻滯最強(qiáng)。,2）另外，還指出了藥物與通道不同狀態(tài)結(jié)合的親和力，通道有靜息態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)，如奎尼丁與激活狀態(tài)的鈉通道親和力最強(qiáng)。,3）分類中也說明了藥物通道或受體結(jié)合后的解離常數(shù)；如從鈉通道阻滯到恢復(fù)所需的時(shí)間常數(shù)，分恢復(fù)快的鈉通道阻滯劑（小于300ms）如莫雷西嗪，恢復(fù)慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢復(fù)中等的（2001500ms）如心律平。,4）該分類中也包括了通道的激動劑，、M2、P受體的阻滯劑或激動劑，還包括了對離子泵作用的藥物?？梢奡iciliam分類比Willims分類復(fù)雜得多，使初學(xué)者不易掌握。,有鑒于此，有些學(xué)者建議在Willims分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，制定一既實(shí)用又容易掌握的抗心律失常藥物的分類。,實(shí)用抗心律失常藥物的分類 類別 作用通道或受體 復(fù)極時(shí)間 代表藥物 IA Na+通道阻滯+ 延長+ Quinidine. Procainamide. IB Na+通道阻滯+ 縮短 Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,Tocainide IC Na+通道阻滯+ 不變 Propafenone, Flecainide, IB/IC Na+通道阻滯+ 縮短 Moricizine II -阻滯 不變 心臟選擇性 Atenolol, metaprolol, Esmlol 非心臟選擇性 Nadlol, Propraolol,Sotalol,III Ikr阻滯 延長+ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/II/III) Ina（2相) 激活 延長+ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滯 延長+ Bretylium (NE下降/III) IV Ca+內(nèi)流阻滯 不變 Verapamil, Diltiazem, Bepridil. 其它 鉀通道開放劑 縮短 Adenosine M2受體阻滯 縮短 Atropine Na+/K+泵阻滯 縮短 Digoxin,3、理想的抗心律失常的藥物 1）提高致顫閾值，抑制心速誘發(fā)。 2）抑制觸發(fā)因素，如控制室早，減慢竇律。 3）對病態(tài)組織敏感性增加，如利多卡因?qū)θ?血心肌。 4）對多種心率都有效。,5） 合適的藥物動力學(xué)，吸收快，半衰期長。 6） 口服和靜注同樣有效。 7） 對心律失常和心律失常標(biāo)志（QT延長、 QRS寬）同樣有效。 8） 對心臟副作用小。 9） 正性頻率依賴作用。 10） 心臟選擇性離子通道阻滯。,4、心律失常治療目標(biāo) 1）糾治傳導(dǎo)異常 2）糾治復(fù)極異常 3）阻滯伸展激活通道，該通道在左心衰、血 管心臟重構(gòu)和心律失常中發(fā)揮作用。,心律失常種類 機(jī)制 易損點(diǎn) 代表藥物 1、不相稱竇速 正常自律性增高 降低4相除極 阻滯劑 某些特性VT Na+阻滯劑 2、異位房速 異常自律性增高 提高最大舒 M2激動劑 張期電位（過極化） Na+、Ca+ 降低4相除極 阻滯劑 3、加速性室性 異常自律性增高 降低4相除極 Ca+、 自主節(jié)律 Na+阻滯劑 4、尖端扭轉(zhuǎn)性 EAD觸發(fā)活性 縮短APD 激動劑， VT 抑制EAD 抗迷走藥物， Ca+阻滯劑； Mg+；阻滯劑,5、抗心律失常藥物選擇,5、洋地黃引起 DAD觸發(fā)活性 降低Ca+負(fù)荷， Ca+阻滯劑； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滯劑 6、某些自律性 DAD觸發(fā)活性 降低Ca+負(fù)荷 Ca+阻滯劑 介導(dǎo)VT 抑制DAD Na+阻滯劑 7、I型AFL Na+依賴折返 房的Na+阻滯劑 長應(yīng)激間隙 抑制傳導(dǎo)和 （IB類除外） 應(yīng)激性 8、環(huán)行性心速 （WPS） 同上 同上 同上 9、持續(xù)單形性 Na+ 依賴折返 抑制傳導(dǎo)和應(yīng)激性 室的Na+阻滯劑 VT 長應(yīng)激間隙 10、II型AFL Na+依賴折返 延長不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙,11、房顫 Na+依賴折返 延長不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙 12、環(huán)行性心速 Na+依賴折返 延長不應(yīng)期 胺碘酮 （WPW） 短應(yīng)激間隙 Sotalol 13、多形性VT， Na+依賴折返 奎尼丁，普酰胺 持續(xù)單形性VT 短應(yīng)激間隙 延長不應(yīng)期 雙異丙吡胺 14、束支折返 Na+依賴折返 延長不應(yīng)期 奎尼丁，普酰胺， 短應(yīng)激間隙 雙異丙吡胺 15、室顫 Na+依賴折返 延長不應(yīng)期 溴芐胺 短應(yīng)激間隙 16、AVN折返 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 心速 應(yīng)激性 17、環(huán)形性心速 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 （WPW） 應(yīng)激性 18、異搏定敏感 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 VT 應(yīng)激性,6、延長復(fù)極控制心律失常藥物的前途 1）現(xiàn)在常用藥物：胺碘酮、Sotalol 2）Sotalol：CAST試驗(yàn)表明它優(yōu)于I類藥物。 ESVEM實(shí)驗(yàn)防治VT/VF猝死優(yōu)于I類藥物。 有效地控制心臟術(shù)后AF。 控制心律失常復(fù)發(fā)優(yōu)于I類藥物。 3）胺碘酮：對利多卡因因無效的VT/VF有效； 對EF下降和心功能不全的VT有效、安全、 降低猝死率、優(yōu)于其它I、III類藥物；維 持竇律優(yōu)于其它抗心律失常藥物。,4）靜注與口服胺碘酮的區(qū)別。口服胺碘酮大于3個(gè)月，電復(fù)律后SAN可能被抑制但臨時(shí)靜注胺碘酮后電復(fù)律、SAN不會受抑制。 靜脈 口服 延長復(fù)極時(shí)間（房和室） + 減慢傳導(dǎo)速度（房和室） + + 減慢竇律 + + 延長AVN傳導(dǎo) + + 延長AVN不應(yīng)期 + + 延長心房肌不應(yīng)期 + 延長心室肌不應(yīng)期 + 非競爭性-，-阻滯劑 + +,7、純III類藥物應(yīng)用前景： 1）純III類藥物：指導(dǎo)阻滯延遲整流性鉀流的藥 物，尤其阻滯IKr為主的藥物； 2）純III類藥物的特征： (1）選擇性延長復(fù)極時(shí)間和不應(yīng)期； (2）提高房和室的致顫閾值； (3）降低室的除顫閾值； (4）減少VT率，防止VT惡化成VF； (5）減少電刺激誘發(fā)VT/VF的發(fā)生率； (6）對室早有弱的抑制作用； (7）無或極少有負(fù)性肌力作用； (8）對復(fù)極時(shí)間表現(xiàn)反轉(zhuǎn)使用依賴； (9）可誘發(fā)Tdp。,可見純III類藥物存在Achilles heel問題，如何發(fā)展這類藥物？ 3）開發(fā)I ks阻滯劑： (1) 胺碘酮非純III類藥物； (2) Azimilide阻滯Iks 也阻滯Ikr； (3) Iks阻滯的表現(xiàn)： a.正性頻率依賴 b.心速時(shí)藥效發(fā)揮作用大 c.極少產(chǎn)生Tdp, 不產(chǎn)生EAD,8、心律失常治療，主要有三個(gè)問題： 1）早搏治療，消除或緩解癥狀： (1)房性早搏，一般不需治療， 僅對哪些可能觸AF/AFL 或PSVT者需加以控制，常用 小劑量阻滯劑，強(qiáng)化治療可 選IA和III類藥物，Ic類藥物 不主張應(yīng)用。,(2）室性早搏，治療中最混亂的問題，無章可依，現(xiàn)在的原則： a.無器質(zhì)性心臟病者，室早不增加危險(xiǎn)性，藥物治療的危險(xiǎn)/安全比值不支技藥物治療。也有報(bào)告，在無器質(zhì)性心臟病者，即使連發(fā)早搏，非持續(xù)性VT，室早大于30次/小時(shí)，未見危險(xiǎn)性增加，僅用阻滯劑已夠，以少用或不用IA，IC III類藥物為好。,b.或急性心肌缺血事件中室早， 按分極屬警告性心律失常， 應(yīng)予積極治療，以利多卡因?yàn)橹魉帲?二類藥物如普酰胺；IV類藥物在治 療中無地位。,c.急性心肌炎室早可先用美西律+阻滯劑治療，一般觀察兩個(gè)月；如停藥后復(fù)發(fā)可重復(fù)治療；如二個(gè)月無效，可改用莫雷西嗪或索他洛爾，再觀察二個(gè)月，不論室早消失與否都不主張?jiān)倮^續(xù)治療。,d.慢性心臟病室早、陳舊性心梗以長期使用阻滯劑為宜，不再使用其它藥物，尤其不能使用IC類藥物。確有猝死高危者植入ICD比長期用藥安全。擴(kuò)心病、肥厚性