重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療.ppt

重度膿毒癥和膿毒癥休克 抗生素治療的PK/PD,第二炮兵總醫(yī)院呼吸及重癥醫(yī)學(xué)科 張睢揚(yáng),目錄,重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念 抗生素理化性質(zhì)、PK和PD 重癥膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理和對(duì)藥物PK和PD的影響 抗生素的最初優(yōu)化劑量和最佳維持劑量的選擇 執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)型抗生素治療的最佳時(shí)間 經(jīng)驗(yàn)型抗生素治療的選擇,引言,重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個(gè)特別受關(guān)注的問(wèn)題 重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況. 重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來(lái)自于健康志愿者 ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同,Sepsis Syndrome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS) 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征,Sepsis 膿毒癥,Bacteremia (fungemia) 菌血癥,Severe sepsis 嚴(yán)重膿毒癥,Septic shock 膿毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS） 多器官功能障礙,重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念,膿毒癥定義：膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥。 Sepsis =感染+SIRS Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全 Septic shock=Severe sepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓 MODS=超過(guò)一個(gè)器官的機(jī)能障礙 診斷不需要陽(yáng)性的血培養(yǎng)結(jié)果,全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS): 體溫 38 或 90 次/min ; 呼吸頻率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。 符合以上2項(xiàng),抗生素理化性質(zhì)、PK和PD,按照理化溶解特性,水溶性抗生素： 優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過(guò)滲透到達(dá)有效的濃度. 分布容積（ volume of distribution ，Vd) 等于細(xì)胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之間 脂溶性抗生素 能夠通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織 脂溶性抗生素Vd依賴(lài)于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分類(lèi)及特性,PK 和 PD 的概念,藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics ，PK) 是指機(jī)體對(duì)藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄 藥效學(xué)（Pharmacodynamics ，PD) 描述藥物對(duì)機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制.即藥物對(duì)機(jī)體的作用（或抗生素對(duì)細(xì)菌）,藥物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù),Cmax：?jiǎn)我粍┝亢筮_(dá)到的峰濃度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液體的表觀容積（Vd: the apparent volume of uid），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量 CL：清除（clearance ，CL)，藥物通過(guò)代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量 Ct：靶目標(biāo)濃度 清除半衰期（elimination half-life）：血漿濃度降低到一半的時(shí)間 蛋白結(jié)合（protein binding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分 AUC 0-24： 24小時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC 0-24 ）：0-24小時(shí)在濃度曲線(xiàn)下得總面積,藥效學(xué)和PK/PD,藥效學(xué)是研究藥物濃度和效應(yīng)之間的聯(lián)系 PK/PD 方法尋求在劑量和藥理學(xué)效應(yīng)之間建立一種聯(lián)系,PK與PD間的聯(lián)系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.),抗生素 劑量,血漿有效濃度 和持續(xù)時(shí)間,吸收 分佈 排泄,Pharmacokinetics 藥代動(dòng)力學(xué),Phamacodynamics 藥效學(xué),組織和體液中 有效濃度 和持續(xù)時(shí)間,感染部位 有效濃度 和持續(xù)時(shí)間,藥理、 毒理學(xué)作用,抗菌效果及 抗菌時(shí)間,重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理 1、組織低灌注 2、器官功能不全,組織低灌注,膿毒性休克(暖休克)的第一階段 重要器官發(fā)生低灌注：動(dòng)脈血管擴(kuò)張，末梢動(dòng)脈的阻力降低，心輸出量正常或反射性增加，重要器官發(fā)生低灌注（如，腦或肺），而由于末梢動(dòng)脈的擴(kuò)張和增加了心臟做功，末梢組織和非重要器官仍然接受較高的血流量； 重要器官目標(biāo)靶點(diǎn)出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：在重要器官感染的開(kāi)始階段期間，重要器官的低灌注使抗生素的釋放減少，目標(biāo)位點(diǎn)出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度（例如，呼吸道感染）,藥物的CL增加，T1/2明顯減少：在器官功能未衰竭的情況下，腎動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，藥物的T1/2明顯減少； 低白蛋白血癥對(duì)藥物PK/PD的影響：低白蛋白血癥，與蛋白結(jié)合的藥物減少，血漿中游離抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,膿毒性休克的第二階段： 藥物釋放到末梢組織的量減少：心輸出量減少和BP的降低，末梢組織的血流量減少，發(fā)生低灌注；血流量改變減少了藥物釋放到末梢組織的量； 末梢靶位點(diǎn)藥物濃度降低：復(fù)蘇引起的液體改變、血管滲透性增加使毛細(xì)血管滲漏和水腫，增加了血漿和溶質(zhì)（例如，親水性抗生素）運(yùn)轉(zhuǎn)到血管外細(xì)胞外液，但由于稀釋的影響，靶位點(diǎn)得藥物濃度明顯減少； 末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：末梢組織經(jīng)常是感染的源頭，低灌注導(dǎo)致感染部位不能夠達(dá)到有效的抗生素治療濃度，嚴(yán)重影響抗感染療效。,腎功能不全,一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期識(shí)別和腎功能的正確評(píng)估對(duì)于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少； CrCL作為腎小球?yàn)V過(guò)率代理項(xiàng)在重癥病患者時(shí)應(yīng)小心地解讀：血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對(duì)GFR不恰當(dāng)評(píng)估，會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)目股貏┝空{(diào)整 。 如果條件容許，對(duì)重癥患者使用 8、12、或24小時(shí)的尿 CrCL估計(jì)GFR或許更佳 。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,肝功能不全,感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見(jiàn)原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用； 評(píng)估肝功能不全的程度：黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白減少； 損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的 PK，導(dǎo)致Vd增大； 嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對(duì)水溶性抗生素的清除增加。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度膿毒癥和膿毒癥休克 對(duì)藥物PK和PD的影響,抗生素PD顯著改變的原因,休克使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變-Vd的變化 肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加 較高的未被認(rèn)識(shí)到的免疫功能失調(diào)的流行病學(xué) 有MDR病原菌感染的傾向 如果快速開(kāi)始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又顯著增加,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,對(duì)抗生素PK/PD的影響因素,抗生素的分布容積改變：Vd增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低 1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過(guò)量、腎和心功能衰竭 2、液體喪失：外科引流和燒傷 3、局部液體過(guò)量：胸腔積液和腹水,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,對(duì)抗生素PK/PD的影響因素,抗生素的腎清除率增加： 燒傷 高的血液動(dòng)力學(xué) 使用了血液動(dòng)力學(xué)活性的藥物 藥物濫用,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,右圖：ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露； 中圖：普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度； 左圖：Cl的增加同AUC, T1/2 和 TMIC的減少相聯(lián)系。,Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206,ICU患者膿毒癥時(shí)不同-內(nèi)酰胺抗生素 Vd的不均一性變化,空心圈：健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊：57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線(xiàn)：57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍。,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,重度膿毒癥和膿毒癥休克對(duì)抗生素PK的影響,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,-內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時(shí)的藥物 濃度檢測(cè)：概念的證明,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,在膿毒癥的開(kāi)始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整 通過(guò)對(duì)危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)： 在治療的開(kāi)始階段，70%的患者沒(méi)有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?50.4%的患者需要增加劑量， 23.7%需要減少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足,Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126,內(nèi)酰胺類(lèi)藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群 是否足量？,ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的變化 納入比利時(shí)4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者，進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測(cè)，研究如下四種內(nèi)酰胺類(lèi)藥物： 觀測(cè)指標(biāo)： 血藥濃度4倍銅綠假單胞菌MIC的時(shí)間比例 (T 4 MIC (%) 藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn)：T 4 MIC (%)是否達(dá)到理論要求,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,哌拉西林他唑巴坦,頭孢吡肟,美羅培南,頭孢他啶,內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足,結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足,重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對(duì)銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足 美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達(dá)標(biāo),內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,液體改變對(duì)抗生素PK特性的影響,液體改變對(duì)抗生素PK特征的影響,根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量,CRRT時(shí)常用抗生素的推薦劑量,MODS時(shí)對(duì)抗生素PK的影響,重度膿毒癥和膿毒癥休克時(shí) 抗生素的最初優(yōu)化劑量,按照抗生素的殺菌方式分類(lèi),濃度依賴(lài)型抗生素：伴延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng) 氨基糖甙類(lèi) 喹諾酮類(lèi) PK/PD參數(shù)： 與 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相關(guān) 時(shí)間依賴(lài)型 抗生素：不伴持續(xù)效應(yīng) -內(nèi)酰胺酶類(lèi) PK/PD參數(shù)：與MIC上的時(shí)間(TMIC)相關(guān) 有時(shí)間依賴(lài)性的濃度依賴(lài)型抗生素： 伴中等度至延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 氮雜內(nèi)酯類(lèi) 克林霉素 四環(huán)素類(lèi) 糖肽類(lèi) 噁唑烷酮類(lèi) PK/PD參數(shù)：與 AUC/MIC比值相關(guān),Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,抗生素的最初負(fù)荷劑量,最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)： 單獨(dú)依賴(lài)于藥物的Vd(LD = VdCt（目標(biāo)藥物濃度）)，與肝、腎功能無(wú)關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量； 出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象：毛細(xì)血管滲漏和液體復(fù)蘇，使細(xì)胞外液容積擴(kuò)大，擴(kuò)大了抗生素的Vd和CL，出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素LD時(shí)，Ct可能被減少； 對(duì)水溶性抗生素有較大的影響：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素 的最佳維持劑量,必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)； 時(shí)間依賴(lài)型抗生素：減劑量，不減次數(shù)； 濃度依賴(lài)型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,MODS時(shí)抗生素LD和MD的普遍指南,MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦,MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦,藥物-蛋白結(jié)合改變的主要影響因素,常用抗生素藥物-蛋白結(jié)合率,低蛋白血癥對(duì)抗生素Vd和CL的影響,低蛋白血癥對(duì)抗生素Vd和CL的影響,低蛋白血癥時(shí)，高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量,抗生素開(kāi)始使用時(shí)間生存率的聯(lián)系,開(kāi)始抗生素使用的時(shí)間,選擇抗生素治療的指針,感染類(lèi)型是初始經(jīng)驗(yàn)治療的主要決定因素,不需覆蓋銅綠假單胞菌者 皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染） 社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎 需覆蓋銅綠假單胞菌者 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 粒缺發(fā)熱 大部分不能明確病因的危重感染,55,宿主的狀態(tài) APACHE 評(píng)分 危險(xiǎn)因子是否存在,危險(xiǎn)因子和中重度感染的概念,危險(xiǎn)因子： 影響疾病病理生理和病理的改變，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展和類(lèi)型起重要作用；同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)菌MDR的產(chǎn)生和/或定植，與患者的臨床預(yù)后有密切關(guān)系的因子稱(chēng)為危險(xiǎn)因子。 中重度感染： APACHE 評(píng)分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。例如：重癥肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重癥胰腺炎等。,HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危險(xiǎn)因素,治療,臨床實(shí)踐和最近文獻(xiàn)建議的MDR感染的新危險(xiǎn)因子： 體內(nèi)有固定的置入裝置 過(guò)去3月內(nèi)使用過(guò)抗生素 慢性和老的肺部疾?。–OPD,支氣管擴(kuò)張） 酗酒的歷史,Poch DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45,Risk Factor for MDR or PDR,Length of hospital stay Surgery Wounds Previous infection airway and/or Fecal colonization Broad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin) Indwelling CVP or Foley Admitted to burn ICU or other ICU Mechanical ventilation,60,感染部位與病原菌的關(guān)系,注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對(duì)細(xì)菌學(xué)的影響,不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體,62,膿毒癥時(shí)不同部位的潛在感染病原菌,膿毒癥休克需要緊急處理的常見(jiàn)病因,出現(xiàn)休克的中毒性巨結(jié)腸或難辨梭狀桿菌結(jié)腸炎 缺血性的腸病 內(nèi)臟穿孔 腹腔內(nèi)膿腫 急性阻塞性化膿性膽管炎（ 壞疽性膽囊炎 感染性壞死性胰腺炎） 細(xì)菌性膿胸 縱隔炎 化膿性隧道感染 化膿性植入物感染 阻塞性尿路病 復(fù)雜的腎盂腎炎/腎周膿腫 壞死性軟組織感染/壞死性筋膜炎 梭狀芽胞桿菌性肌壞死,根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素 了解MICs很重要 延長(zhǎng)滴注時(shí)間和持續(xù)滴注方法 兩步點(diǎn)滴法的應(yīng)用,時(shí)間 (小時(shí)),藥物濃度,MIC,0,峰濃度:MIC 氨基糖苷類(lèi),AUC:MIC 喹諾酮類(lèi),Time MIC -內(nèi)酰胺類(lèi) 大環(huán)內(nèi)脂類(lèi),PK/PD 參數(shù)圖示,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,延長(zhǎng)和持續(xù)靜脈滴注的應(yīng)用,時(shí)間依賴(lài)性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性,時(shí)間依賴(lài)性抗生素兩步點(diǎn)滴法的應(yīng)用,時(shí)間依賴(lài)性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法： 每6-8小時(shí)用藥一次； 每次用藥時(shí)首先將一半的劑量在半小時(shí)內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時(shí)內(nèi)以輸液泵勻速泵入。,Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation,實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證應(yīng)用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法的效果,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同劑量不同輸注方法的殺菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,MIC=8 g/ml時(shí)，應(yīng)用美平2g Q8h治療3種不同克隆株綠膿桿菌感染，兩步點(diǎn)滴法殺菌活性與其他方法相似，但是最初殺菌率高于點(diǎn)滴4h組，與其他方法相似,菌株1,菌株2,菌株3,不同輸注方法的達(dá)標(biāo)概率,應(yīng)用美平治療綠膿桿菌感染，兩步點(diǎn)滴法療效更好 應(yīng)用美平1g Q8h 能夠得到大于80%的達(dá)標(biāo)概率 應(yīng)用美平2g Q8h能夠得到接近90%的達(dá)標(biāo)概率,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,兩步法的優(yōu)點(diǎn),更有可能達(dá)成%TMIC 、Cmax和縮短Tmax MIC=2 、4、8g/ml時(shí)，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能； 不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟(jì)。,Combination Therapy,Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis (N = 760),Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Antimicrobial Resistance,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB,Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748,The Impact of Combination Antibiotic Therapy: Hospital-Onset Healthcare-Associated,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP Antibiotics,Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epu